WskazaniaLek jest wskazany do leczenia pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego: w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio chemioterapii z powodu zaawansowanej choroby nowotworowej; w monoterapii u pacjentów po niepowodzeniu leczenia 5-fluorouracylem. Lek w skojarzeniu z cetuksymabem jest wskazany w leczeniu pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego, którego komórki wykazują ekspresję receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), z genem KRAS typu dzikiego (ang. wild-type), którzy nie byli uprzednio leczeni z powodu raka jelita grubego z przerzutami lub po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego z zastosowaniem irynotekanu. Lek w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym i bewacyzumabem jest wskazany jako lek pierwszego rzutu w leczeniu pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego (okrężnicy lub odbytnicy). Lek w skojarzeniu z kapecytabiną z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu jest wskazany jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego.DawkowanieDorośli. Do zastosowania wyłącznie u dorosłych. Rozcieńczony roztw. należy podawać w inf. do żyły obwodowej lub głównej. Monoterapia (u pacjentów uprzednio leczonych): zalecana dawka trójwodnego chlorowodorku irynotekanu to 350 mg/m2 pc., podawana raz/3 tyg., w inf. dożylnej trwającej 30-90 min. Leczenie skojarzone (u pacjentów uprzednio nieleczonych): bezpieczeństwo i skuteczność stosowania irynotekanu w skojarzeniu z 5-FU i kwasem folinowym (FA) zostało ustalone w oparciu o następujący schemat dawkowania: produkt leczniczy z 5FU/FA podawany w schemacie 2-tyg. Zalecana dawka trójwodnego chlorowodorku irynotekanu to 180 mg/m2 pc., podawana raz/2 tyg., w trwającej 30-90 min inf. dożylnej, po zakończeniu którego podaje się w infuzji dożylnym kwas folinowy i 5-FU. Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania produktu leczniczego w skojarzeniu z cetuksymabem znajdują się w ChPL opracowanej dla tego produktu leczniczego. Zazwyczaj podaje się taką samą dawkę irynotekanu, jak w ostatnim cyklu poprzedzającego leczenia zawierającego irynotekan. Irynotekanu nie wolno podawać przed upływem co najmniej 1 h od zakończenia inf. cetuksymabu. Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania bewacyzumabu znajdują się w ChPL opracowanej dla tego produktu leczniczego. Modyfikacje dawkowania. Irynotekan powinno się podawać po zmniejszeniu się nasilenia wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0-1 wg skali toksyczności NCI-CTC i całkowitym ustąpieniu biegunki wywołanej leczeniem. Dawkę produktu leczniczego i 5-FU (jeśli jest stosowany) należy zmniejszyć na początku kolejnego cyklu leczenia, w zależności od najwyższego stopnia nasilenia działań niepożądanych obserwowanych przed inf. Leczenie powinno się opóźnić o 1-2 tyg., aby pozwolić na ustąpienie działań niepożądanych związanych z podawaniem produktu leczniczego. Dawkę trójwodnego chlorowodorku irynotekanu i/lub 5-FU (jeśli jest stosowany) należy zmniejszyć o 15-20%, w przypadku wystąpienia następujących działań niepożądanych: toksyczność hematologiczna [neutropenia stopnia 4, gorączka neutropeniczna (neutropenia stopnia 3-4 i gorączka stopnia 2-4), małopłytkowość i leukopenia (stopnia 4)]; toksyczność niehematologiczna (stopnia 3-4). W przypadku jednoczesnego podawania cetuksymabu z irynotekanem, należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki cetuksymabu zawartych w ChPL tego produktu leczniczego. Dane dotyczące modyfikacji dawek bewacyzumabu, podawanego jednocześnie z irynotekanem stosowanym w skojarzeniu z 5-FU i FA znajdują się w ChPL dotyczącej bewacyzumabu. Czas trwania leczenia. Leczenie irynotekanem należy kontynuować do momentu wystąpienia obiektywnie stwierdzonej progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Monoterapia: dawkę początkową produktu leczniczego, u pacjentów w stanie ogólnym wg klasyfikacji WHO Ł2, należy określić na podstawie stężenia bilirubiny we krwi (nie większego niż 3-krotna wartość górnej granicy normy [GGN]). U pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym większym niż 50%, klirens irynotekanu jest obniżony, dlatego też ryzyko wystąpienia toksyczności hematologicznej jest większe. W związku z tym, w tej grupie pacjentów, należy wykonywać cotygodniowe badania pełnej morfologii krwi. U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest 1,5-krotnie wyższe niż GGN, zalecana dawka trójwodnego chlorowodorku irynotekanu to 350 mg/m2 pc.; u pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest 1,5-3 x wyższe niż GGN, zalecana dawka trójwodnego chlorowodorku irynotekanu to 200 mg/m2 pc.; u pacjentów, u których stężenie bilirubiny przekracza 3-krotną wartość GGN, nie należy stosować irynotekanu. Brak danych dotyczących stosowania irynotekanu w leczeniu skojarzonym, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania irynotekanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ze względu na brak badań przeprowadzonych w tej grupie pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów w podeszłym wieku. Niemniej jednak należy ostrożnie dobierać dawkę w tej grupie pacjentów, ze względu na wysoką częstość występowania zmniejszonych funkcji biologicznych. Pacjenci z tej grupy wymagają bardziej intensywnego monitorowania. Irynotekan jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci.UwagiBrak.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na chlorowodorek irynotekanu lub inne składniki preparatu. Przewlekłe choroby zapalne jelit i/lub niedrożność jelita grubego. Ciąża i okres karmienia piersią. Hiperbilirubinemia (3-krotne przekroczenie górnej granicy normy bilirubiny we krwi). Ciężkie zaburzenie czynności szpiku. Ciężki stan ogólny pacjenta (>2 wg klasyfikacji WHO). Jednoczesne stosowanie preparatów dziurawca.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościStosowanie produktu leczniczego powinno być ograniczone do jednostek specjalizujących się w podawaniu chemioterapii cytotoksycznej. Produkt leczniczy należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej. Biorąc pod uwagę rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych, leki w przypadkach opisanych poniżej należy przepisywać wyłącznie po analizie spodziewanych korzyści w odniesieniu do zagrożeń terapeutycznych: u pacjentów, u których występuje czynnik ryzyka, szczególnie u tych o stanie sprawności 2 wg WHO; w bardzo nielicznych przypadkach, gdy prawdopodobne jest, że pacjenci nie będą przestrzegać zaleceń dotyczących postępowania w przypadku działań niepożądanych (konieczność niezwłocznej i przedłużonej terapii przeciwbiegunkowej połączonej z przyjmowaniem dużych ilości płynów w momencie rozpoczęcia opóźnionej biegunki); u takich pacjentów zaleca się ścisły nadzór szpitalny. Podczas stosowania produktu leczniczego w monoterapii, produkt leczniczy zazwyczaj przepisuje się zgodnie ze schematem dawkowania co 3 tygodnie. Niemniej u pacjentów, którzy mogą wymagać dokładniejszej obserwacji lub u których występuje duże ryzyko ciężkiej neutropenii, można rozważyć zastosowanie schematu dawkowania co tydzień. Opóźniona biegunka. Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki po upływie więcej niż 24 h od podania irynotekanu lub w dowolnym momencie, przed kolejnym cyklem leczenia. W monoterapii mediana czasu wystąpienia pierwszego płynnego stolca przypadała w 5. dniu po infuzji irynotekanu. Pacjenci powinni natychmiast poinformować lekarza o wystąpieniu biegunki i bezzwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie. Zwiększone ryzyko biegunki występuje u pacjentów, u których wcześniej przeprowadzano radioterapię jamy brzusznej i/lub miednicy, u pacjentów ze zwiększoną leukocytozą w badaniu początkowym, u pacjentów o stanie sprawności 2 oraz u kobiet. Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie życia, zwłaszcza, jeśli u pacjenta jednocześnie występuje neutropenia. Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien rozpocząć przyjmowanie dużych ilości napojów zawierających elektrolity i natychmiast zastosować odpowiednią terapię przeciwbiegunkową. Terapię przeciwbiegunkową przepisuje oddział, na którym podano irynotekan. Po wypisaniu ze szpitala pacjenci powinni zaopatrzyć się w przepisane produkty lecznicze tak, aby mogli rozpocząć leczenie biegunki bezpośrednio po jej wystąpieniu. Ponadto muszą poinformować lekarza lub oddział podający irynotekan o wystąpieniu biegunki. Obecnie zalecaną terapią przeciwbiegunkową są duże dawki loperamidu (dawka początkowa 4 mg, a następnie 2 mg co 2 h). Terapię należy kontynuować przez 12 h od wystąpienia ostatniego płynnego stolca i nie należy jej modyfikować. W żadnym wypadku nie wolno stosować loperamidu w tych dawkach dłużej niż przez 48 kolejnych h z uwagi na niebezpieczeństwo wystąpienia porażennej niedrożności jelit, ani przez okres krótszy niż 12 h. Poza terapią przeciwbiegunkową należy stosować profilaktycznie antybiotyk o szerokim spektrum działania w przypadkach, gdy biegunka jest powiązana z ciężką neutropenią (liczba neutrofili <500 komórek/mm3). Poza antybiotykoterapią w przedstawionych poniżej przypadkach zaleca się hospitalizację w celu leczenia biegunki: biegunka powiązana z gorączką; ciężka biegunka (wymagająca dożylnego nawadniania); biegunka trwająca dłużej niż 48 h po rozpoczęciu leczenia dużymi dawkami loperamidu. Nie należy stosować loperamidu profilaktycznie nawet u pacjentów, u których w poprzednich cyklach wystąpiła opóźniona biegunka. U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka, zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego w kolejnych cyklach. Hematologia. W badaniach klinicznych częstość występowania neutropenii stopnia 3. i 4. według NCI CTC była istotnie wyższa u pacjentów, u których wcześniej stosowano radioterapię miednicy i/lub jamy brzusznej, niż u osób, u których nie stosowano takiej radioterapii. Prawdopodobieństwo wystąpienia neutropenii stopnia 3. lub 4. w trakcie pierwszego cyklu leczenia było także istotnie wyższe u pacjentów z wyjściowym stężeniem bilirubiny wynoszącym co najmniej 1,0 mg/dl, w porównaniu z osobami, u których stężenie bilirubiny było niższe od 1,0 mg/dl. W trakcie leczenia produktem leczniczym zaleca się cotygodniowe monitorowanie morfologii krwi. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia neutropenii oraz o znaczeniu gorączki. Gorączka neutropeniczna (temperatura >38°C oraz liczba neutrofili Ł1 000 komórek/mm3), powinna być bezzwłocznie leczona w szpitalu antybiotykami o szerokim spektrum działania, podawanymi dożylnie. U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia hematologiczne, zaleca się zmniejszenie dawki podczas kolejnego podania produktu leczniczego. U pacjentów z ciężką biegunką ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej jest większe. U pacjentów z ciężką biegunką należy wykonać badanie morfologii krwi. Zaburzenia czynności wątroby. Testy czynnościowe wątroby należy przeprowadzać w ramach badań wstępnych oraz przed każdym cyklem. U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie od 1,5-3 razy większym niż GGN należy, przeprowadzić cotygodniowe monitorowanie morfologii krwi ze względu na zmniejszenie klirensu irynotekanu , co zwiększa ryzyko toksyczności hematologicznej w tej populacji. Pacjentom ze stężeniem bilirubiny większym niż 3 x GGN nie wolno podawać irynotekanu. Nudności i wymioty. Przed każdym podaniem produktu leczniczego Irinotecan Kabi zaleca się profilaktyczne leczenie przeciwwymiotnymi produktami leczniczymi. Często zgłaszano nudności i wymioty. Pacjenci, u których wystąpiły wymioty połączone z opóźnioną biegunką, powinni jak najszybciej zostać poddani hospitalizacji w celu leczenia. Ostry zespół cholinergiczny. Jeśli wystąpi ostry zespół cholinergiczny (definiowany jako wczesna biegunka i inne objawy podmiotowe i przedmiotowe, takie jak: potliwość, skurcze brzucha, zwężenie źrenic i nadmierne wydzielanie śliny), należy podać siarczan atropiny (w dawce 0,25 mg podskórnie), o ile nie ma przeciwwskazań klinicznych. Takie objawy mogą pojawić się w trakcie infuzji irynotekanu lub wkrótce po jej zakończeniu. Uważa się, że są związane z hamowaniem aktywności cholinoesterazy przez związek macierzysty irynotekanu. Należy oczekiwać ich częstszego występowania po stosowaniu większych dawek irynotekanu. U pacjentów z astmą należy zachować ostrożność. U pacjentów, u których wystąpił ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zaleca się profilaktyczne stosowanie siarczanu atropiny przy kolejnych dawkach produktu leczniczego. Zaburzenia ze strony układu oddechowego. Śródmiąższowa choroba płuc, której objawami są nacieki w płucach występuje niezbyt często podczas terapii irynotekanem. Śródmiąższowa choroba płuc może prowadzić do zgonu. Czynniki ryzyka prawdopodobnie związane z rozwojem śródmiąższowej choroby płuc to m.in. stosowanie toksycznych dla płuc produktów leczniczych, radioterapia oraz czynniki stymulujące kolonie. U pacjentów, u których występują takie czynniki ryzyka, należy przed terapią irynotekanem i w trakcie terapii ściśle monitorować objawy ze strony układu oddechowego. Wynaczynienie. Chociaż irynotekan nie jest znany jako związek o działaniu drażniącym, należy zachować ostrożność i nie dopuścić do wynaczynienia produktu leczniczego. Należy monitorować miejsce infuzji w kierunku objawów zapalenia. W przypadku wystąpienia wynaczynienia produktu leczniczego zalecane jest przepłukanie miejsca wynaczynienia i przyłożenie lodu. Pacjenci w podeszłym wieku. Ze względu na częstsze pogorszenie funkcji biologicznych, a szczególnie czynności wątroby, u pacjentów w podeszłym wieku należy ostrożnie ustalać dawkę produktu leczniczego. Przewlekłe zapalne choroby jelit i(lub) niedrożność jelit. Pacjentów z niedrożnością jelit nie wolno leczyć produktem leczniczym przed wyleczeniem niedrożności jelit. Zaburzenie czynności nerek. Obserwowano wzrost stężenia kreatyniny lub azotu mocznikowego w osoczu. Odnotowano przypadkiostrej niewydolności nerek. Te zdarzenia zazwyczaj przypisywano powikłaniom zakażeń lub odwodnieniu związanemu z nudnościami, wymiotami lub biegunką. Odnotowano także rzadkie przypadki zaburzeń czynności nerek, spowodowane zespołem rozpadu guza. Radioterapia. U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię miednicy i(lub) jamy brzusznej istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia mielosupresji po podaniu irynotekanu. Należy zachować ostrożność podczas leczenia irynotekanem pacjentów, którzy wcześniej otrzymali dużą dawkę radioterapii lub radioterapię dużych powierzchni ciała (np. radioterapia >25% szpiku kostnego oraz w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). U tych pacjentów może być konieczne zmniejszenie dawki. Zaburzenia serca. Po zastosowaniu leczenia irynotekanem obserwowano niedokrwienie mięśnia sercowego, głównie u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca, innymi czynnikami ryzyka chorób serca lub u których stosowano wcześniej chemioterapię cytotoksyczną. Pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie obserwować oraz podjąć działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Zaburzenia naczyniowe. Irynotekan rzadko wiązano z incydentami zakrzepowo-zatorowymi (zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył i tętnic) u pacjentów, u których oprócz nowotworu występowały inne czynniki ryzyka. Efekt immunosupresyjny i(lub) zwiększona podatność na zakażenia. Podanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z zaburzoną odpornością w wyniku stosowania chemioterapeutyków, w tym irynotekanu, może prowadzić do wystąpienia poważnych zakażeń, mogących prowadzić do zgonu. Należy unikać szczepienia żywymi szczepionkami pacjentów otrzymujących irynotekan. Można podawać szczepionki zawierające martwe lub inaktywowane organizmy, jednakże odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona. Inne. Irinotecan Kabi zawiera sorbitol. Nie stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy. Rzadko stwierdzano przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia lub niewydolność krążeniowej u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związane z biegunką i(lub) wymiotami albo z posocznicą. Podczas terapii oraz przez co najmniej 3 miesiące po jej przerwaniu należy stosować środki antykoncepcyjne. Należy unikać jednoczesnego podawania silnego inhibitora cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazolu) lub jego induktora (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, dziurawca zwyczajnego) z irynotekanem, gdyż może to mieć wpływ na metabolizm irynotekanu.InterakcjeNie można wykluczyć możliwości występowania interakcji irynotekanu z lekami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Irynotekan wykazuje aktywność antycholinoesterazy, a leki hamujące aktywność antycholinoesterazy mogą wydłużać czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej przez suksametonium i usuwać blokadę mięśniowo-nerwową po niedepolaryzujących lekach zwiotczających mięśnie. Jednoczesne stosowanie leków przeciwdrgawkowych indukujących cytochrom CYP3A (np. karbamazepina, fenobarbital lub fenytoina) prowadzi do osłabienia działania irynotekanu, metabolitu irynotekanu SN-38 i glukuronidu SN-38 oraz osłabienia działania farmakodynamicznego. Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie leki należące do inhibitorów cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazol) lub indukujące cytochrom CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina lub fenytoina). Należy unikać jednoczesnego stosowania irynotekanu z lekami hamującymi lub indukującymi szlak metaboliczny, ponieważ może to zmieniać metabolizm irynotekanu. Dziurawiec powoduje zmniejszenie stężenia SN-38 we krwi - nie należy stosować jednocześnie irynotekanu z preparatami dziurawca. Jednoczesne podawanie 5-fluorouracylu i kwasu folinowego w schemacie chemioterapii skojarzonej, nie wpływa na parametry farmakokinetyczne irynotekanu.Ciąża i laktacjaBrak danych dotyczących stosowania irynotekanu u kobiet w okresie ciąży. Wykazano, że irynotekan wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u zwierząt. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania irynotekanu, produktu leczniczego nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Irynotekan znakowany węglem C14 wykryto w mleku szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy irynotekan przenika do mleka ludzkiego. Dlatego, karmienie piersią podczas leczenia produktem leczniczym Irinotecan Kabi jest przeciwwskazane, w związku z możliwością wystąpienia działań niepożądanych u karmionych niemowląt.Działania niepożądaneNajczęściej występujące działania niepożądane ( ł1/10) ograniczające dawkę irynotekanu to opóźniona biegunka (występująca później niż 24 h po podaniu) oraz zaburzenia krwi, w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość. Neutropenia jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkę irynotekanu. Neutropenia jest odwracalna i nie kumuluje się. Nadir występuje po 8 dniach (mediana), bez względu na to czy produkt leczniczy był stosowany w monoterapii czy w terapii skojarzonej. Bardzo często obserwowano ciężką, przemijającą postać ostrego zespołu cholinergicznego. Główne objawy to wczesna biegunka oraz różne inne objawy takie jak, ból brzucha, pocenie się, zwężenie źrenic i zwiększone ślinienie występujące w trakcie podawania irynotekanu lub w ciągu 24 h po podaniu irynotekanu w infuzji. Objawy ustępowały po podaniu atropiny. Monoterapia. Następujące działania niepożądane, mające możliwy lub prawdopodobny związek z podaniem irynotekanu, pochodzą z badań grupy 765 pacjentów otrzymujących irynotekan w zalecanej dawce 350 mg/m2pc. w monoterapii. W obrębie każdej grupy częstości występowania, działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej ciężkości. Częstość występowania została zdefiniowana następująco: bardzo często ( ł1/10), często ( ł1/100 do <1/10),niezbyt często (ł1/1 000 do <1/100), rzadko (ł1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).Zakażenia i zarażenia pasożytnicze (często): zakażenia. Zaburzenia krwi i układu chłonnego (bardzo często) neutropenia, niedokrwistość; małopłytkowość (często) gorączka neutropeniczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania (bardzo często) zmniejszenie apetytu. Zaburzenia układu nerwowego (bardzo często) zespół cholinergiczny. Zaburzenia żołądka i jelit (bardzo często) biegunka,wymioty, nudności,ból brzucha; (często) zaparcia. Zaburzenie skóry i tkanki podskórnej (bardzo często) łysienie (odwracalne). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania (bardzo często) zapalenie błony śluzowej gorączka, astenia. Badania diagnostyczne Często Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (często) zwiększona aktywność transaminaz (AlAT i AspAT) zwiększone stężenie bilirubiny zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej. Ciężka biegunka była obserwowana u 20% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń dotyczących postępowania z biegunką. Z możliwych do oceny cykli, w 14% wystąpiła ciężka biegunka. Czas do wystąpienia (mediana) pierwszego luźnego stolca to 5. dzień po infuzji irynotekanu. Nudności i wymioty były ciężkie u około 10% pacjentów leczonych lekami przeciwwymiotnymi. Zaparcia obserwowano u mniej niż 10% pacjentów. Neutropenia była obserwowana u 78,7% pacjentów i miała ciężki przebieg (liczba neutrofili <500 komórek/mm3) u 22,6% pacjentów. Z możliwych do oceny cykli, w 18% liczba neutrofili wynosiła poniżej 1000 komórek/mm3 , w tym w 7,6% liczba neutrofili wynosiła <500 komórek/mm3, Całkowity powrót do stanu wyjściowego następował zazwyczaj do dnia 22. Gorączka z ciężką neutropenią była zgłaszana u 6,2% pacjentów w 1,7% cykli. Infekcje wystąpiły u około 10,3% pacjentów (2,5% cykli) i były związane z ciężką neutropenią u około 5,3% (1,1% cykli) pacjentów; w 2 przypadkach prowadziły do zgonu. Niedokrwistość była zgłaszana u 58,7% pacjentów (8% z hemoglobiną <8 g/dl i 0,9% z hemoglobiną <6,5 g/dl). Małopłytkowość (<100000 komórek/mm3) była obserwowana u 7,4% pacjentów i w 1,8% cykli z 0,9% z liczbą płytek krwi Ł50000 komórek/mm3 i w 0,2% cykli. Prawie wszyscy pacjenci wrócili do zdrowia do dnia 22. Ostry zespół cholinergiczny.Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów leczonych w monoterapii. Astenia miała ciężki przebieg u mniej niż 10% pacjentów leczonych w monoterapii. Związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony.Gorączka bez infekcji i bez jednoczesnej ciężkiej neutropenii wystąpiła u 12% pacjentów leczonych w monoterapii. Badania diagnostyczne. U odpowiednio 9,2%, 8,1% i 1,8% pacjentów obserwowano przemijające, łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia transaminaz, fosfatazy zasadowej lub bilirubiny w surowicy krwi przy braku postępujących przerzutów do wątroby. Przemijające, łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano u 7,3% pacjentów. Brak dowodu, aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie. Przy stosowaniu irynotekanu w skojarzeniu z cetuksymabem dodatkowo opisywane działania niepożądane były działaniami, których należało się spodziewać po cetuksymabie (takie jak wysypka trądzikowa, 88%). W związku z tym, w przypadku skojarzonego stosowania irynotekanu i cetuksymabu, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego cetuksymabu. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w skojarzeniu z irynotekanem oprócz tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w monoterapii lub obserwowane z większą częstością w porównaniu do pacjentów otrzymujących kapecytabinę w monoterapii, obejmują: bardzo częste, działania niepożądane wszystkich stopni ciężkości: zakrzepica i/lub zator; częste, działania niepożądane wszystkich stopni ciężkości: reakcje nadwrażliwości, niedokrwienie i/lub zawał mięśnia sercowego; częste, działania niepożądane 3. i 4.stopnia: gorączka neutropeniczna. Pełne informacje dotyczące działań niepożądanych kapecytabiny można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego kapecytabiny. Działania niepożądane 3. i 4. stopnia zgłaszane u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem oprócz tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w monoterapii lub obserwowane z większą częstością w porównaniu do kapecytabiny w monoterapii, obejmują: częste, działania niepożądane 3. i 4. stopnia: neutropenia, zakrzepica i/lub zator, nadciśnienie tętnicze oraz niedokrwienie i/lub zawał mięśnia sercowego. Pełne informacje o działaniach niepożądanych kapecytabiny i bewacyzumabu można znaleźć w Charakterystykach Produktów Leczniczych odpowiednio dla kapecytabiny i bewacyzumabu. Głównym istotnym zagrożeniem związanym z dodaniem bewacyzumabu do bolusa irynotekan/5FU/FA było nadciśnienie stopnia 3. Dodatkowo obserwowano niewielki wzrost częstości występowania biegunki i leukopenii stopnia 3. lub 4. u pacjentów otrzymujących ten schemat chemioterapii, w porównaniu z samym skojarzeniem irynotekanu 5FU/FA w bolusie. Dodatkowe informacje dotyczące działań niepożądanych skojarzenia irynotekanu z bewacyzumabem można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego bewacyzumabu. W badaniach prowadzonych u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami irynotekan był podawany w skojarzeniu z 5-FU i FA. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania wykazały, że działania niepożądane z badań klinicznych występujące bardzo często to działania niepożądane stopnia 3. i 4. NCI, mające możliwy lub prawdopodobny związek z podaniem irynotekanu dotyczyły zaburzeń krwi i układu chłonnego, zaburzeń żołądka i jelit, oraz zaburzeń skóry i tkanki podskórnej wg klasyfikacji MedDRA. Następujące działania niepożądane, mające możliwy lub prawdopodobny związek z podaniem irynotekanu, pochodzą z badań grupy 145 pacjentów leczonych irynotekanem w terapii skojarzonej z 5-FU/FA, w schemacie co 2 tyg. w zalecanej dawce 180 mg/m2pc. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze (często) zakażenia. Zaburzenia krwi i układu chłonnego (bardzo często) małopłytkowość neutropenia,niedokrwistość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania (bardzo często) zmniejszenie apetytu. Zaburzenia układu nerwowego (bardzo często) zespół cholinergiczny. Zaburzenia żołądka i jelit (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności; często ból brzucha, zaparcia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej (bardzo często) łysienie (odwracalne). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania (bardzo często) zapalenie błony śluzowej astenia; (często) gorączka. Badania diagnostyczne (bardzo często) zwiększona aktywność aminotransferaz (AlAT i AspAT) zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej. Ciężka biegunka była obserwowana u 13,1% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń dotyczących postępowania z biegunką. Z możliwych do oceny cykli, w 3,9% wystąpiła ciężka biegunka. Zaobserwowano mniejszy odsetek wystąpienia ciężkich nudności i wymiotów (u odpowiednio 2,1% i 2,8% pacjentów). Zaparcia związane z podawaniem irynotekanu i/lub loperamidu obserwowano u 3,4% pacjentów. Neutropenia była obserwowana u 82,5% pacjentów i miała ciężki przebieg (liczba neutrofili <500 komórek/mm3) u 9,8% pacjentów. Z możliwych do oceny cykli, w 67,3% liczba neutrofili wynosiła poniżej 1000 komórek/mm3, w tym w 2,7% liczba neutrofili wynosiła poniżej 500 komórek/mm3. W ciągu 7-8 dni następował całkowity powrót do stanu wyjściowego. Gorączka z ciężką neutropenią była zgłaszana u 3,4% pacjentów w 0,9% cykli. Infekcje wystąpiły u około 2% pacjentów (0,5% cykli) i były związane z ciężką neutropenią u około 2,1% pacjentów (0,5% cykli), w 1 przypadku nastąpił zgon. Niedokrwistość była zgłaszana u 97,2% pacjentów (2,1% z hemoglobiną <8 g/dl). Małopłytkowość (<100 000 komórek/mm3) była obserwowana u 32,6% pacjentów i w 21,8% cykli. Nie obserwowano przypadków ciężkiej małopłytkowości (<50 000 komórek/mm3). Ostry zespół cholinergiczny. Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 1,4% pacjentów leczonych terapią skojarzoną. Astenia miała ciężki przebieg u 6,2% pacjentów leczonych terapią skojarzoną. Związek przyczynowoskutkowy nie został ustalony. Gorączka bez infekcji i bez jednoczesnej ciężkiej neutropenii wystąpiła u 6,2% pacjentów leczonych terapią skojarzoną. Badania diagnostyczne. U odpowiednio 15%, 11%, 11% i 10% pacjentów obserwowano przemijające zwiększenie stężenia (stopnia 1. i 2.) AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej lub bilirubiny w surowicy krwi przy braku postępujących przerzutów do wątroby. Przemijające zwiększenie stężenia stopnia 3. w surowicy obserwowano odpowiednio u 0%, 0%, 0% i 1%. Nie obserwowano przypadków o 4. stopniu ciężkości. Zwiększenie aktywności amylazy i/lub lipazy zgłaszano bardzo rzadko. Zgłaszano rzadkie przypadki hipokaliemii i hiponatremii związane z biegunką i wymiotami. Inne działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych, w których irynotekan był podawany w schemacie tyg. Następujące dodatkowe działania niepożądane związane z podawaniem produktu leczniczego zgłaszano w badaniach klinicznych irynotekanu: ból, posocznica, zaburzenia odbytnicy, kandydoza przewodu pakarmowego, hipomagnezemia, wysypka, objawy skórne, nieprawidłowy chód, dezorientacja, ból głowy, omdlenie, zaczerwienienie, bradykardia, zakażenie dróg moczowych, ból piersi, zwiększone stężenie gamma-glutamylotransferazy (GGTP), wynaczynienie, zespół ostrego rozpadu guza, zaburzenia sercowo-naczyniowe (dławica piersiowa, zatrzymanie czynności serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, choroby naczyń obwodowych, zaburzenia naczyniowe) oraz incydenty zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica tętnic, zawał mózgu, udar naczyniowy mózgu, zakrzepowe zapalenie żył głębokich, zator tętnic kończyn dolnych, zator tętnicy płucnej, zapalenie zakrzepowe żył, zakrzepica i nagła śmierć). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, jeden z przypadków został udokumentowany bakteriologicznie (Clostridium difficile); posocznica. Zaburzenia krwi i układuchłonnego: obwodowa małopłytkowość z przeciwciałami skierowanymi przeciwko płytkom krwi. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: odwodnienie (z powodu biegunki i wymiotów); hipowolemia. Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje nadwrażliwości; reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia układu nerwowego: przemijające zaburzenia mowy, w niektórych przypadkach związane z zespołem cholinergicznym obserwowanym podczas lub w krótkim okresie po infuzji irynotekanu; parestezje. Zaburzenia serca: nadciśnienie tętnicze (podczas lub po infuzji); zapaść krążeniowa. Zaburzenia układu oddechowego, klatki
piersiowej i śródpiersia: śródmiąższowe choroby płuc przebiegające z naciekami płuc występują niezbyt często podczas terapii irynotekanem; zgłaszano wczesne objawy takie jak duszność;czkawka. Zaburzenia żołądka i jelit: niedrożność jelit: zgłaszano również przypadki niedrożności jelit bez uprzedniego zapalenia jelita grubego; okrężnica olbrzymia; krwotok z przewodu pokarmowego; zapalenie okrężnicy; w niektórych przypadkach powikłane owrzodzeniem, krwawieniem, niedrożnością jelit lub zakażeniem; zapalenie kątnicy, niedokrwienne zapalenie okrężnicy; wrzodziejące zapalenie okrężnicy; krwawienie z przewodu pokarmowego; zwiększona aktywność enzymów trzustki przebiegająca z objawami i bez objawów; perforacja jelit. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: reakcje skórne. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: reakcja w miejscu infuzji. Badania diagnostyczne: zwiększenie aktywności amylazy we krwi; zwiększenie aktywności lipazy; hipokaliemia; hiponatremia przeważnie w przebiegu biegunki i wymiotów; zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy
(t.j. AspAT i AlAT), w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby były bardzo rzadko zgłaszane. Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej: skurcze mięśni.
PrzedawkowanieZgłaszano przypadki przedawkowania w dawkach stanowiących maksymalnie dwukrotność zalecanej dawki terapeutycznej. Przedawkowania takie mogą być śmiertelne. Najbardziej istotnymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były ciężka neutropenia i ciężka biegunka. Nie jest znane antidotum dla produktu leczniczego. Należy wprowadzić jak najszerszy zakres leczenia podtrzymującego, aby zapobiec odwodnieniu wskutek biegunki oraz aby wyleczyć wszelkie powikłania zakaźne. DziałanieIrynotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny. Jest środkiem przeciwnowotworowym, działającym jako specyficzny inhibitor topoizomerazy I DNA. Metabolizowany jest w większości tkanek do SN-38, związku o większej aktywności niż irynotekan w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy I i wykazującego silniejsze działanie cytotoksyczne wobec licznych linii komórkowych nowotworów mysich i ludzkich. Hamowanie topoizomerazy I przez irynotekan lub SN-38 powoduje powstawanie jednoniciowych odcinków DNA, blokujących replikację DNA i stanowi o właściwym efekcie cytotoksycznym leku. Działanie cytotoksyczne irynotekanu i SN-38 jest zależne od czasu i specyficzne dla fazy S. W warunkach in vitro nie stwierdzono, by irynotekan oraz SN-38 były w znaczącym stopniu rozpoznawane przez glikoproteinę P (odporności wielolekowej, MDR) oraz by wykazywały działanie cytotoksyczne w stosunku do linii komórkowych opornych na doksorubicynę i winblastynę. Ponadto, irynotekan wykazuje szerokie działanie przeciwnowotworowe w warunkach in vivo na modelach guza mysiego (gruczolak przewodów trzustkowych P03, gruczolakorak sutka MA16/C, gruczolakoraki okrężnicy C38 i C51) oraz w stosunku do heteroprzeszczepów ludzkich (gruczolakorak okrężnicy Co-4, gruczolakorak sutka Mx-1, gruczolakoraki żołądka ST-15 i SC-16). Irynotekan działa także na guzy z ekspresją glikoproteiny–P MDR (białaczki P388 oporne na winkrystyną i doksorubicynę). Poza działaniem przeciwnowotworowym najbardziej istotnym działaniem farmakologicznym irynotekanu jest hamowanie aktywności acetylocholinesterazy.
Skład1 ml zawiera 20 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego, co odpowiada 17,33 mg irynotekanu.
Rx
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Wykaz AProdukt leczniczy zawierający substancję czynną bardzo silnie działającą.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
PapierosyLek u palaczy (także biernych) może wchodzić w interakcje z nikotyną.
Komentarze
[ z 0]