WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego: w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii z powodu zaawansowanej postaci choroby; w monoterapii, u pacjentów, u których nie powiodło się leczenie schematem opartym na 5-fluorouracylu. Produkt leczniczy w skojarzeniu z cetuksymabem jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, wykazującym ekspresję receptorów czynnika wzrostu nabłonka (EGFR) i z mutacją genu KRAS, którzy nie byli wcześniej leczeni z powodu choroby przerzutowej lub po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego z użyciem irynotekanu. Zaleca się zastosowanie irynotekanu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym i bewacyzumabem jako leku pierwszego rzutu w leczeniu pacjentów z rakiem jelita grubego (okrężnicy lub odbytnicy) z przerzutami. Irinotecan w skojarzeniu z kapecytabiną i bewacyzumabem (lub bez niego) jest wskazany do stosowania jako lek pierwszego rzutu u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami.DawkowanieDorośli. Do zastosowania wyłącznie u dorosłych. Rozcieńczony roztw. należy podawać w inf. do żyły obwodowej lub głównej. Monoterapia (u pacjentów uprzednio leczonych): zalecana dawka trójwodnego chlorowodorku irynotekanu to 350 mg/m2 pc., podawana raz/3 tyg., w inf. dożylnej trwającej 30-90 min. Leczenie skojarzone (u pacjentów uprzednio nieleczonych): bezpieczeństwo i skuteczność stosowania irynotekanu w skojarzeniu z 5-FU i kwasem folinowym (FA) zostało ustalone w oparciu o następujący schemat dawkowania: produkt leczniczy z 5FU/FA podawany w schemacie 2-tyg. Zalecana dawka trójwodnego chlorowodorku irynotekanu to 180 mg/m2 pc., podawana raz/2 tyg., w trwającej 30-90 min inf. dożylnej, po zakończeniu którego podaje się w infuzji dożylnym kwas folinowy i 5-FU. Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania produktu leczniczego w skojarzeniu z cetuksymabem znajdują się w ChPL opracowanej dla tego produktu leczniczego. Zazwyczaj podaje się taką samą dawkę irynotekanu, jak w ostatnim cyklu poprzedzającego leczenia zawierającego irynotekan. Irynotekanu nie wolno podawać przed upływem co najmniej 1 h od zakończenia inf. cetuksymabu. Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania bewacyzumabu znajdują się w ChPL opracowanej dla tego produktu leczniczego. Modyfikacje dawkowania. Irynotekan powinno się podawać po zmniejszeniu się nasilenia wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0-1 wg skali toksyczności NCI-CTC i całkowitym ustąpieniu biegunki wywołanej leczeniem. Dawkę produktu leczniczego i 5-FU (jeśli jest stosowany) należy zmniejszyć na początku kolejnego cyklu leczenia, w zależności od najwyższego stopnia nasilenia działań niepożądanych obserwowanych przed inf. Leczenie powinno się opóźnić o 1-2 tyg., aby pozwolić na ustąpienie działań niepożądanych związanych z podawaniem produktu leczniczego. Dawkę trójwodnego chlorowodorku irynotekanu i/lub 5-FU (jeśli jest stosowany) należy zmniejszyć o 15-20%, w przypadku wystąpienia następujących działań niepożądanych: toksyczność hematologiczna [neutropenia stopnia 4, gorączka neutropeniczna (neutropenia stopnia 3-4 i gorączka stopnia 2-4), małopłytkowość i leukopenia (stopnia 4)]; toksyczność niehematologiczna (stopnia 3-4). W przypadku jednoczesnego podawania cetuksymabu z irynotekanem, należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki cetuksymabu zawartych w ChPL tego produktu leczniczego. Dane dotyczące modyfikacji dawek bewacyzumabu, podawanego jednocześnie z irynotekanem stosowanym w skojarzeniu z 5-FU i FA znajdują się w ChPL dotyczącej bewacyzumabu. Czas trwania leczenia. Leczenie irynotekanem należy kontynuować do momentu wystąpienia obiektywnie stwierdzonej progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Monoterapia: dawkę początkową produktu leczniczego, u pacjentów w stanie ogólnym wg klasyfikacji WHO Ł2, należy określić na podstawie stężenia bilirubiny we krwi (nie większego niż 3-krotna wartość górnej granicy normy [GGN]). U pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym większym niż 50%, klirens irynotekanu jest obniżony, dlatego też ryzyko wystąpienia toksyczności hematologicznej jest większe. W związku z tym, w tej grupie pacjentów, należy wykonywać cotygodniowe badania pełnej morfologii krwi. U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest 1,5-krotnie wyższe niż GGN, zalecana dawka trójwodnego chlorowodorku irynotekanu to 350 mg/m2 pc.; u pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest 1,5-3 x wyższe niż GGN, zalecana dawka trójwodnego chlorowodorku irynotekanu to 200 mg/m2 pc.; u pacjentów, u których stężenie bilirubiny przekracza 3-krotną wartość GGN, nie należy stosować irynotekanu. Brak danych dotyczących stosowania irynotekanu w leczeniu skojarzonym, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania irynotekanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ze względu na brak badań przeprowadzonych w tej grupie pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów w podeszłym wieku. Niemniej jednak należy ostrożnie dobierać dawkę w tej grupie pacjentów, ze względu na wysoką częstość występowania zmniejszonych funkcji biologicznych. Pacjenci z tej grupy wymagają bardziej intensywnego monitorowania. Irynotekan jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci.UwagiProdukt leczniczy ma właściwości cytotoksyczne. Dane dotyczące rozcieńczenia i szczególnych środków ostrożności dotyczących usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania - szczegóły patrz ChPL. Produktu leczniczego nie należy podawać w szybkiej inf. dożylnej (bolus) ani inf. dożylnej w czasie krótszym niż 30 min lub dłuższym niż 90 min.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Przewlekła choroba zapalna jelit i/lub niedrożność jelit. Laktacja. Stężenie bilirubiny ponad 3 x większe od wartości GGN. Ciężkie zaburzenie czynności szpiku kostnego. Stan ogólny wg klasyfikacji WHO> 2. Jednoczesne stosowanie preparatów dziurawca zwyczajnego. Dodatkowe informacje na temat przeciwwskazań dotyczących cetuksymabu lub bewacyzumabu znajdują się w ChPL opracowanych dla tych produktów leczniczych.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościProdukt leczniczy należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii przeciwnowotworowej, na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu chemioterapii cytotoksycznej. Biorąc pod uwagę rodzaj i częstość działań niepożądanych, produkt leczniczy jest przepisywany tylko wtedy, gdy przewidywane korzyści, wynikające z jego stosowania przewyższają możliwe ryzyko w następujących przypadkach: u pacjentów, u których występuje ryzyko powikłań, a w szczególności u pacjentów w stanie ogólnym 2 wg klasyfikacji WHO; w nielicznych przypadkach, gdy można podejrzewać, że pacjenci nie będą w stanie stosować się do zaleceń dotyczących postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych (konieczność wdrożenia natychmiastowego i długotrwałego leczenia przeciwbiegunkowego, połączonego z przyjęciem obfitej ilości płynów po wystąpieniu opóźnionej biegunki). W przypadku takich pacjentów zaleca się ścisły nadzór szpitalny. Podawanie produktu leczniczego w monoterapii zazwyczaj stosuje się wg schematu powtarzanego co 3 tyg. Jednakże u pacjentów, u których konieczna jest dokładniejsza kontrola lub u chorych szczególnie narażonych na ryzyko ciężkiej neutropenii można rozważyć zastosowanie schematu dawkowania leku raz/tydz. Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki po ponad 24 h od podania irynotekanu lub w dowolnym momencie przed rozpoczęciem następnego cyklu leczenia. W monoterapii, mediana czasu do wystąpienia 1-szego płynnego stolca występowała 5 dnia po inf. trójwodnego chlorowodorku irynotekanu. Pacjenci powinni niezwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu tych objawów i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki należą osoby po uprzedniej radioterapii jamy brzusznej i/lub miednicy, pacjenci z wyjściową podwyższoną leukocytozą, pacjenci ze wskaźnikiem stanu ogólnego wg klasyfikacji WHO ł2 oraz kobiety. Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie dla życia pacjenta, szczególnie w przypadku występującej jednocześnie neutropenii. Od razu po wystąpieniu 1-szego płynnego stolca pacjent powinien rozpocząć przyjmowanie dużych ilości płynów zawierających elektrolity i natychmiast zastosować właściwe leczenie przeciwbiegunkowe. Zalecenia dotyczące leczenia przeciwbiegunkowego powinny być przekazane pacjentowi przez personel oddziału, w którym trójwodny chlorowodorek irynotekanu był podawany. Po wypisaniu ze szpitala, pacjenci powinni zakupić przepisane leki, aby w razie wystąpienia biegunki mogli natychmiast rozpocząć jej leczenie. Ponadto, w przypadku pojawienia się biegunki muszą oni poinformować lekarza prowadzącego lub oddział szpitalny, w którym podano trójwodny chlorowodorek irynotekanu. Zalecane aktualnie leczenie przeciwbiegunkowe obejmuje stosowanie wysokich dawek loperamidu (dawka początkowa wynosi 4 mg, a następnie dawka 2 mg podawana co 2 h). Leczenie takie należy kontynuować przez 12 h po wystąpieniu ostatniego płynnego stolca. Nie wolno modyfikować dawki. W żadnym wypadku nie wolno stosować loperamidu w tych dawkach dłużej niż kolejnych 48 h, ani krócej niż 12 h, ze względu na niebezpieczeństwo wystąpienia niedrożności porażennej. Oprócz terapii antybiotykowej zaleca się zastosowanie leczenia szpitalnego biegunki w następujących przypadkach: biegunce towarzyszy gorączka, ciężka biegunka (wymagająca dożylnego nawodnienia), biegunka utrzymująca się po 48 h po rozpoczęciu leczenia loperamidem w dużych dawkach. Loperamidu nie należy stosować profilaktycznie, nawet u pacjentów, u których wystąpiła opóźniona biegunka w czasie poprzednich cyklów leczenia. Zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia u pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka. Podczas leczenia irynotekanem zaleca się wykonywanie cotyg. badania pełnej morfologii krwi. Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia neutropenii i znaczeniu gorączki. W razie wystąpienia gorączki neutropenicznej (temperatura >38°C i liczba granulocytów obojętnochłonnych Ł1000 komórek/mm3) konieczne jest natychmiastowe zastosowanie leczenia antybiotykami o szerokim spektrum działania, podawanymi dożylnie w szpitalu. U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie hematologiczne działania niepożądane, zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnym etapie leczenia. U pacjentów z ciężką biegunką istnieje zwiększone ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej. U tych pacjentów zaleca się przeprowadzenie pełnego badania morfologii krwi. Badania czynnościowe wątroby należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym kolejnym jego cyklem. U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie 1,5-3 x większym niż GGN, zaleca się wykonywanie cotyg. badań pełnej morfologii krwi, ze względu na obniżony klirens irynotekanu, a w konsekwencji zwiększone ryzyko toksyczności hematologicznej w tej grupie pacjentów. Irynotekanu nie należy podawać pacjentom, u których stężenie bilirubiny jest ponad 3 x większe niż GGN. Przed każdym podaniem irynotekanu zaleca się zastosowanie profilaktycznego leczenia środkami przeciwwymiotnymi. Często zgłaszano przypadki nudności i wymiotów. Pacjentów, u których oprócz opóźnionej biegunki występują wymioty, należy jak najszybciej poddać leczeniu szpitalnemu. W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (który objawia się wczesną biegunką oraz wieloma innymi objawami, takimi jak pocenie się, skurcze brzuszne, łzawienie, zwężenie źrenicy i zwiększone wydzielanie śliny), należy podać siarczan atropiny (podskórnie w dawce 0,25 mg), chyba że jest to klinicznie przeciwwskazane. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z astmą. U pacjentów, u których występował wcześniej ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zalecane jest profilaktyczne zastosowanie siarczanu atropiny podczas podawania kolejnych dawek irynotekanu. Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często może wystąpić choroba tkanki śródmiąższowej płuc, przejawiająca się w formie nacieków w płucach. Choroba tkanki śródmiąższowej płuc może prowadzić do zgonu. Do prawdopodobnych czynników ryzyka rozwoju choroby tkanki śródmiąższowej płuc należą: stosowanie leków pneumotoksycznych, radioterapia oraz podawanie czynników stymulujących rozwój kolonii. Pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie monitorować, przed i w trakcie trwania leczenia irynotekanem, pod kątem objawów ze strony układu oddechowego. U pacjentów w podeszłym wieku, ze względu na częstsze występowanie zaburzeń czynności biologicznych, a zwłaszcza czynności wątroby, dawkę produktu leczniczego powinno się dobierać ostrożnie. Nie należy stosować leczenia produktem leczniczym u pacjentów z niedrożnością jelit, do czasu ustąpienia niedrożności jelit. Nie przeprowadzono badań u pacjentów zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na obecność sorbitolu, produktu leczniczego nie stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy. W sporadycznych przypadkach u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia na skutek biegunki i (lub) wymiotów albo posocznicy, obserwowano upośledzenie czynności nerek, niedociśnienie lub niewydolność układu krążenia. Podczas (i do 3 m-cy po zakończeniu) leczenia należy stosować skuteczne i bezpieczne metody zapobiegania ciąży. Należy unikać jednoczesnego podawania silnego inhibitora cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazolu) lub jego induktora (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, dziurawca zwyczajnego) z irynotekanem, gdyż może to mieć wpływ na metabolizm irynotekanu. Należy przestrzec pacjentów przed możliwością wystąpienia zawrotów głowy lub zaburzeń widzenia, które mogą pojawić się w ciągu 24 h po podaniu irynotekanu. Jeśli te objawy wystąpią nie zaleca się prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.InterakcjeNie można wykluczyć możliwych interakcji między irynotekanem a lekami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Z uwagi na to, że irynotekan wykazuje działanie antycholinoesterazy, leki posiadające aktywność antycholinoesterazy mogą wydłużać czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej przez suksametonium i przeciwdziałać blokadzie nerwowo-mięśniowej po niedepolaryzujących lekach zwiotczających mięśnie. W kilku badaniach wykazano, że równoległe stosowanie leków przeciwdrgawkowych, indukujących cytochrom CYP3A (np. karbamazepina, fenobarbital lub fenytoina) może spowodować zmniejszenie działania irynotekanu, metabolitu SN-38, glukoronidu SN-38 oraz osłabiać efekty farmakodynamiczne. Wpływ tych leków przeciwdrgawkowych przejawiał się w zmniejszeniu AUC metabolitu SN-38, a także glukoronidu SN-38G o 50% lub więcej. Na osłabianie działania irynotekanu i jego metabolitów, oprócz indukcji enzymów cytochromu P450 3A, może mieć wpływ glukuronidacja oraz nasilone wydzielanie z żółcią. Badanie wykazało, że jednoczesne podawanie ketokonazolu prowadziło do obniżenia wartości AUC dla pochodnej kwasu aminopentanowego (APC) o 87% i zwiększenia AUC o 109% dla SN-38, w porównaniu z podawaniem samego irynotekanu. Należy zachować ostrożność u pacjentów jednocześnie przyjmujących leki wykazujące działanie hamujące (np. ketokonazol) lub indukujące (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina) metabolizm leku przez cytochrom P450 3A4. Należy unikać jednoczesnego podawania irynotekanu z inhibitorem i/lub induktorem tego szlaku metabolicznego, gdyż może to wpływać na zmianę metabolizmu irynotekanu. W niewielkim badaniu farmakokinetycznym (n=5), w którym stosowano irynotekan w dawce 350 mg/m2 pc. wraz z dziurawcem zwyczajnym (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg obserwowano spadek stężenia aktywnego metabolitu (SN-38) irynotekanu w osoczu krwi o 42%. Dziurawiec zwyczajny obniża stężenie SN-38 w osoczu krwi, dlatego, nie należy go podawać z irynotekanem. Jednoczesne podawanie 5-FU i/lub kwasu folinowego w schemacie leczenia skojarzonego nie wpływa na farmakokinetykę irynotekanu. Brak danych, wskazujących na to, że cetuksymab wpływa na profil bezpieczeństwa irynotekanu i odwrotnie. W 1 z badań wykazano, że stężenia irynotekanu były identyczne u pacjentów otrzymujących sam irynotekan w skojarzeniu z 5-FU i FA, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi irynotekan w skojarzeniu z 5-FU, FA i bewacyzumabem. Stężenia aktywnego metabolitu irynotekanu (SN-38) analizowano w podgrupach pacjentów (ok. 30 osób w każdej grupie badanych). Stężenia SN-38 były przeciętnie o 33% wyższe u pacjentów otrzymujących irynotekan w skojarzeniu z 5-FU, FA i bewacyzumabem, w porównaniu z podawaniem jedynie irynotekanu w skojarzeniu z 5-FU i FA. Z uwagi na znaczne różnice między poszczególnymi pacjentami oraz ograniczoną liczebność badanych pacjentów, nie wiadomo czy obserwowane zwiększenie stężenia SN-38 było skutkiem stosowania bewacyzumabu. Obserwowano niewielkie nasilenie występowania działań niepożądanych, objawiających się w postaci biegunki i leukopenii. Zgłaszano o częstszym zmniejszaniu dawki irynotekanu u pacjentów przyjmujących irynotekan w skojarzeniu z 5-FU i FA i bewacyzumabem. U pacjentów, u których podczas jednoczesnego stosowania irynotekanu i bewacyzumabu występuje ciężka biegunka, leukopenia lub neutropenia, należy zmniejszyć dawkę irynotekanu.Ciąża i laktacjaBrak wystarczających danych dotyczących stosowania irynotekanu u kobiet w ciąży. Wykazano embriotoksyczne, fetotoksyczne i teratogenne działanie irynotekanu u królików i szczurów. Z tego względu, produktu leczniczego nie stosować w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. W razie zajścia w ciążę powinny one niezwłocznie powiadomić o tym lekarza. Kobiety i mężczyźni wykazujący aktywność seksualną podczas (i do 3 m-cy po zakończeniu) leczenia powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. W mleku karmiących szczurów wykryto irynotekan znakowany izotopem węgla 14C. Nie wiadomo, czy irynotekan jest wydzielany do mleka kobiecego. W związku z możliwością wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania leczenia irynotekanem.Działania niepożądaneDziałania niepożądane odnoszą się do irynotekanu. Brak danych, wskazujących na to, że cetuksymab wpływa na profil bezpieczeństwa irynotekanu i odwrotnie. W skojarzeniu z cetuksymabem, dodatkowo odnotowanymi działaniami niepożądanymi były takie, jakich spodziewano się podczas stosowania cetuksymabu (np. wysypka trądzikopodobna - 88%). Dane dotyczące działań niepożądanych związanych z leczeniem skojarzonym z cetuksymabem znajdują się w ChPL dla cetuksymabu. Dane dotyczące działań niepożądanych związanych z leczeniem skojarzonym z bewacyzumabem znajdują się w ChPL dotyczącej bewacyzumabu. Na podstawie badań przeprowadzonych na grupie 765 pacjentów, którym podawano zalecaną dawkę leku wynoszącą 350 mg/m2 pc. w monoterapii, a także na grupie 145 pacjentów leczonych trójwodnym chlorowodorkiem irynotekanu w leczeniu skojarzonym z 5-FU i FA według schematu dwutygodniowego w zalecanej dawce 180 mg/m2 pc., odnotowano występowanie następujących działań niepożądanych, mających możliwy lub prawdopodobny związek z podawaniem trójwodnego chlorowodorku irynotekanu. Zaburzenia żołądka i jelit. Biegunka (występująca po ponad 24 h po podaniu) jest działaniem niepożądanym ograniczającym wielkość podawanej dawki produktu leczniczego. Ciężką biegunkę obserwowano (w monoterapii) u 20% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń postępowania podczas biegunki. Spośród ocenianych cykli leczenia ciężką biegunkę obserwowano w 14% cykli. W monoterapii, mediana czasu do wystąpienia 1-szego płynnego stolca występowała 5 dnia po inf. trójwodnego chlorowodorku irynotekanu. Ciężką biegunkę obserwowano (w leczeniu skojarzonym) u 13,1% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń postępowania podczas biegunki. Spośród ocenianych cykli leczenia ciężką biegunkę obserwowano w 3,9% cykli; (niezbyt często) zgłoszono przypadki rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy, z których jeden został potwierdzony bakteriologicznie (Clostridium difficile). Nudności i wymioty były ciężkie (w monoterapii) u ok. 10% pacjentów leczonych środkami przeciwwymiotnymi. W leczeniu skojarzonym odsetek ciężkich nudności i wymiotów był mniejszy (odpowiednio u 2,1% i 2,8% pacjentów). Zgłoszono pojedyncze przypadki odwodnienia często związanego z występowaniem biegunki i/lub wymiotów. Zgłoszono o sporadycznych przypadkach upośledzenia czynności nerek, niedociśnienia lub niewydolności sercowo-krążeniowej, u pacjentów, u których obserwowano odwodnienie na skutek biegunki i/lub wymiotów. Zaparcia związane z podawaniem irynotekanu i/lub loperamidu obserwowano: w monoterapii u mniej niż 10% pacjentów; w leczeniu skojarzonym u 3,4% pacjentów. Zgłaszano rzadkie przypadki niedrożności jelit lub krwawienia z żołądka i jelit oraz zapalenie okrężnicy, obejmujące zapalenie wyrostka robaczkowego, niedokrwienne i wrzodziejące zapalenie jelita grubego. W rzadkich przypadkach leczeniu irynotekanem towarzyszyło objawowe lub bezobjawowe zapalenie trzustki. Inne objawy o łagodnym przebiegu obejmują anoreksję, ból brzucha i zapalenie śluzówki. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Neutropenia jest działaniem niepożądanym ograniczającym wielkość podawanej dawki produktu leczniczego. Neutropenia była przemijająca i nie nasilała się wraz z dawką. Mediana czasu do wystąpienia największego jej nasilenia wynosiła 8 dni, niezależnie od tego, czy stosowano monoterapię czy leczenie skojarzone. W monoterapii neutropenię obserwowano u 78,7% pacjentów, z czego miała ona ciężki przebieg (liczba granulocytów obojętnochłonnych <500 komórek/mm3) u 22,6% pacjentów. W ocenianych cyklach leczenia u 18% pacjentów liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągała poniżej 1000 komórek/mm3, w tym u 7,6% liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosiła <500 komórek/mm3. Całkowite jej ustąpienie obserwowano zwykle w okresie do 22 dni od podania produktu leczniczego. U 6,2% pacjentów i w 1,7% cykli występowała gorączka z ciężką neutropenią. Zakażenia występowały u ok. 10,3% pacjentów (w 2,5% cykli) i były związane z występowaniem ciężkiej neutropenii u ok. 5,3% pacjentów (w 1,1% cykli), a w 2 przypadkach prowadziły do śmierci. U ok. 58,7% pacjentów zgłoszono wystąpienie niedokrwistości (u 8% stężenie hemoglobiny wynosiło <8 g/dl, zaś u 0,9% <6,5 g/dl). Małopłytkowość (<100 000 komórek/mm3) obserwowano u 7,4% pacjentów, w 1,8% cykli, w tym u 0,9% pacjentów liczba płytek krwi wynosiła Ł50 000 komórek/mm3 (w 0,2% cykli). U prawie wszystkich pacjentów następowało całkowite jej ustąpienie w ciągu 22 dni od podania produktu leczniczego. W leczeniu skojarzonym neutropenię obserwowano u 82,5% pacjentów, z czego miała ona ciężki przebieg (liczba granulocytów obojętnochłonnych <500 komórek/mm3) u 9,8% pacjentów. W ocenianych cyklach leczenia u 67,3% pacjentów liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągała poniżej 1000 komórek/mm3, w tym u 2,7% liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosiła <500 komórek/mm3. Całkowite jej ustąpienie obserwowano zwykle w ciągu 7-8 dni po podaniu produktu leczniczego. U 3,4% pacjentów i w 0,9% cykli występowała gorączka z ciężką neutropenią. Zakażenia występowały u ok. 2% pacjentów (w 0,5% cykli) i były związane z występowaniem ciężkiej neutropenii u ok. 2,1% pacjentów (w 0,5% cykli), a w 1 przypadku prowadziły do śmierci. U 97,2% pacjentów zgłoszono wystąpienie niedokrwistości (u 2,1% stężenie hemoglobiny wynosiło <8 g/dl). Małopłytkowość (<100 000 komórek/mm3) obserwowano u 32,6% pacjentów, w 21,8% cykli. Nie obserwowano ciężkiej małopłytkowości (<50 000 komórek/mm3). Opisano jeden przypadek małopłytkowości obwodowej, w której występowały przeciwciała przeciwpłytkowe. Zakażenia występowały u ok. 2% pacjentów (w 0,5% cykli) i były związane z występowaniem ciężkiej neutropenii u ok. 2,1% pacjentów (w 0,5% cykli), a w 1 przypadku prowadziły do śmierci. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: u pacjentów z posocznicą w rzadkich przypadkach obserwowano niewydolność nerek, niedociśnienie lub niewydolność sercowo-krążeniową. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania. Ciężki, przejściowy ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów leczonych w monoterapii oraz u 1,4% pacjentów, u których zastosowano leczenie skojarzone. Główne objawy, które występowały w trakcie lub w ciągu 24 h po inf. trójwodnego chlorowodorku irynotekanu to: wczesna biegunka oraz wiele innych objawów, takich jak bóle brzucha, zapalenie spojówek, nieżyt nosa, niedociśnienie, rozszerzenie naczyń, pocenie się, dreszcze, złe samopoczucie, zawroty głowy, zaburzenia widzenia, zwężenie źrenic, łzawienie i zwiększone wydzielanie śliny. Objawy te ustępują po podaniu atropiny. Astenia miała ciężki przebieg u mniej niż 10% pacjentów leczonych w monoterapii oraz u 6,2% pacjentów, u których zastosowano leczenie skojarzone. Nie ustalono jednoznacznego związku przyczynowego między tymi objawami a podawaniem irynotekanu. Gorączka bez zakażenia oraz bez towarzyszącej jej ciężkiej neutropenii występowała u 12% pacjentów leczonych w monoterapii oraz u 6,2% pacjentów, u których zastosowano leczenie skojarzone. Zgłoszono rzadkie przypadki występowania łagodnych odczynów miejscowych. Zaburzenia serca: (rzadko) przypadki nadciśnienia podczas lub po inf. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) choroba tkanki śródmiąższowej płuc, przejawiająca się w formie nacieków w płucach występująca w trakcie leczenia irynotekanem (wśród objawów wczesnych obserwowano także duszność). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) łysienie (charakter przemijający); (rzadko) łagodne reakcje skórne. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) łagodne reakcje alergiczne; (rzadko) reakcje anafilaktyczne i/lub rzekomoanafilaktyczne. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: zgłaszano przypadki wczesnych objawów, takich jak skurcze mięśniowe i parestezja. Badania diagnostyczne. W monoterapii, przejściowy, łagodny do umiarkowanego wzrost aktywności aminotransferaz, alkalicznej fosfatazy lub zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy obserwowano odpowiednio u 9,2%, 8,1% i 1,8% pacjentów bez przerzutów do wątroby. Przejściowe i łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano u 7,3% pacjentów. W leczeniu skojarzonym przemijający wzrost aktywności AlAT, AspAT, alkalicznej fosfatazy lub wzrost stężenia bilirubiny w surowicy (stopnia 1 i 2) obserwowano odpowiednio u 15%, 11%, 11% i 10% pacjentów bez przerzutów do wątroby. Przemijający wzrost aktywności enzymów wątrobowych stopnia 3 obserwowano odpowiednio u 0%, 0%, 0% i 1% pacjentów. Nie obserwowano zwiększenia aktywności enzymów stopnia 4; (rzadko) zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności amylazy i/lub lipazy. Zgłaszano przypadki hipokaliemii i hiponatremii, najczęściej występujące na skutek biegunki i wymiotów. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo rzadko) przemijające zaburzenia mowy, związane z inf. irynotekanu.PrzedawkowanieOpisywano przypadki przedawkowania leku po podaniu dawek prawie 2-krotnie większych od zalecanej terapeutycznie dawki, co może prowadzić do zgonu. Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi była ciężka neutropenia i ciężka biegunka. Nie jest znane antidotum na irynotekan. Należy rozpocząć leczenie podtrzymujące, aby zapobiec odwodnieniu w wyniku biegunki, a także leczyć wszelkie powikłania związane z zakażeniami.DziałanieIrynotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny. Jest lekiem przeciwnowotworowym, który działa jako swoisty inhibitor topoizomerazy I DNA. W większości tkanek jest on metabolizowany do SN-38 przez karboksylesterazę. SN-38 wykazuje większą niż irynotekan aktywność w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy I i ma silniejsze działanie cytotoksyczne wobec linii komórkowych nowotworów mysich i ludzkich. Hamowanie topoizomerazy I DNA przez irynotekan lub SN-38 powoduje powstawanie jednoniciowych, uszkodzonych odcinków DNA, które blokują widełki replikacyjne DNA i są odpowiedzialne za cytotoksyczne działanie leku. Działanie cytotoksyczne obu związków jest zależne od czasu i swoiste dla fazy S.Skład1 ml konc. zawiera 20 mg trójwodnego chlorowodorku irynotekanu, co odpowiada 17,33 mg irynotekanu.
Rx
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Wykaz AProdukt leczniczy zawierający substancję czynną bardzo silnie działającą.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
PapierosyLek u palaczy (także biernych) może wchodzić w interakcje z nikotyną.
Komentarze
[ z 0]