WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany w leczeniu HR-dodatniego (receptor hormonalny), HER2-ujemnego (receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2) raka piersi miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami: w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy; w skojarzeniu z fulwestrantem u kobiet po uprzedniej hormonoterapii. U kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym hormonoterapię należy skojarzyć z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH).DawkowanieLeczenie produktem leczniczym powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Zalecana dawka palbocyklibu to 125 mg podawane raz/dobę przez 21 kolejnych dni, po których następuje 7 dni przerwy w leczeniu (schemat 3/1), co stanowi pełny cykl 28 dni. Leczenie produktem leczniczym należy kontynuować, dopóki pacjent odnosi korzyści z leczenia lub do wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności. Podczas jednoczesnego stosowania z palbocyklibem, inhibitor aromatazy powinien być podawany zgodnie ze schematem dawkowania opisanym w ChPL. Leczenie kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym palbocyklibem w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy należy zawsze skojarzyć z agonistą LHRH. Podczas jednoczesnego stosowania z palbocyklibem, zalecana dawka fulwestrantu to 500 mg podawane domięśniowo w dniach 1., 15. oraz 29., a następnie raz na m-c (patrz ChPL zawierającego fulwestrant). Pacjentki w okresie przed- i okołomenopauzalnym przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego palbocyklibem i fulwestrantem oraz w jego trakcie powinny być leczone agonistami LHRH zgodnie z miejscową praktyką kliniczną. Pacjentom należy zalecić przyjmowanie dawki produktu leczniczego każdego dnia o tej samej porze. Jeśli wystąpią wymioty lub pacjent zapomni przyjąć dawkę produktu leczniczego, nie powinien w tym samym dniu przyjmować dodatkowej dawki. Kolejną przepisaną dawkę produktu leczniczego należy przyjąć o zwykłej porze. Dostosowanie dawki. Modyfikacja dawki produktu leczniczego jest zalecana w oparciu o indywidualny profil bezpieczeństwa i tolerancji. Ograniczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać tymczasowego przerwania lub opóźnienia przyjęcia dawki i/lub zmniejszenia dawki albo całkowitego zaprzestania stosowania produktu leczniczego, jak zostało to przedstawione na schematach zmniejszania dawki. Zalecane dostosowanie dawki produktu leczniczego ze względu na działania niepożądane. Zalecana dawka: 125 mg/dobę. Pierwsze zmniejszenie dawki 100 mg/dobę. Drugie zmniejszenie dawki 75 mg/dobę - jeśli konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki poniżej 75 mg/dobę, należy przerwać leczenie. Pełną morfologię krwi należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym i na początku każdego cyklu terapii, jak również w dniu 15. pierwszych 2 cykli oraz według wskazań klinicznych. U pacjentów, u których w pierwszych 6 cyklach leczenia wystąpi neutropenia w maks. nasileniu 1. lub 2. stopnia, pełną morfologię krwi należy wykonać co 3 m-ce w kolejnych cyklach, przed rozpoczęciem każdego cyklu oraz według wskazań klinicznych. Zaleca się, aby produkt leczniczy podawać pacjentom, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi ł1000/mm3, a liczba płytek krwi ł50000/mm3. Dostosowanie dawki produktu - toksyczność hematologiczna. Stopień 1 lub 2: modyfikacja dawki nie jest wymagana. Stopień 3: dzień 1. cyklu. Wstrzymać podawanie produktu leczniczego do poprawy stanu zdrowia do stopnia Ł2., a następnie powtórzyć pełną morfologię krwi w ciągu 1 tyg. Po uzyskaniu poprawy stanu zdrowia do stopnia Ł2. rozpocząć kolejny cykl tą samą dawką. Dzień 15. pierwszych 2 cykli. W przypadku wystąpienia toksyczności 3. stopnia w dniu 15. kontynuować podawanie produktu leczniczego aktualnie przyjmowaną dawką do zakończenia cyklu, a następnie powtórzyć pełną morfologię krwi w dniu 22. W przypadku wystąpienia toksyczności 4. stopnia w dniu 22. postępować zgodnie z poniższymi wytycznymi dotyczącymi dostosowywania dawki w przypadku toksyczności 4. stopnia. W przypadku powolnego (>1 tyg.) ustępowania objawów neutropenii stopnia 3. lub neutropenii stopnia 3. nawracającej w 1. dniu kolejnych cykli należy rozważyć zmniejszenie dawki. Stopień 3 ANC (<1000 do 500/mm3) + gorączka ł38,5oC i/lub zakażenie: w dowolnym czasie. Wstrzymać podawanie produktu leczniczego do złagodzenia objawów do stopnia Ł2. Wznowić przyjmowanie produktu w kolejnej mniejszej dawce. Stopień 4: w dowolnym czasie: wstrzymać podawanie produktu leczniczego do złagodzenia objawów do stopnia Ł2. Wznowić przyjmowanie produktu w kolejnej mniejszej dawce - szczegóły patrz ChPL. Dostosowanie dawki produktu leczniczego - toksyczność niehematologiczna. Stopień 1 lub 2: modyfikacja dawki nie jest wymagana. Toksyczność niehematologiczna stopnia ł3. (jeśli utrzymuje się pomimo leczenia): wstrzymać do czasu złagodzenia objawów do:stopnia Ł1.; stopnia Ł2. (o ile nie uznano za zagrożenie bezpieczeństwa pacjenta). Wznowić przyjmowanie produktu w kolejnej mniejszej dawce - szczegóły patrz ChPL. U pacjentów z ciężką postacią choroby śródmiąższowej płuc/zapalenia płuc należy całkowicie zaprzestać stosowania produktu leczniczego. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego u pacjentów w wieku ł65 lat. Zaburzenia czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasy A i B wg klasyfikacji Childa-Pugh). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugh) zalecana dawka produktu leczniczego to 75 mg raz/dobę według schematu 3/1. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (ClCr ł15 ml/min). Nie ma wystarczających danych dotyczących pacjentów wymagających hemodializ, aby wydać jakiekolwiek zalecenia dotyczące dostosowywania dawki. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.UwagiProdukt leczniczy należy stosować doustnie. Należy przyjmować go z jedzeniem, najlepiej podczas posiłku, aby zapewnić stałą ekspozycję na palbocyklib. Palbocyklibu nie należy przyjmować z grejpfrutami lub sokiem grejpfrutowym. Kaps. produktu leczniczego należy połykać w całości (przed połknięciem nie wolno ich żuć, kruszyć ani otwierać). Kaps. nie należy przyjąć, jeśli jest pęknięta lub została w jakikolwiek inny sposób uszkodzona.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Stosowanie produktów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościZe względu na mechanizm działania inhibitorów aromatazy, u kobiet w wieku przed- i okołomenopauzalnym, którym produkt leczniczy podawany jest w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy, obowiązkowa jest ablacja lub zahamowanie czynności jajników z zastosowaniem agonisty LHRH. Skojarzone stosowanie palbocyklibu z fulwestrantem u kobiet w wieku przed- i okołomenopauzalnym było badane tylko w skojarzeniu z agonistami LHRH. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności palbocyklibu u pacjentów z krytyczną chorobą z przerzutami do narządów trzewnych. U pacjentów, u których wystąpiły objawy neutropenii w stopniu 3 lub 4, zalecane jest przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki, bądź też opóźnienie rozpoczęcia cyklów leczenia. Pacjentów należy odpowiednio monitorować. Ponieważ produkt leczniczy wykazuje właściwości mielosupresyjne, może powodować u pacjentów większą skłonność do zakażeń. W randomizowanych badaniach klinicznych zakażenia zgłaszano częściej u pacjentów leczonych produktem leczniczym, niż u pacjentów leczonych w odpowiedniej grupie kontrolnej. Zakażenia w stopniu ciężkości 3 oraz 4 występowały odpowiednio u 4,5% oraz 0,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym w dowolnej kombinacji produktów leczniczych. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów zakażeń i odpowiednio leczyć. Lekarze powinni poinformować pacjentów, aby niezwłocznie zgłaszali wszelkie epizody gorączki. Ze względu na brak danych, produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na brak danych, produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Silne inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do nasilenia objawów toksyczności. Podczas leczenia palbocyklibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A. Jednoczesne stosowanie należy rozważyć dopiero po starannej ocenie potencjalnych korzyści i ryzyka. Jeżeli stosowanie z silnym inhibitorem CYP3A4 jest nieuniknione, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego do 75 mg raz/dobę. Po przerwaniu podawania silnego inhibitora należy zwiększyć dawkę produktu leczniczego (po 3–5 okresach półtrwania inhibitora) do dawki stosowanej przed rozpoczęciem leczenia silnym inhibitorem CYP3A. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na palbocyklib, a w konsekwencji do braku skuteczności. W związku z tym należy unikać jednoczesnego stosowania palbocyklibu z silnymi induktorami CYP3A4. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w przypadku jednoczesnego podawania palbocyklibu z umiarkowanymi induktorami CYP3A. Podczas stosowania produktu leczniczego kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji. Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Produkt leczniczy wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt leczniczy może jednak powodować zmęczenie i w związku z tym pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjePalbocyklib jest metabolizowany głównie przez CYP3A i enzym sulfotransferazę SULT2A1. In vivo palbocyklib jest słabym, zależnym od czasu inhibitorem CYP3A. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 200 mg itrakonazolu i pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu spowodowało zwiększenie całkowitej ekspozycji na palbocyklib (AUCinf) i maks. stężenia (Cmax) odpowiednio o około 87% i 34% w stosunku do podawania pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A, w tym między innymi: klarytromycyny, indynawiru, itrakonazolu, ketokonazolu, lopinawiru/rytonawiru, nefazodonu, nelfinawiru, posakonazolu, sakwinawiru, telaprewiru, telitromycyny i worykonazolu, jak również grejpfrutów lub soku grejpfrutowego. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku łagodnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 600 mg ryfampicyny i pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu spowodowało zmniejszenie AUCinf i Cmax palbocyklibu odpowiednio o 85% i 70% w stosunku do podawania pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A, w tym między innymi: karbamazepiny, enzalutamidu, fenytoiny, ryfampicyny i ziela dziurawca zwyczajnego. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek dobowych 400 mg modafinilu, umiarkowanego induktora CYP3A, i pojedynczej dawki 125 mg produktu leczniczego spowodowało zmniejszenie AUCinf i Cmax palbocyklibu odpowiednio o 32% i 11% w stosunku do podawania pojedynczej dawki 125 mg produktu leczniczego w monoterapii. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w przypadku podawania umiarkowanych induktorów CYP3A. Po posiłku (o umiarkowanej zawartości tłuszczu) jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek rabeprazolu, inhibitora pompy protonowej, z pojedynczą dawką 125 mg produktu leczniczego spowodowało zmniejszenie Cmax palbocyklibu o 41%, ale miało ograniczony wpływ na AUCinf (zmniejszenie o 13%) w porównaniu z pojedynczą dawką 125 mg palbocyklibu podawanego w monoterapii. Jednoczesne podawanie na czczo wielokrotnych dawek rabeprazolu, inhibitora pompy protonowej, z pojedynczą dawką 125 mg produktu leczniczego spowodowało zmniejszenie AUCinf i Cmax palbocyklibu odpowiednio o 62% i 80%. Z uwagi na to produkt leczniczy należy przyjmować wraz z jedzeniem, najlepiej podczas posiłku. W związku ze zmniejszonym wpływem na pH żołądka antagonistów receptora H2 i działających miejscowo leków zobojętniających kwas żołądkowy w porównaniu do inhibitorów pompy protonowej nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu antagonistów receptora H2 lub miejscowo działających leków zobojętniających na ekspozycję palbocyklibu, jeżeli palbocyklib jest przyjmowany wraz z jedzeniem. Palbocyklib w dawce 125 mg/dobę w stanie stacjonarnym jest słabym, zależnym od czasu inhibitorem CYP3A. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek palbocyklibu z midazolamem spowodowało zwiększenie AUCinf oraz Cmax midazolamu odpowiednio o 61% i 37% w porównaniu do podawania midazolamu w monoterapii. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki wrażliwych na metabolizm substratów CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanylu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, ewerolimusu, fentanylu, pimozydu, chinidyny, syrolimusu i takrolimusu) w przypadku jednoczesnego podawania z produktem leczniczym, ponieważ lek może zwiększać ich ekspozycję. Dane z oceny interakcji farmakologicznych w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem piersi wykazały brak interakcji między palbocyklibem i letrozolem w przypadku jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych. Dane z badania interakcji farmakologicznych prowadzonego z udziałem zdrowych mężczyzn wykazały, że ekspozycje na palbocyklib były podobne w przypadku jednoczesnego podawania pojedynczej dawki palbocyklibu z wielokrotnymi dawkami tamoksyfenu oraz palbocyklibu w monoterapii. Dane z badania klinicznego z udziałem pacjentów z rakiem piersi wykazały brak istotnych klinicznie interakcji między palbocyklibem i fulwestrantem, gdy oba te produkty lecznicze były podawane jednocześnie. Nie przeprowadzono badań interakcji farmakologicznych palbocyklibu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. W oparciu o dane z badań in vitro przewiduje się, że palbocyklib hamuje transport regulowany przez jelitową glikoproteinę P (P-gp) i białko oporności raka piersi (BCRP). Z tego względu jednoczesne podawanie palbocyklibu z produktami leczniczymi, które są substratami P-gp (np. digoksyną, dabigatranem, kolchicyną, prawastatyną) lub BCRP (np. rozuwastatyną, sulfasalazyną), może zwiększać ich efekt terapeutyczny i działania niepożądane. W oparciu o dane z badań in vitro palbocyklib może hamować wychwyt nośnika kationu organicznego OCT1, a następnie zwiększać ekspozycję na substraty tego nośnika (np. metforminę).Ciąża i laktacjaKobiety w wieku rozrodczym, które przyjmują ten produkt leczniczy lub ich partnerzy płci męskiej powinni stosować odpowiednie metody antykoncepcji (np. podwójne zabezpieczenie) w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 tyg. (kobiety) lub 14 tyg. (mężczyźni) po jego zakończeniu. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania palbocyklibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Ani u ludzi, ani na zwierzętach nie przeprowadzono badań oceniających wpływ palbocyklibu na wytwarzanie mleka, obecność palbocyklibu w mleku ludzkim i wpływ palbocyklibu na dziecko karmione piersią. Nie wiadomo, czy palbocyklib przenika do mleka ludzkiego. Pacjentki otrzymujące palbocyklib nie powinny karmić piersią. Nie stwierdzono wpływu na cykl rujowy (samic szczurów), ani kopulację i płodność u szczurów (samce lub samice) w nieklinicznych badaniach nad reprodukcją. Nie uzyskano jednak żadnych danych klinicznych dotyczących płodności u ludzi. Wyniki badań dotyczących męskich narządów rozrodczych (zwyrodnienie kanalików nasiennych w jądrach, hipospermia najądrzy, zmniejszona ruchliwość plemników i gęstość nasienia oraz zmniejszone wydzielanie gruczołu krokowego) uzyskane w nieklinicznych badaniach bezpieczeństwa wykazały, że stosowanie palbocyklibu może negatywnie wpływać na płodność u mężczyzn. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym mężczyźni powinni rozważyć przechowywanie nasienia.Działania niepożądaneOgólny profil bezpieczeństwa produktu leczniczego IBRANCE został ustalony na podstawie danych zebranych od 872 pacjentów z HR-dodatnim, HER2-ujemnym zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, którzy otrzymywali palbocyklib w skojarzeniu z hormonoterapią (N=527 w połączeniu z letrozolem i N=345 w połączeniu z fulwestrantem) w randomizowanych badaniach klinicznych. Najczęściej występującymi (ł20%) działaniami niepożądanymi o dowolnym stopniu ciężkości zgłaszanymi u pacjentów otrzymujących palbocyklib w randomizowanych badaniach klinicznych były: neutropenia, zakażenia, leukopenia, zmęczenie, nudności, zapalenie jamy ustnej, niedokrwistość, łysienie i biegunka. Najczęściej występującymi (ł2%) działaniami niepożądanymi palbocyklibu w stopniu ciężkości ł3 były: neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, zmęczenie i zakażenia. Dawkę zmniejszono lub zmodyfikowano z powodu jakiegokolwiek działania niepożądanego u 34,4% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w randomizowanych badaniach klinicznych, niezależnie od kombinacji produktów leczniczych. Stosowanie produktu leczniczego trwale przerwano z powodu wystąpienia jakiegokolwiek działania niepożądanego u 4,1% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w randomizowanych badaniach klinicznych, niezależnie od kombinacji produktów leczniczych. Poniżej przedstawiono działania niepożądane zebrane na podstawie danych pacjentów biorących udział w 3 randomizowanych badaniach klinicznych. Mediana czasu trwania leczenia palbocyklibem na podstawie danych wynosiła 12,7 miesiąca. Działania niepożądane zebrane z 3 randomizowanych badaniach klinicznych (N=872). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość; (często) neutropenia z gorączką. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie apetytu. Zaburzenia układu nerwowego: (często) zaburzenia smaku. Zaburzenia oka: (często) niewyraźne widzenie, zwiększone łzawienie, zespół suchego oka. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) krwawienie z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) zapalenie jamy ustnej, nudności, biegunka, wymioty. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, łysienie; (często) suchość skóry. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie; (często) astenia, gorączka. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywność AlAT, zwiększenie aktywności AspAT. Ogółem, neutropenię dowolnego stopnia stwierdzono u 703 (80,6%) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy, niezależnie od kombinacji produktów leczniczych. Neutropenię stopnia 3 odnotowano u 482 (55,3%) pacjentów, natomiast neutropenię stopnia 4 odnotowano u 88 (10,1%) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu neutropenii dowolnego stopnia wynosiła 15 dni (13, 317), a mediana czasu trwania neutropenii stopnia ł3. wynosiła 7 dni we wszystkich 3 randomizowanych badaniach klinicznych. Neutropenię z gorączką odnotowano u 0,9% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w skojarzeniu z fulwestrantem oraz u 2,1% pacjentów otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem. Neutropenię z gorączką odnotowano u około 2% pacjentów poddanych działaniu produktu leczniczego, biorąc pod uwagę cały program badań klinicznych.PrzedawkowanieW przypadku przedawkowania palbocyklibu mogą wystąpić zarówno objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego (np. nudności, wymioty), jak i toksyczność hematologiczna (np. neutropenia). Należy wówczas zastosować u pacjenta ogólne leczenie wspomagające.DziałaniePalbocyklib jest wysoce selektywnym, odwracalnym inhibitorem kinaz zależnych od cyklin (CDK) 4 i 6. Cyklina D1 i CDK4/6 są aktywowane poprzez różnorodne szlaki sygnałowe, co w konsekwencji prowadzi do proliferacji komórek.Skład1 kaps. twarda lub tabl powl. zawiera 75 mg, 100 mg i 125 mg palbocyklibu.
Grejpfrut
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Upośledza !
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu
Komentarze
[ z 0]