WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany w leczeniu proliferujących naczyniaków niemowlęcych wymagających leczenia systemowego: naczyniak zagrażający życiu lub funkcjom życiowym, wrzodziejący naczyniak z towarzyszącym bólem i/lub brakiem odpowiedzi na przyjęte metody opatrywania ran, naczyniak z ryzykiem trwałych blizn lub zniekształcenia. Podawanie produktu leczniczego należy rozpoczynać u niemowląt w wieku od 5. tyg. do 5. m-ca życia.DawkowanieDawkowanie opiera się na dawce czystego propranololu. Zalecana dawka początkowa to 1 mg/kg mc./dobę, podzielona na 2 osobne dawki po 0,5 mg/kg mc. Zaleca się zwiększanie dawki do dawki terapeutycznej pod kontrolą lekarza w następujący sposób: 1 mg/kg mc./dobę przez 1 tydz., następnie 2 mg/kg mc./dobę przez 1 tydz. i następnie 3 mg/kg mc./dobę jako dawka podtrzymująca. Dawka terapeutyczna wynosi 3 mg/kg mc./dobę i należy ją podawać w 2 osobnych dawkach 1,5 mg/kg mc., jedną rano, drugą późnym popołudniem, przy czym odstęp czasu między dwiema dawkami powinien wynosić co najmniej 9 h. Produkt leczniczy należy podawać w trakcie karmienia lub po karmieniu, aby uniknąć ryzyka hipoglikemii. Jeżeli dziecko nie je lub wymiotuje, zaleca się pominięcie dawki. Jeżeli dziecko wypluje dawkę lub nie zażyje produktu leczniczego w całości, nie należy podawać żadnej nowej dawki przed kolejną zaplanowaną dawką. W czasie fazy dostosowania dawki każde zwiększenie dawki musi być nadzorowane i monitorowane przez lekarza w takich samych warunkach, jak podczas podawania początkowej dawki. Po fazie dostosowania dawki, dawka zostanie ponownie skorygowana przez lekarza zależnie od zmiany masy ciała dziecka. Kliniczne monitorowanie stanu dziecka i korektę dawki należy przeprowadzać co najmniej raz w m-cu. Czas trwania leczenia. Produkt leczniczy należy podawać przez 6 m-cy. Przerwanie leczenia nie wymaga stopniowego zmniejszania dawki. W przypadku niewielkiej liczby pacjentów, u których objawy mogą powrócić po przerwaniu leczenia, leczenie może zostać wznowione w taki sam sposób, z zadowalającymi wynikami. Dzieci i młodzież. Ze względu na brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u niemowląt w wieku poniżej 5. tyg. życia. Nie ma danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania, uzyskanych w ramach badań klinicznych z produktem leczniczym, aby zalecić rozpoczęcie stosowania tego produktu leczniczego u niemowląt i dzieci w wieku powyżej 5. m-ca życia. Dzieci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Ze względu na brak danych nie zaleca się podawania produktu leczniczego dzieciom z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.UwagiProdukt leczniczy należy podawać w trakcie karmienia lub tuż po karmieniu, aby uniknąć ryzyka hipoglikemii. Należy podawać bezpośrednio do jamy ustnej dziecka przez wyskalowaną strzykawkę do podawania doustnego, skalibrowaną na mg czystego propranololu, dostarczoną wraz z butelką zawierającą roztwór doustny. Nie należy wstrząsać butelką przed użyciem. Jeżeli to konieczne, produkt leczniczy można rozcieńczyć w niewielkiej ilości mleka lub w jednej łyżce soku jabłkowego i/lub soku pomarańczowego odpowiedniego dla wieku dziecka. Nie należy umieszczać produktu leczniczego w pełnej butelce. Do sporządzenia mieszaniny można użyć mleka w ilości odpowiadającej jednej łyżeczce do herbaty (około 5 ml) dla dzieci o masie ciała do 5 kg lub jednej łyżce stołowej (około 15 ml) mleka dla dzieci o masie ciała powyżej 5 kg i podawać w butelce do karmienia. Sporządzona mieszanina musi zostać wykorzystana w ciągu 2 h od przygotowania. Aby uniknąć ryzyka hipoglikemii, produkt leczniczy i pokarm muszą być podawane przez tę samą osobę. Jeżeli zaangażowane są różne osoby, zapewnienie odpowiedniej komunikacji pomiędzy nimi jest niezwykle ważne dla bezpieczeństwa dziecka.PrzeciwwskazaniaWcześniaki, u których nie osiągnięto wieku skorygowanego 5 tygodni (wiek skorygowany jest obliczony w wyniku odjęcia liczby tygodni wcześniactwa od rzeczywistego wieku). Niemowlęta karmione piersią, jeżeli matka otrzymuje leki, które są przeciwwskazane przy podawaniu propranololu. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Astma lub obecność w wywiadzie skurczu oskrzeli. Blok przedsionkowo-komorowy II lub III°. Choroba węzła zatokowego (w tym blok zatokowo-przedsionkowy). Bradykardia poniżej następujących wartości granicznych: wiek 0-3 m-cy - 100 uderzeń/min.; wiek 3-6 m-cy - 90 uderzeń/min.; wiek 6-12 m-cy - 80 uderzeń/min. Niskie ciśnienie krwi poniżej następujących wartości granicznych: wiek 0-3 m-cy - 65/45 mmHg; wiek 3-6 m-cy - 70/50 mmHg; wiek 6-12 m-cy - 80/55 mmHg. Wstrząs kardiogenny. Niewydolność serca nieleczona lub nie poddająca się leczeniu. Dławica Prinzmetala. Ciężkie zaburzenia krążenia w tętnicach obwodowych (zespół Raynauda). Dzieci ze skłonnością do hipoglikemii. Guz chromochłonny.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności Przed rozpoczęciem leczenia propranololem należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku zagrożeń związanych ze stosowaniem propranololu. Należy przeprowadzić analizę wywiadu medycznego oraz pełne badanie kliniczne obejmujące częstość akcji serca, badanie osłuchowe serca i płuc. W przypadku podejrzewania nieprawidłowości serca należy skonsultować się ze specjalistą przed wdrożeniem leczenia w celu określenia wszelkich powiązanych przeciwwskazań. W przypadku stwierdzenia ostrego zaburzenia czynności oskrzeli i płuc należy odłożyć rozpoczęcie leczenia. Ze względu na swoje działanie farmakologiczne propranolol może spowodować bradykardię lub zaburzenia ciśnienia krwi albo pogorszyć ich przebieg. Bradykardię należy rozpoznać jeśli zmniejszy się częstość akcji serca o więcej niż 30 uderzeń/minutę względem wartości wyjściowej. Bradykardia jest zdefiniowana jako częstość akcji serca poniżej określonych poniżej wartości granicznych: wiek 0-3 m-cy - 100 uderzeń/min.; wiek 3-6 m-cy - 90 uderzeń/min.; wiek 6-12 m-cy - 80 uderzeń/min. Po pierwszym podaniu produktu leczniczego i po każdym zwiększeniu dawki należy prowadzić monitoring kliniczny, obejmujący pomiar ciśnienia krwi i częstości akcji serca co najmniej raz na godzinę przez co najmniej 2 h. W przypadku objawowej bradykardii lub częstości akcji serca poniżej 80 uderzeń/min., należy natychmiast zasięgnąć opinii lekarza specjalisty. W przypadku ciężkiej i/lub objawowej bradykardii albo niedociśnienia występujących w dowolnym czasie w trakcie leczenia, leczenie należy przerwać i skonsultować się ze specjalistą. Propranolol zapobiega odpowiedzi endogennych katecholamin w celu korekty hipoglikemii. Maskuje ostrzegawcze oznaki hipoglikemii ze strony układu adrenergicznego, zwłaszcza tachykardię, drgawki, niepokój i głód. Może pogorszyć przebieg hipoglikemii u dzieci, zwłaszcza w przypadku bycia na czczo, wymiotów lub przedawkowania. Takie epizody hipoglikemii związane ze stosowaniem propranololu mogą mieć wyjątkowo postać napadów i/lub śpiączki. W przypadku wystąpienia klinicznych objawów hipoglikemii należy podać dziecku do picia roztwór z cukrem i tymczasowo odstawić leczenie. Wymagane jest odpowiednie monitorowanie stanu dziecka aż do czasu ustąpienia objawów. U dzieci chorych na cukrzycę należy zwiększyć częstość monitorowania stężenia glukozy we krwi. W przypadku wystąpienia infekcji dolnych dróg oddechowych z towarzyszącą dusznością i sapaniem leczenie należy tymczasowo odstawić. Można podać agonistów receptorów b2-adrenergicznych i kortykosteroidy wziewne. Można rozważyć ponowne podanie propranololu w przypadku pełnego powrotu dziecka do zdrowia. Natomiast w przypadku ponownego pojawienia się objawów leczenie należy odstawić na stałe. W przypadku izolowanego skurczu oskrzeli leczenie należy odstawić na stałe. Stymulacja układu współczulnego może być istotnym elementem wspierającym czynność układu krążenia u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, a w wyniku jej hamowania przez zablokowanie receptorów b-adrenergicznych niewydolność może się zaostrzyć. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania propranololu u pacjentów z zespołem PHACE. Propranolol może zwiększyć ryzyko udaru u pacjentów z zespołem PHACE z ciężkimi zaburzeniami naczyń mózgowych ze względu na spadek ciśnienia krwi i osłabienie przepływu przez zablokowane, wąskie lub zwężone naczynia. Dzieci ze znacznym naczyniakiem niemowlęcym na twarzy należy dokładnie zbadać w celu wykluczenia ewentualnej arteriopatii związanej z zespołem PHACE, przeprowadzając angiografię metodą rezonansu magnetycznego głowy i szyi oraz badanie obrazowe serca oraz łuku aorty przed rozważeniem leczenia propranololem. Należy skonsultować się ze specjalistą. Propranolol przenika do mleka ludzkiego, dlatego matki przyjmujące propranolol i karmiące piersią powinny poinformować o tym swojego lekarza. Propranolol jest metabolizowany w wątrobie i wydalany przez nerki. Ze względu na brak danych u dzieci propranolol nie jest zalecany w przypadku niewydolności nerek lub wątroby. U pacjentów, u których może wystąpić ciężka reakcja anafilaktyczna, niezależnie od przyczyny, zwłaszcza po podaniu jodowych środków kontrastowych, leczenie lekami blokującymi receptory b-adrenergiczne może doprowadzić do pogorszenia reakcji i wystąpienia oporności na leczenie adrenaliną w typowych dawkach. Podanie leków blokujących receptory b-adrenergiczne spowoduje osłabienie tachykardii odruchowej i podwyższone ryzyko wystąpienia niedociśnienia. Należy ostrzec anestezjologa, że pacjent otrzymuje leki blokujące receptory b-adrenergiczne. Jeżeli u pacjenta zaplanowano operację, leczenie lekami blokującymi receptory b-adrenergiczne należy przerwać co najmniej 48 h przed zabiegiem. Zaobserwowano hiperkaliemię u pacjentów z dużymi wrzodziejącymi naczyniakami. U takich pacjentów należy monitorować poziom elektrolitów. Zaobserwowano pogorszenie choroby u pacjentów chorych na łuszczycę otrzymujących leki blokujące receptory b-adrenergiczne. Dlatego należy ostrożnie rozważyć konieczność leczenia.InterakcjeZe względu na brak właściwych badań u dzieci, interakcje międzylekowe z propranololem przedstawiono jak dla osób dorosłych. Rozważając leczenie skojarzone, należy uwzględnić 2 poniższe sytuacje (nie wykluczające się wzajemnie): dziecko dostaje inne produkty lecznicze, w szczególności wymienione poniżej; dziecko jest karmione piersią przez matkę, która stosuje inne produkty lecznicze, w szczególności wymienione poniżej. W takim przypadku należy omówić konieczność przerwania karmienia piersią. Zaleca się uważne monitorowanie stanu klinicznego w celu wykrycia ewentualnych objawów zaburzenia tolerancji propranololu. Podawanie jednocześnie z propranololem może skutkować zaburzeniem automatyzmu (nadmierna bradykardia, zatrzymanie zatokowe), zaburzeniami przewodzenia zatokowo-przedsionkowego i przedsionkowo-komorowego oraz zwiększeniem ryzyka wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca (torsades de pointes) wraz z niewydolnością serca. Leczenie skojarzone z tymi lekami można stosować jedynie w przypadku bardzo ścisłego monitorowania stanu klinicznego i EKG, zwłaszcza na początku leczenia. Propafenon ma negatywne działanie inotropowe i blokujące receptory beta-adrenergiczne, które może być addytywne do działania propranololu, pomimo, iż wyniki badania przeprowadzonego u zdrowych ochotników są uspokajające. Metabolizm propranololu zostaje osłabiony w wyniku jednoczesnego podania chinidyny, co prowadzi do 2-3-krotnego zwiększenia stężenia we krwi i większego zablokowania receptorów b-adrenergicznych. Amiodaron jest lekiem przeciwarytmicznym o negatywnych właściwościach chronotropowych, które mogą być addytywne do właściwości b-blokerów, jak propranolol. Można oczekiwać wystąpienia zaburzeń automatyzmu i przewodzenia, ze względu na wyeliminowanie sprzyjających mechanizmów kompensacyjnych. Metabolizm podawanej dożylnie lidokainy jest hamowany w wyniku jednoczesnego podania propranololu, co powoduje 25% zwiększenie stężenia lidokainy. Zaobserwowano toksyczność lidokainy (działania niepożądane o charakterystyce neurologicznej i sercowej) po jednoczesnym podaniu z propranololem. Zarówno glikozydy naparstnicy, jak i leki blokujące receptory b-adrenergiczne spowalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe i obniżają częstość akcji serca. Jednoczesne stosowanie może zwiększyć ryzyko wystąpienia bradykardii. Należy zachować ostrożność, jeżeli pacjentowi otrzymującemu lek blokujący receptory b-adrenergiczne zostanie podana dihydropirydyna. Ze względu na skojarzone działanie inotropowe, oba leki mogą wywoływać niedociśnienie i/lub zatrzymanie akcji serca u pacjentów, których czynność serca jest częściowo kontrolowana. Stosowanie równoczesne może spowodować zmniejszenie odruchowej reakcji współczulnej w przypadku nadmiernego dystalnego rozszerzenia naczyń tętniczych. W przypadku jednoczesnego podawania z lekami blokującymi receptory b-adrenergiczne, leki obniżające ciśnienie tętnicze mogą powodować lub zwiększać niedociśnienie, w szczególności ortostatyczne. W przypadku środków przeciw nadciśnieniu działających na układ ośrodkowy, leki blokujące receptory b-adrenergiczne mogą pogorszyć przebieg nadciśnienia z odstawienia, które może wystąpić po odstawieniu klonidyny. Propranolol należy odstawić kilka dni przed przerwaniem stosowania klonidyny. U pacjentów z naczyniakiem niemowlęcym może występować podwyższone ryzyko, jeżeli stosowali lub jednocześnie stosują leczenie kortykosteroidami, ponieważ supresja nadnerczy może skutkować utratą przeciwregulacyjnej odpowiedzi kortyzolu i zwiększać ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Dotyczy to również sytuacji, gdy dzieci są karmione piersią przez matki stosujące kortykosteroidy w dużych dawkach lub przez dłuższy czas. Zaobserwowano, że NLPZ osłabiają działanie przeciwnadciśnieniowe leków blokujących receptory b-adrenergiczne. Efekty leków wywołujących niedociśnienie ortostatyczne (pochodne azotanów, takie jak inhibitory 5-fosfodiesterazy, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, leki będące agonistami dopaminy, lewodopa, amifostyna, baklofen) mogą nasilić się w przypadku podawania z lekami blokującymi receptory b-adrenergiczne. Stężenie propranololu we krwi może zmniejszyć się w przypadku równoczesnego podawania induktorów enzymów, takich jak ryfampicyna lub fenobarbital. Wszystkie leki blokujące receptory b-adrenergiczne mogą maskować niektóre objawy hipoglikemii: palpitacje i tachykardię. Propranolol z lekami hipoglikemizującymi należy stosować ostrożnie u pacjentów cukrzycowych, ponieważ może wydłużać odpowiedź leku hipoglikemizującego na insulinę. W takim przypadku należy poinformować opiekuna i zwiększyć częstość monitorowania stężenia glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia. W przypadku jednoczesnego podawania cholestyraminy lub kolestypolu i propranololu zaobserwowano wynoszące do 50% zmniejszenie stężenia propranololu. Mogą zmniejszać kurczliwość mięśnia sercowego i naczyniową odpowiedź kompensacyjną w przypadku podawania razem z propranololem. Leki stymulujące działanie receptorów b-adrenergicznych mogą zostać wykorzystane w celu zrównoważenia efektów leków blokujących działanie receptorów b-adrenergicznych.Ciąża i laktacjaCiąża - nie dotyczy. Propranolol przenika do mleka ludzkiego, dlatego matki przyjmujące propranolol i karmiące piersią powinny poinformować o tym swojego lekarza.Działania niepożądaneW badaniach klinicznych dotyczących proliferujących naczyniaków niemowlęcych najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi u niemowląt leczonych produktem leczniczym były zaburzenia snu, pogorszenie przebiegu infekcji układu oddechowego, takich jak zapalenie oskrzeli i oskrzelików związane z kaszlem i gorączką, biegunką oraz wymiotami. Ogólnie, działania niepożądane zaobserwowane w programie leczenia ostatniej szansy („compassionate use”) oraz w literaturze były związane z hipoglikemią (i powiązanymi zdarzeniami, jak napad hipoglikemiczny) i pogorszeniem infekcji układu oddechowego z niewydolnością oddechową. Poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane niezależnie od dawki i czasu trwania leczenia, w dwóch badaniach klinicznych z udziałem 424 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w dawce 1 mg/kg mc./dobę lub 3 mg/kg mc./dobę przez maks. 6 m-cy. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zapalenie oskrzeli; (często) zapalenie oskrzelików. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zmniejszenie apetytu. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) zaburzenia snu; (często) pobudzenie, koszmary senne, rozdrażnienie. Zaburzenia układu nerwowego: (często) senność; (nieznana) napad hipoglikemii. Zaburzenia serca: (niezbyt często) blok przedsionkowo-komorowy; (nieznana) bradykardia. Zaburzenia naczyniowe: (często) obwodowe uczucie zimna; (nieznana) niedociśnienie, zwężenie naczyń, zespół Raynauda. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) skurcz oskrzeli. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty; (często) zaparcia, ból brzucha. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) rumień; (niezbyt często) pokrzywka, łysienie. Badania diagnostyczne: (często) obniżone ciśnienie krwi; (niezbyt często) obniżone stężenie glukozy we krwi, obniżona częstość akcji serca, neutropenia; (nieznana) agranulocytoza, hiperkaliemia.PrzedawkowanieToksyczność leków blokujących receptory b-adrenergiczne jest przedłużeniem ich działania terapeutycznego. Objawami ze strony serca niewielkiego lub umiarkowanego zatrucia jest zmniejszenie częstości akcji serca i niedociśnienie. W przypadku bardziej poważnego zatrucia może wystąpić blok przedsionkowo-komorowy, opóźnienie przewodnictwa międzykomorowego oraz zastoinowa niewydolność serca. Skurcz oskrzeli może wystąpić przede wszystkim u pacjentów chorych na astmę. Może się rozwinąć hipoglikemia, a objawy hipoglikemii (drżenia, tachykardia) mogą być maskowane przez inne objawy kliniczne toksyczności leków blokujących receptory b-adrenergiczne. Propranolol jest bardzo dobrze rozpuszczalny w lipidach i może przenikać przez barierę krew-mózg oraz powodować drgawki. Pacjent powinien zostać podłączony do monitora czynności serca, należy monitorować parametry życiowe, stan psychiczny i stężenie glukozy we krwi. Podać dożylnie płyny w celu korekty niedociśnienia oraz atropinę w związku z bradykardią. Należy rozważyć podanie glukagonu, następnie katecholamin, jeżeli pacjent nie reaguje właściwie na płyny podawane dożylnie. W przypadku skurczu oskrzeli można zastosować izoproterenol i aminofilinę.DziałaniePotencjalne mechanizmy działania propranololu w proliferujących naczyniakach niemowlęcych opisane w literaturze mogą obejmować różne mechanizmy, wszystkie w bliskim powiązaniu: miejscowe działanie hemodynamiczne (skurcz naczyń, który jest klasyczną konsekwencją blokady receptorów b-adrenergicznych i zmniejszenie perfuzji przez naczyniak niemowlęcy); działanie przeciwangiogenne (zmniejszenie proliferacji komórek śródbłonka naczyń, zmniejszenie neowaskularyzacji oraz tworzenie cewek naczyniowych, zmniejszenie wydzielania metaloproteinazy macierzy MMP-9); działanie wyzwalające apoptozę w komórkach śródbłonka kapilar; osłabienie szlaków sygnałowych VEGF i bFGF oraz następnie angiogenezy/proliferacji.Skład1 ml roztworu zawiera 4,28 mg chlorowodorku propranololu, co stanowi równowartość 3,75 mg propranololu.
Alkohol
Laktacja
Ciąża - nie dotyczy
B
Komentarze
[ z 0]