WskazaniaProdukt jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z: fazą przewlekłą, fazą akceleracji lub fazą przełomu blastycznego przewlekłej białaczki szpikowej (CML) z opornością lub nietolerancją leczenia dazatynibem lub nilotynibem i dla których kolejne leczenie imatynibem nie jest właściwe ze względów klinicznych, lub u pacjentów z mutacją T315I; ostrą białaczką limfoblastyczną z obecnością chromosomu Filadelfia (Ph+ ALL) z opornością lub nietolerancją leczenia dazatynibem i dla których kolejne leczenie imatynibem nie jest właściwe ze względów klinicznych, lub u pacjentów z mutacją T315I.DawkowanieLeczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z białaczką. Podczas leczenia można stosować wspomaganie układu krwiotwórczego przez przetaczanie płytek krwi i hematopoetycznych czynników wzrostu, jeśli będzie to wskazane klinicznie.Przed rozpoczęciem leczenia ponatynibem należy ocenić stan układu krążenia pacjenta, wraz z wywiadem i badaniem przedmiotowym, i podjąć czynne działania w celu ograniczenia czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Podczas leczenia ponatynibem należy w dalszym ciągu monitorować stan układu krążenia i odpowiednio dostosowywać leczenie zachowawcze i podtrzymujące w przypadku stanów zwiększających ryzyko sercowo-naczyniowe. Zalecana dawka początkowa wynosi 45 mg ponatynibu raz/dobę. Dostępne są tabl. powl. 45 mg umożliwiające podawanie standardowej dawki 45 mg. Leczenie należy kontynuować do stwierdzenia u pacjenta oznak progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Pacjenci powinni być obserwowani w celu wykrycia odpowiedzi na leczenie zgodnie ze standardowymi wytycznymi klinicznymi. Należy rozważyć przerwanie leczenia ponatynibem w razie nieosiągnięcia pełnej odpowiedzi hematologicznej w ciągu 3 m-cy (90 dni). Ryzyko zdarzeń związanych z niedrożnością tętnic jest prawdopodobnie zależne od dawki. Należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego Iclusig do 15 mg u pacjentów z fazą przewlekłą (CP) CML, którzy osiągnęli większą odpowiedź cytogenetyczną, biorąc pod uwagę następujące czynniki w indywidualnej ocenie pacjenta: ryzyko ze strony układu krążenia, działania niepożądane leczenia ponatynibem, czas do wystąpienia odpowiedzi cytogenetycznej oraz poziomu transkryptów BCR-ABL. W razie zmniejszania dawki zaleca się dokładne monitorowanie odpowiedzi. Postępowanie w razie działań toksycznych. W leczeniu hematologicznej i niehematologicznej toksyczności należy rozważyć modyfikację dawki lub przerwanie podawania produktu. W razie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy wstrzymać leczenie. U pacjentów, u których działania niepożądane ustąpiły lub zmniejszyło się ich nasilenie, można rozważyć wznowienie podawania produktu leczniczego i stopniowe zwiększenie dawki do dawki dobowej podawanej przed wystąpieniem danego działania niepożądanego, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Dostępne są tabl powl. 15 mg i 30 mg umożliwiające podawanie dawki 15 mg lub 30 mg. Mielosupresja. Poniżej są przedstawione modyfikacje dawki w przypadku neutropenii (ANC <1,0 x 109/l) i małopłytkowości (liczba płytek <50 x 109/l), które nie są związane z białaczką. Modyfikacje dawki w przypadku mielosupresji. ANC <1,0 x 109/l albo liczba płytek <50 x 109/l: Pierwsze wystąpienie: należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego i wznowić podawanie tej samej dawki po powrocie do ANC ł1,5 x 109/l i liczby płytek ł75 x 109/l. Ponowne wystąpienie po dawce 45 mg: należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego i wznowić podawanie dawki 30 mg po powrocie do ANC ł1,5 x 109/l i liczby płytek ł75 x 109/l. Ponowne wystąpienie po dawce 30 mg: należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego i wznowić podawanie dawki 15 mg po powrocie do ANC ł1,5 x 109/l i liczby płytek ł75 x 109/l - szczegóły patrz ChPL. Niedrożność tętnic i żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. W razie podejrzewania wystąpienia u pacjenta zdarzenia związanego z niedrożnością tętnic lub żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej należy natychmiast przerwać leczenie produktem leczniczym. Decyzja o wznowieniu leczenia produktem leczniczym po ustąpieniu zdarzenia powinna być oparta na ocenie stosunku korzyści do ryzyka. Nadciśnienie może zwiększać ryzyko zdarzeń związanych z niedrożnością tętnic. Jeżeli nadciśnienia nie da się opanować leczeniem farmakologicznym, należy tymczasowo wstrzymać leczenie produktem leczniczym. Zapalenie trzustki. Są zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych dotyczących trzustki. Modyfikacje dawki w przypadku zapalenia trzustki i zwiększenia aktywności lipazy/amylazy. Zapalenie trzustki stopnia 2. i/lub bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy/amylazy: należy kontynuować leczenie produktem leczniczym w tej samej dawce. Tylko bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy/amylazy stopnia 3. lub 4. (>2,0 x IGGN): wystąpienie po dawce 45 mg: należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego i wznowić leczenie w dawce 30 mg po powrocie do Łstopnia 1. (<1,5 x IGGN). Wystąpienie po dawce 30 mg: należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego i wznowić leczenie w dawce 15 mg po powrocie do Łstopnia 1. (<1,5 x IGGN). Wystąpienie po dawce 15 mg: należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym. Zapalenie trzustki stopnia 3.: wystąpienie po dawce 45 mg: należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego i wznowić leczenie w dawce 30 mg po powrocie do Łstopnia 2. Wystąpienie po dawce 30 mg: należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego i wznowić leczenie w dawce 15 mg po powrocie do Łstopnia 2. Wystąpienie po dawce 15 mg: Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym. Zapalenie trzustki stopnia 4.: należy przerwać leczenie produktem leczniczym - szczegóły patrz ChPL. Hepatotoksyczność. Może być konieczne przerwanie podawania lub odstawienie produktu. Zalecane modyfikacje dawki z powodu hepatotoksyczności. Zwiększenie aktywności aminotransferazy wątrobowej >3 × GGN. Długotrwałe utrzymywanie się stopnia 2. (powyżej 7. dni. Stopień 3 lub wyższy: występowanie po dawce 45 mg: należy przerwać podawanie produktu leczniczego i monitorować czynność wątroby. Należy wznowić podawanie produktu leczniczego w dawce 30 mg po powrocie do wartości Łstopień 1 (<3 × GGN) lub do wartości sprzed leczenia. Występowanie po dawce 30 mg: należy przerwać podawanie produktu leczniczego i wznowić w dawce 15 mg po powrocie do wartości Łstopień 1 lub do wartości sprzed leczenia. Występowanie po dawce 15 mg: należy przerwać leczenie produktem leczniczym. Zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT ł3 × GGN z towarzyszącym zwiększeniem stężenia bilirubiny >2 × GGN i aktywności fosfatazy zasadowej <2 × GGN: należy przerwać leczenie produktem leczniczym - szczegóły patrz ChPL. Pacjenci w podeszłym wieku. Wśród 449 pacjentów biorących udział w badaniu klinicznym produktu leczniczego, 155 (35%) miało ł65 lat. W porównaniu do pacjentów w wieku <65 lat, u starszych pacjentów większe było prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby mogą otrzymać zalecaną dawkę początkową. Zaleca się ostrożność przy podawaniu produktu leczniczego pacjentom z zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek. Wydalanie przez nerki nie jest ważnym szlakiem eliminacji ponatynibu. Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Pacjenci z szacowanym ClCr ł50 ml/min powinni być w stanie bezpiecznie przyjmować produkt leczniczy bez dostosowywania dawki. Należy zachować ostrożność przy podawaniu produktu leczniczego pacjentom z szacowanym ClCr <50 ml/min lub w schyłkowej fazie niewydolności nerek. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.UwagiTabl. należy połykać w całości. Pacjenci nie powinni kruszyć ani rozpuszczać tabl. Produkt może być przyjmowany jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościStosowanie produktu wiąże się z ciężką małopłytkowością, neutropenią i niedokrwistością (stopień 3. lub 4. wg kryteriów NCI CTCAE [wspólnych kryteriów oceny działań niepożądanych Narodowego Instytutu Raka]). Częstość występowania tych działań jest większa u pacjentów z fazą akceleracji CML (AP-CML) lub fazą przełomu blastycznego CML (BP-CML)/Ph+ ALL niż z fazą przewlekłą CML (CP-CML). Pełną morfologię krwi należy oznaczać co 2 tyg. przez 1-sze 3 m-ce, a następnie co m-c lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Mielosupresja była generalnie odwracalna i zwykle ustępowała po okresowym odstawieniu produktu lub zmniejszeniu jego dawki. Stosowanie produktu wiąże się z zapaleniem trzustki. Częstość występowania zapalenia trzustki jest większa w ciągu 1-szych 2 m-cy leczenia. Należy oznaczać aktywność lipazy w surowicy co 2 tyg. przez 1-sze 2 miesiące, a następnie okresowo. Konieczne może być przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki. Jeżeli zwiększeniu aktywności lipazy towarzyszą objawy w obrębie jamy brzusznej, przerwać stosownie produktu i ocenić pacjenta pod kątem objawów zapalenia trzustki. Zaleca się ostrożność w przypadku pacjentów z przebytym zapaleniem trzustki lub nadużywaniem alkoholu w wywiadzie. U pacjentów z ciężką lub bardzo ciężką hipertriglicerydemią należy wdrożyć odpowiednie postępowanie, aby zmniejszyć ryzyko zapalenia trzustki. Produkt może spowodować zwiększenie wyników oznaczenia AlAT, AspAT, bilirubiny i fosfatazy zasadowej. Testy wątrobowe należy przeprowadzać okresowo, w odstępach zgodnych ze wskazaniami klinicznymi. Należy także zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu z umiarkowanymi i silnymi inhibitorami CYP3A oraz z umiarkowanymi i silnymi induktorami CYP3A. Zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu z produktami leczniczymi zwiększającymi pH soku żołądkowego (takimi jak inhibitory pompy protonowej, blokery receptorów H2 czy środki zobojętniające kwas żołądkowy), bowiem mogą one zmniejszyć rozpuszczalność ponatynibu i tym samym jego dostępność biologiczną. Możliwość wydłużania odstępu QT przez produkt oceniano u 39 pacjentów z białaczką i nie zaobserwowano znaczącego klinicznie wydłużenia odstępu QT. Jednakże nie przeprowadzono wszechstronnego badania oceniającego odstęp QT, w związku z czym nie można wykluczyć klinicznie znaczącego wpływu na odstęp QT. Należy zachować ostrożność przy podawaniu produktu pacjentom z różnego stopnia zaburzeniem czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu pacjentom z szacowanym klirensem kreatyniny <50 ml/min lub w schyłkowej fazie niewydolności nerek. Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zespołami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp czy zespołem złego wchłaniania glukozygalaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Produkt wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Stosowanie produktu wiąże się z takimi działaniami niepożądanymi, jak ospałość, zawroty głowy i nieostre widzenie. W związku z tym zaleca się ostrożność przy prowadzeniu pojazdów lub obsłudze maszyn.InterakcjePonatynib jest metabolizowany przez CYP3A4. Jednoczesne podanie pojedynczej doustnej dawki 15 mg produktu w obecności ketokonazolu (400 mg/dobę), silnego inhibitora CYP3A, spowodowało pewne zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na ponatynib, gdzie wartości AUC0-Ą i Cmax ponatynibu były większe o, odpowiednio, 78% i 47% w porównaniu z podawaniem samego ponatynibu. Należy także zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu produktu z umiarkowanymi i silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak atazanawir, klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, troleandomycyna, worykonazol oraz sok grejpfrutowy. Nie badano wpływu induktorów CYP3A na farmakokinetykę ponatynibu. Biorąc pod uwagę rolę CYP3A w metabolizmie ponatynibu, przewiduje się, że silne induktory zmniejszą ogólnoustrojową ekspozycję na ponatynib, jednakże skala takiego zmniejszenia jest nieznana. Należy także zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu produktu z silnymi induktorami CYP3A, takimi jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutyna. ryfampicyna oraz ziele dziurawca. Rozpuszczalność ponatynibu w wodzie zależy od pH, przy czym większa wartość pH zmniejsza rozpuszczalność. Produkty lecznicze zwiększające pH soku żołądkowego (takie jak inhibitory pompy protonowej, blokery receptorów H2 czy środki zobojętniające kwas żołądkowy) mogą zmniejszyć rozpuszczalność ponatynibu i tym samym jego dostępność biologiczną. Nie przeprowadzono jednak żadnych badań klinicznych oceniających tę kwestię. Ponatynib w warunkach in vitro jest inhibitorem P-gp i BCRP. W związku z tym ponatynib może teoretycznie zwiększać stężenie w osoczu podawanych jednocześnie substratów P-gp (np. digoksyny, dabigatranu, kolchicyny, prawastatyny) lub BCRP (np. metotreksatu. rozuwastatyny, sulfasalazyny), nasilając w ten sposób ich działanie lecznicze i działania niepożądane. Zaleca się ścisłą obserwację kliniczną w razie podawania ponatynibu z takimi produktami leczniczymi. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.Ciąża i laktacjaKobietom zdolnym do poczęcia leczonym produktem leczniczym należy odradzić zachodzenie w ciążę, a mężczyznom leczonym produktem leczniczym należy odradzić płodzenie dziecka w okresie leczenia. W trakcie leczenia należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Nie wiadomo czy ponatynib wpływa na skuteczność ogólnoustrojowych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Należy stosować alternatywną lub dodatkową metodę antykoncepcji. Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produkt leczniczy można stosować w ciąży jedynie w przypadku zdecydowanej konieczności. Jeżeli produkt ten jest stosowany w okresie ciąży, należy poinformować pacjentkę o możliwym zagrożeniu dla płodu. Nie wiadomo, czy produkt leczniczy przenika do mleka karmiącej matki. Dostępne dane farmakodynamiczne i toksykologiczne nie wykluczają możliwości jego przenikania do mleka matki. Podczas leczenia produktem leczniczym należy przerwać karmienie piersią. Nie ma dostępnych danych dotyczących wpływu ponatynibu na płodność u ludzi. U szczurów leczenie ponatynibem wywierało wpływ na płodność samic, a płodność samców pozostawała niezmieniona. Znaczenie kliniczne tych wyników dla płodności człowieka jest nieznane.Działania niepożądaneDziałania niepożądane opisane w niniejszym punkcie zostały zidentyfikowane w międzynarodowym wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą otwartą w 1 grupie obejmującym 449 pacjentów z CML i Ph+ ALL, którzy nie reagowali lub nie tolerowali wcześniejszego leczenia TKI, w tym pacjentów z mutacją BCR-ABL T315I. Wszyscy pacjenci otrzymywali 45 mg produktu raz/dobę. Dopuszczalne było dostosowanie dawki do 30 mg raz/dobę lub 15 mg raz/dobę w celu opanowania toksyczności. W momencie składania raportu mediana czasu leczenia produktem wynosiła 281 dni u pacjentów z CP-CML, 286 dni u pacjentów z AP-CML oraz 86 dni u pacjentów z BP-CML/Ph+ ALL. Mediana stosowanej dawki wynosiła 37 mg, 83% z oczekiwanych 45 mg. Najczęstsze poważne zdarzenia niepożądane >1% (częstość występujących podczas leczenia) obejmowały zapalenie trzustki (5,1%); ból w jamie brzusznej (3,6%); gorączkę (3,3%); niedokrwistość; (2,9%); gorączkę neutropeniczną (2,9%); zmniejszenie liczby płytek (2,9%); zawał mięśnia sercowego (2,9%); biegunkę (1,6%); zwiększenie aktywności lipazy (1,3%); zmniejszenie liczby neutrofili (1,3%) oraz pancytopenię (1,3%). Ogólnie najczęściej obserwowane działania niepożądane (ł20%) obejmowały zmniejszenie liczby płytek krwi, wysypkę, suchość skóry i ból jamy brzusznej. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych podczas leczenia prowadzących do przerwania leczenia wynosiła 10% u pacjentów z CP-CML, 7% u pacjentów z AP-CML oraz 3% u pacjentów z BP-CML/Ph+ ALL. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zapalenie płuc, posocznica zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie mieszków włosowych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość, zmniejszenie liczby płytek, zmniejszenie liczb neutrofili; (często) pancytopenia, gorączka neutropeniczna, zmniejszenie liczby białych krwinek. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie apetytu; (często) odwodnienie, zatrzymanie płynów, hipokalcemia, hiperglikemia, hiperurykemia, hipofosfatemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia, zmniejszenie mc.; (niezbyt często) zespół rozpadu guza. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) neuropatia obwodowa, ospałość, zawroty głowy, migrena, hiperestezja, hipestezja, parestezja; (niezbyt często) udar niedokrwienny mózgu, zwężenie tętnic mózgowych. Zaburzenia oka: (często) nieostre widzenie, suchość oka; (niezbyt często) zakrzepica żył siatkówki, obrzęk powiek. Zaburzenia serca: (często) niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, dusznica bolesna, wysięk osierdziowy, migotanie przedsionków, zmniejszenie frakcji wyrzutowej; (niezbyt często) dysfunkcja lewej komory serca, trzepotanie przedsionków. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nadciśnienie tętnicze; (często) zakrzepica żył głębokich, uderzenia gorąca, niekiedy z zaczerwieniem skóry; (niezbyt często) zatorowość żylna. Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność, kaszel; (często) wysięk opłucnowy, krwawienie z nosa, dysfonia; (niezbyt często) zatorowość płucna. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) ból jamy brzusznej, biegunka, wymioty, zaparcie, nudności, zwiększenie stężenia lipazy; (często) zapalenie trzustki, zwiększenie stężenia amylazy we krwi, choroba refluksowa przełyku, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, rozdęcie jamy brzusznej, dyskomfort w jamie brzusznej, suchość ust; (niezbyt często) krwotok żołądkowy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększenie aktywności AlAT; (często) zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności AspAT, fosfatazy alkalicznej, g-glutamylotranspeptydazy; (niezbyt często) hepatotoksyczność, żółtaczka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, suchość skóry; (często) swędząca wysypka, złuszczająca wysypka, rumień, łysienie, świąd, łuszczenie się skóry, nocne poty, nadmierna potliwość, podbiegnięcia, wybroczyny, ból skóry, obrzęk okołooczodołowy; (niezbyt często) złuszczające zapalenie skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i kości: (bardzo często) ból kości, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból pleców; (często) ból mięśniowo-szkieletowy, ból szyi, ból klatki piersiowej, skurcze mięśni. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) zaburzenia wzwodu. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, astenia, obrzęk obwodowy, gorączka; (często) dreszcze, choroba grypopodobna, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, ból, powstanie wyczuwalnego guzka, obrzęk twarzy. Mielosupresja była często obserwowana we wszystkich populacjach pacjentów. Częstość występowania małopłytkowości, neutropenii i niedokrwistości stopnia 3. lub 4. była większa u pacjentów z AP-CML i BP-CML/Ph+ ALL, niż u pacjentów z CP-CML. Mielosupresja była obserwowana u pacjentów z prawidłowymi wyjściowymi wartościami laboratoryjnymi, jak również u pacjentów z uprzednio istniejącymi nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych. Przerwanie leczenie z powodu mielosupresji zdarzało się rzadko (3,6% dla małopłytkowości, po <1% dla neutropenii i niedokrwistości). Częstość występowania klinicznie znaczących nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych stopnia 3./4. * ł2% pacjentów w poszczególnych grupach chorób - szczegóły patrz ChPL. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.PrzedawkowanieW badaniach klinicznych zgłoszono pojedyncze przypadki przypadkowego przedawkowania produktu. Pojedyncze dawki wynoszące 165 mg oraz szacowane 540 mg u 2 pacjentów nie spowodowały żadnych klinicznie znaczących działań niepożądanych. Wielokrotne dawki 90 mg/dobę podawane przez 12 dni spowodowały u pacjenta zapalenie płuc, ogólnoustrojową reakcję zapalną, migotanie przedsionków oraz bezobjawowy umiarkowany wysięk osierdziowy. Po przerwaniu leczenia zdarzenia te ustąpiły i wznowiono leczenie produktem w dawce 45 mg/dobę. W razie przedawkowania produktu należy objąć pacjenta obserwacją i zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące.DziałaniePonatynib jest silnym inhibitorem pan BCR-ABL z elementami budowy chemicznej, w tym z potrójnym wiązaniem węgłowym, zapewniającymi duże powinowactwo do naturalnej BCR-ABL, jak również do zmutowanych form kinazy ABL. Ponatynib hamuje aktywność kinazy tyrozynowej ABL oraz mutacji T315I ABL z wartością IC50 wynosząca, odpowiednio, 0,4 i 2,0 nM. W testach komórkowych ponatynib był w stanie pokonać oporność na imatynib, dazatynib i nilotynib zależną od mutacji domeny kinazy BCR-ABL. W nieklinicznych testach mutagenezy stwierdzono, że stężenie ponatynibu wynoszące 40 nM jest wystarczające do zmniejszenia żywotności komórek z ekspresją wszystkich badanych mutacji BCR-ABL (w tym T315I) o >50% i zahamowania występowania klonów mutacji. W komórkowym teście przyspieszonej mutagenezy nie wykryto żadnej mutacji BCRABL, która wykazałaby oporność na ponatynib w stężeniu 40 nM. Ponatynib powodował kurczenie się guza i wydłużał przeżywalność myszy z nowotworem z ekspresją normalnej BCR-ABL lub jej mutacji T315I. Po dawkach 30 mg lub większych min. stężenie ponatynibu w osoczu w stanie równowagi zwykle przekraczało 21 ng/ml (40 nM). Po dawkach 15 mg lub większych u 32 z 34 pacjentów (94%) wykazano ł50% zmniejszenie fosforylacji CRKL, biologicznego wskaźnika inhibicji BCR-ABL, w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej. Ponatynib hamuje aktywność innych klinicznie znaczących kinaz przy wartościach IC50 poniżej 20 nM i wykazuje aktywność komórkową wobec RET, FLT3 i KIT członków rodzin kinaz FGFR, PDGFR i VEGFR.Skład1 tabl. powl. zawiera 15 mg lub 45 mg ponatynibu (w postaci chlorowodorku).
Rx-z
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
Komentarze
[ z 0]