WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany w leczeniu przewlekłego obciążenia żelazem w wyniku częstych transfuzji krwi (ł7 ml/kg mc. na miesiąc koncentratu krwinek czerwonych) u pacjentów z ciężką postacią talasemii beta w wieku 6 lat i starszych. Produkt leczniczy jest także wskazany w leczeniu przewlekłego obciążenia żelazem spowodowanego transfuzjami krwi, gdy leczenie deferoksaminą jest przeciwwskazane lub nieodpowiednie, w następujących grupach pacjentów: u pacjentów z ciężką postacią talasemii beta z obciążeniem żelazem w wyniku częstych transfuzji krwi (ł7 ml/kg mc. na miesiąc koncentratu krwinek czerwonych) w wieku 2-5 lat, u pacjentów z ciężką postacią talasemii beta z obciążeniem żelazem w wyniku nieczęstych transfuzji krwi (<7 ml/kg mc. na miesiąc koncentratu krwinek czerwonych) w wieku 2 lat i starszych, u pacjentów z innymi rodzajami niedokrwistości w wieku 2 lat i starszych. Produkt leczniczy jest również wskazany w leczeniu przewlekłego obciążenia żelazem wymagającego terapii chelatującej, gdy leczenie deferoksaminą jest przeciwwskazane lub niewystarczające u pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi, w wieku 10 lat i starszych.DawkowanieU pacjentów leczonych dawkami większymi niż 30 mg/kg mc., po uzyskaniu kontroli choroby (np. gdy stężenia ferrytyny w surowicy utrzymują się poniżej wartości 2500 µg/l i wykazują tendencję spadkową w miarę upływu czasu), należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki o 5-10 mg/kg mc. U pacjentów, u których stężenie ferrytyny w surowicy osiągnęło wartości docelowe (zazwyczaj pomiędzy 500 a 1000 µg/l) należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki o 5-10 mg/kg mc., pozwalające utrzymać stężenie ferrytyny w surowicy w zakresie wartości docelowych i zminimalizować ryzyko nadmiernej chelatacji. Jeśli stężenie ferrytyny w surowicy zmniejszy się do wartości utrzymujących się poniżej 500 µg/l, należy rozważyć przerwanie leczenia. Leczenie produktem leczniczym powinno być rozpoczynane i prowadzone przez lekarzy doświadczonych w leczeniu przewlekłego obciążenia żelazem. Obciążenie żelazem spowodowane transfuzjami krwi. Zaleca się, aby leczenie rozpoczynać po przetoczeniu około 20 jednostek (około 100 ml/kg mc.) koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) lub, gdy istnieją dowody z obserwacji klinicznej potwierdzające występowanie przewlekłego obciążenia żelazem (np. stężenie ferrytyny w surowicy >1000 µg/l). Dawki (w mg/kg mc.) należy obliczyć, a następnie zaokrąglić do najbliższej wartości takiej, którą można podać w całych tabl. Terapię chelatującą żelazo stosuje się w celu usunięcia żelaza podanego podczas transfuzji i, w razie konieczności, zmniejszenia istniejącego obciążenia żelazem. U wszystkich pacjentów należy zachować ostrożność podczas terapii chelatującej, aby zminimalizować ryzyko nadmiernej chelatacji. Przy zmianie terapii z tabl. powlekanych/granulatu na tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, dawka tabl. do sporządzania zawiesiny doustnej powinna być o 40% większa niż dawka tabl. powl./granulatu i zaokrąglona do najbliższej całej tabl. Zalecane dawki w leczeniu obciążenia żelazem spowodowanego transfuzjami krwi – szczegóły dotyczące dawkowania patrz ChPL. Dawka początkowa. Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego, tabl. do sporządzania zawiesiny doustnej to 20 mg/kg mc./dobę. Można rozważyć podanie dawki początkowej 30 mg/kg mc./dobę u pacjentów, którzy wymagają zmniejszenia zwiększonego stężenia żelaza w organizmie i którzy otrzymują również ponad 14 ml koncentratu krwinek czerwonych/kg mc. na m-c (w przybliżeniu >4 jednostki na m-c u dorosłych pacjentów). Można rozważyć podanie dawki początkowej 10 mg/kg mc./dobę u pacjentów, którzy nie wymagają zmniejszenia stężenia żelaza w organizmie i którzy otrzymują także mniej niż 7 ml koncentratu krwinek czerwonych/kg mc. na miesiąc (w przybliżeniu <2 jednostki na m-c u dorosłych pacjentów). Odpowiedź pacjentów musi być ściśle kontrolowana, a jeśli leczenie nie jest wystarczająco skuteczne, powinno być rozważone zwiększenie dawki. W przypadku pacjentów już skutecznie leczonych deferoksaminą, można rozważyć podanie produktu leczniczego, tabl. do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce początkowej odpowiadającej połowie dawki deferoksaminy (np. u pacjenta otrzymującego deferoksaminę w dawce 40 mg/kg mc./dobę przez 5 dni w tyg. - lub dawkę równoważną - można zmienić dawkę początkową produktu leczniczego, tabl. do sporządzania zawiesiny doustnej na 20 mg/kg mc. na dobę). Jeśli to spowoduje, że dawka dobowa będzie mniejsza niż 20 mg/kg mc., odpowiedź pacjentów musi być monitorowana, a jeśli nie uzyskano wystarczającej skuteczności leczenia powinno być rozważone zwiększenie dawki. Dostosowanie dawki. Zaleca się comiesięczną kontrolę stężenia ferrytyny w surowicy, a w razie konieczności dostosowanie dawki produktu leczniczego co 3-6 m-cy w zależności od tendencji w stężeniu ferrytyny w surowicy. Dostosowywanie dawki należy przeprowadzać stopniowo, zmieniając ją jednorazowo o 5-10 mg/kg mc., w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta i celów terapeutycznych (utrzymanie lub zmniejszenie obciążenia żelazem). U pacjentów bez odpowiedniej odpowiedzi na leczenie przy zastosowaniu dawek 30 mg/kg mc. (np. ze stężeniami ferrytyny w surowicy stale utrzymującymi się powyżej 2500 µg/l i nie wykazującymi tendencji spadkowej w miarę upływu czasu), można rozważyć podanie dawek do 40 mg/kg mc. Obecnie istnieją ograniczone dane dotyczące długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, tabl. do sporządzania zawiesiny doustnej w dawkach większych niż 30 mg/kg mc. (264 pacjentów poddanych obserwacji trwającej średnio rok po zwiększeniu dawki). Jeśli po zastosowaniu dawek do 30 mg/kg mc. uzyskuje się jedynie niewielką kontrolę hemosyderozy, dalsze zwiększanie dawki (maks. do 40 mg/kg mc.) może nie zapewnić zadowalającej kontroli i można rozważyć alternatywne metody leczenia. W przypadku nie uzyskania zadowalającej kontroli po zastosowaniu dawek większych niż 30 mg/kg mc., nie należy kontynuować leczenia takimi dawkami, tylko w miarę możliwości rozważyć alternatywne metody leczenia. Nie zaleca się podawania dawek powyżej 40 mg/kg mc., ponieważ istnieje zaledwie ograniczone doświadczenie z zastosowaniem dawek tej wysokości. U pacjentów leczonych dawkami większymi niż 30 mg/kg mc., po uzyskaniu kontroli choroby (np. gdy stężenia ferrytyny w surowicy utrzymują się poniżej wartości 2500 µg/l i wykazują tendencję spadkową w miarę upływu czasu), należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki o 5 do 10 mg/kg mc. U pacjentów, u których stężenie ferrytyny w surowicy osiągnęło wartości docelowe (zazwyczaj pomiędzy 500 a 1000 µg/l) należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki o 5 do 10 mg/kg mc., pozwalające utrzymać stężenie ferrytyny w surowicy w zakresie wartości docelowych i zminimalizować ryzyko nadmiernej chelatacji. Jeśli stężenie ferrytyny w surowicy zmniejszy się do wartości utrzymujących się poniżej 500 µg/l, należy rozważyć przerwanie leczenia. Zespoły talasemii niezależne od transfuzji krwi. Terapię chelatującą należy rozpoczynać wyłącznie w sytuacji, gdy istnieją dowody na występowanie obciążenia żelazem (stężenie żelaza w wątrobie [ang. Liver iron concentration - LIC] ł5 mg Fe/g suchej masy lub stężenie ferrytyny w surowicy stale wynoszące >800 µg/l). Oznaczanie LIC jest preferowaną metodą określania obciążenia żelazem, którą należy stosować wszędzie tam, gdzie jest ona dostępna. U wszystkich pacjentów należy zachować ostrożność podczas terapii chelatującej, aby zminimalizować ryzyko nadmiernej chelatacji. Przy zmianie terapii z tabl. powl./granulatu na tabl. do sporządzania zawiesiny doustnej, dawka tabl. do sporządzania zawiesiny doustnej powinna być o 40% większa niż dawka tabl. powl./granulatu i zaokrąglona do najbliższej całej tabl. Zalecane dawki w leczeniu zespołów talasemii niezależnych od transfuzji krwi - szczegóły dotyczące dawkowania patrz ChPL. Dawka początkowa. Zalecana dobowa dawka początkowa produktu leczniczego, tabl. do sporządzania zawiesiny doustnej u pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi wynosi 10 mg/kg mc. Dostosowanie dawki. Zaleca się comiesięczną kontrolę stężenia ferrytyny w surowicy w celu oceny odpowiedzi pacjenta na leczenie i zminimalizowania ryzyka nadmiernej chelatacji. Co 3-6 m-cy leczenia należy rozważyć zwiększenie dawki o 5 mg/kg mc. do 10 mg/kg mc., jeśli stężenie LIC wynosi ł7 mg Fe/g suchej masy lub jeśli stężenie ferrytyny w surowicy utrzymuje się powyżej 2000 µg/l i nie wykazuje tendencji spadkowych, a pacjent dobrze toleruje produkt leczniczy. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 20 mg/kg mc., ponieważ nie ma doświadczenia z podawaniem dawek większych od tej wartości u pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi. U pacjentów, u których nie oznaczono stężenia LIC i u których stężenie ferrytyny w surowicy wynosi Ł2000 µg/l, dawkowanie nie powinno przekraczać 10 mg/kg mc. W przypadku pacjentów, którym zwiększono dawkę do >10 mg/kg mc., zaleca się zmniejszenie dawki do 10 mg/kg mc. lub do mniejszych wartości, gdy LIC wyniesie <7 mg Fe/g suchej masy lub gdy stężenie ferrytyny w surowicy wynosi Ł2000 µg/l. Przerwanie leczenia. Po osiągnięciu zadowalającego stężenia żelaza w organizmie (LIC <3 mg Fe/g suchej masy lub stężenie ferrytyny w surowicy <300 µg/l) leczenie należy zakończyć. Nie ma dostępnych danych dotyczących wznawiania leczenia u pacjentów, u których dojdzie do ponownej kumulacji żelaza po uzyskaniu zadowalającego stężenia żelaza we krwi i dlatego nie można zalecić wznowienia leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku (większe równe 65 lat). Zalecenia dotyczące dawkowania u osób w podeszłym wieku są takie same jak opisano powyżej. W badaniach klinicznych u pacjentów w podeszłym wieku działania niepożądane występowały z większą częstością niż u pacjentów młodszych (zwłaszcza biegunka). Pacjenci z tej grupy powinni być ściśle monitorowani pod kątem możliwych działań niepożądanych wymagających dostosowania dawki leku. Dzieci i młodzież. Obciążenie żelazem spowodowane transfuzjami krwi: zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w wieku 2-17 lat z obciążeniem żelazem w wyniku transfuzji są takie same jak dla pacjentów dorosłych. Zaleca się comiesięczną kontrolę stężenia ferrytyny w surowicy w celu oceny odpowiedzi pacjenta na leczenie zminimalizowania ryzyka nadmiernej chelatacji. Obliczając dawkę leku należy uwzględnić zmiany mc. dzieci w czasie. U dzieci w wieku między 2 a 5 lat z obciążeniem żelazem w wyniku transfuzji, ekspozycja na lek jest mniejsza niż u dorosłych. W tej grupie wiekowej mogą być konieczne większe dawki niż u dorosłych. Jednakże dawka początkowa powinna być taka sama jak dla dorosłych, dostosowana do indywidualnych potrzeb. Zespoły talasemii niezależne od transfuzji krwi: u dzieci i młodzieży z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi dawkowanie nie powinno przekraczać 10 mg/kg mc. U tych pacjentów jest niezbędne ściślejsze monitorowanie LIC i stężenia ferrytyny w surowicy, aby uniknąć nadmiernej chelatacji. Oprócz comiesięcznych oznaczeń stężenia ferrytyny w surowicy, LIC należy należy kontrolować co 3 m-ce, gdy stężenie ferrytyny w surowicy wyniesie Ł800 µg/l. Dzieci w wieku od urodzenia do 23 m-cy: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku od urodzenia do 23 m-cy. Dane nie są dostępne. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Produktu leczniczego nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i jest on przeciwwskazany u pacjentów z ClCr <60 ml/min. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) dawkę należy znacząco zmniejszyć, a następnie stopniowo zwiększać do poziomu 50% i u tych pacjentów produkt leczniczy musi być stosowany z ostrożnością. U wszystkich pacjentów należy ściśle kontrolować czynność wątroby przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tyg w pierwszym m-cu leczenia, a następnie co miesiąc.UwagiProdukt leczniczy musi być przyjmowany raz/dobę na czczo, co najmniej 30 min. przed posiłkiem, najlepiej o tej samej porze każdego dnia. Tabl. rozpuszczają się w wyniku rozmieszania w szklance wody, soku pomarańczowego lub jabłkowego (100-200 ml), aż do uzyskania jednolitej zawiesiny. Po zażyciu zawiesiny wszelkie resztki leku należy ponownie rozpuścić w niewielkiej ilości wody lub soku i wypić. Tabl. nie należy żuć ani połykać w całości.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne podawanie innych środków chelatujących żelazo, ponieważ bezpieczeństwo takiego leczenia skojarzonego nie zostało ustalone. Pacjenci z klirensem kreatyniny <60 ml/min.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościProdukt leczniczy badano wyłącznie u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy mieszczącym się w granicach normy odpowiedniej dla wieku pacjenta. W badaniach klinicznych u ok. 36% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o >33% w ł2 kolejnych oznaczeniach, czasami wykraczające poza górną granicę normy. Zwiększenie to było zależne od dawki. U około dwóch trzecich pacjentów ze zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy >33% od wartości wyjściowych, zwiększenie stężenia zmniejszało się do wartości <33%, bez dostosowywania dawki. U pozostałej jednej trzeciej pacjentów zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy nie zawsze odpowiadało na zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Podczas porejestracyjnego stosowania produktu leczniczego zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, w niektórych przypadkach pogorszenie czynności nerek prowadziło do niewydolności nerek wymagającej czasowych lub przewlekłych dializ. Przyczyny zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy nie zostały wyjaśnione. Dlatego też należy zwrócić szczególną uwagę na monitorowanie stężenia kreatyniny w surowicy u pacjentów jednocześnie otrzymujących leki, które pogarszają czynność nerek oraz u pacjentów otrzymujących duże dawki produktu leczniczego i/lub o mniejszym wskaźniku transfuzji (<7 ml/kg mc./m-c lub <2 jednostki/m-c u dorosłych). Mimo że w badaniach klinicznych po zwiększeniu dawki produktu leczniczego >30 mg/kg mc., nie obserwowano wzrostu częstości występowania działań niepożądanych ze strony nerek, nie można wykluczyć wzrostu ryzyka działań niepożądanych ze strony nerek po zastosowaniu produktu leczniczego w dawkach >30 mg/kg mc. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia dokonać dwukrotnego oznaczenia stężenia kreatyniny w surowicy. Stężenie kreatyniny w surowicy, klirens kreatyniny (szacowany za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub MDRD u dorosłych oraz wzoru Schwartza u dzieci) i/lub stężenie cystatyny C w surowicy należy kontrolować co tydzień w pierwszym m-cu po rozpoczęciu lub modyfikacji leczenia produktem leczniczym, a następnie co m-c. U pacjentów ze współistniejącymi chorobami nerek oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o działaniu pogarszającym czynność nerek, istnieje większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy zadbać o odpowiednie nawodnienie pacjentów, u których wystąpiła biegunka lub wymioty. U pacjentów dorosłych dawkę dobową można zmniejszyć o 10 mg/kg mc., jeśli podczas 2 kolejnych wizyt wystąpi zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o >33% powyżej wartości średnich oznaczeń sprzed leczenia i klirens kreatyniny zmniejszy się poniżej dolnej granicy normy (<90 ml/min), i nie można przypisać tego innym przyczynom. U dzieci dawkę można zmniejszyć o 10 mg/kg mc., jeśli klirens kreatyniny zmniejszy się poniżej dolnej granicy normy (<90 ml/min) i/lub stężenie kreatyniny w surowicy podczas 2 kolejnych wizyt zwiększy się do wartości powyżej górnej granicy normy odpowiedniej dla wieku pacjenta. Należy przerwać leczenie u dorosłych pacjentów i dzieci, jeśli po zmniejszeniu dawki wystąpi zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy >33% powyżej wartości oznaczonych przed leczeniem i/lub klirens kreatyniny zmniejszy się poniżej dolnej granicy normy. Leczenie można wznowić w zależności od indywidualnej sytuacji klinicznej. Występowanie tubulopatii nerkowej zgłaszano głównie u dzieci i młodzieży z beta-talasemią leczonych produktem leczniczym. Badania w kierunku proteinurii należy wykonywać co m-c. W razie potrzeby można również kontrolować dodatkowe wskaźniki czynności kanalików nerkowych (np. cukromocz u pacjentów bez cukrzycy i małe stężenie w surowicy potasu, fosforanu, magnezu czy moczanu, fosfaturię, aminoacydurię). Można rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia w przypadku nieprawidłowych wartości wskaźników czynności kanalików i/lub w razie wystąpienia wskazań klinicznych. Jeśli pomimo zmniejszenia dawki i przerwy w podawaniu leku, stężenie kreatyniny w surowicy pozostaje znacząco zwiększone i utrzymują się nieprawidłowe wartości innych wskaźników czynności nerek (np. proteinuria, Zespół Fanconiego), pacjenta należy skierować do specjalisty nefrologa i można rozważyć dalsze badanie specjalistyczne (takie jak biopsja nerki). U pacjentów leczonych produktem leczniczym obserwowano zwiększenie wartości oznaczeń w testach czynnościowych wątroby. W okresie po wprowadzeniu produktu na rynek, u pacjentów leczonych produktem leczniczym zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, niekiedy śmiertelne. Większość zgłoszeń przypadków niewydolności wątroby dotyczyła pacjentów z poważnymi chorobami, w tym z istniejącą uprzednio marskością wątroby. Jednak rola produktu leczniczego jako czynnika powodującego lub pogarszającego nie może być wykluczona. Zaleca się, aby kontrolować aktywność aminotransferaz, stężenie bilirubiny i aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tyg. w 1-szym m-cu leczenia, a następnie co m-c. Jeśli wystąpi stałe, progresywne zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, którego nie można przypisać innym czynnikom, leczenie produktem leczniczym należy przerwać. Po ustaleniu przyczyny nieprawidłowych wartości prób czynnościowych wątroby lub po uzyskaniu prawidłowych wartości aktywności aminotransferaz, można rozważyć ostrożne wznowienie leczenia mniejszą dawką ze stopniowym zwiększaniem dawki. Produkt leczniczy nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh). U pacjentów z krótkim przewidywanym czasem przeżycia (np. u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi wysokiego ryzyka), zwłaszcza kiedy choroby współistniejące mogłyby zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, korzyść ze stosowania produktu leczniczego może być ograniczona i mniejsza od ewentualnego ryzyka. Dlatego też w tej grupie pacjentów leczenie produktem leczniczym nie jest zalecane. Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku z uwagi na większą częstość występowania działań niepożądanych (zwłaszcza biegunki). U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy, w tym u dzieci i młodzieży, zgłaszano przypadki owrzodzenia oraz krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów występowały liczne wrzody. Zgłaszano przypadki śmiertelnych krwotoków z przewodu pokarmowego, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i/lub małą liczbą płytek krwi. Lekarze i pacjenci powinni zachować czujność względem przedmiotowych i podmiotowych objawów owrzodzenia oraz krwawienia z przewodu pokarmowego w trakcie leczenia produktem leczniczym i szybko wykonać odpowiednie badania dodatkowe i zastosować właściwe leczenie w przypadku podejrzenia ciężkich działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Pacjenci przyjmujący produkt leczniczy w skojarzeniu z substancjami, takimi jak NLPZ, kortykosteroidy lub doustne bisfosfoniany, o których wiadomo, że mogą powodować owrzodzenia, i pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe oraz pacjenci z liczbą płytek krwi <50 000/mm3 (50x109/l) powinni zachować ostrożność. Podczas leczenia produktem leczniczym mogą wystąpić wysypki skórne. W większości przypadków wysypki ustępują samoistnie. Jeśli przerwanie leczenia okaże się konieczne, podawanie leku można wznowić po ustąpieniu wysypki z zastosowaniem mniejszej dawki, a następnie stopniowo ją zwiększać. W ciężkich przypadkach można rozważyć wznowienie leczenia w skojarzeniu z krótkotrwałym podawaniem doustnego steroidu. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy zgłaszano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości (takich jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy), a początek tych reakcji u większości pacjentów występował w 1. m-cu leczenia. Jeśli występują tego typu reakcje, należy przerwać podawanie produktu leczniczego i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Donoszono o zaburzeniach słyszenia i widzenia (zmętnieniach soczewki). Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia, a potem w regularnych odstępach (co 12 m-cy) wykonywać badania słuchu i wzroku (w tym badanie dna oka). W razie stwierdzenia zaburzeń w czasie leczenia, można rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów leczonych produktem leczniczym zgłaszano przypadki leukopenii, małopłytkowości lub pancytopenii, lub zaostrzenie istniejących cytopenii. U większości z tych pacjentów już wcześniej występowały zaburzenia hematologiczne, często związane z niewydolnością szpiku kostnego. Jednak nie można wykluczyć roli produktu leczniczego jako czynnika przyczyniającego się do rozwoju lub nasilenia cytopenii. U pacjentów u których wystąpiła cytopenia o nieznanej etiologii, należy rozważyć przerwanie leczenia. Zaleca się comiesięczne kontrolowanie stężenia ferrytyny w surowicy, aby ocenić odpowiedź pacjenta na leczenie. Jeśli stężenie ferrytyny w surowicy ulegnie stałemu zmniejszaniu poniżej 500 g/l, należy rozważyć przerwanie leczenia. Należy prowadzić dokumentację i regularną ocenę tendencji w wynikach badań stężenia kreatyniny w surowicy, stężenia ferrytyny w surowicy i aktywności aminotransferaz w surowicy. Wyniki te należy również odnotowywać w książeczce pacjenta. W badaniu klinicznym u dzieci leczonych produktem leczniczym przez okres do 5 lat, nie obserwowano zmian w zakresie wzrostu i rozwoju seksualnego dzieci leczonych produktem leczniczym. Jednak, w ramach ogólnych środków ostrożności dotyczących leczenia dzieci z potransfuzyjnym obciążeniem żelazem, należy regularnie (co 12 m-cy) kontrolować mc., wzrost i rozwój seksualny pacjentów. Zaburzenia czynności serca są znanym powikłaniem ciężkiego obciążenia żelazem. Podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym pacjentów z ciężkim obciążeniem żelazem należy monitorować czynność serca. Każda tabletka zawiera 136 mg laktozy. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp), zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub ciężkim niedoborem laktazy. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Pacjenci, u których wystąpią niezbyt częste działania niepożądane takie, jak zawroty głowy powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.InterakcjeBezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z innymi środkami chelatującymi żelazo nie zostało ustalone. Dlatego produktu nie należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami chelatującymi żelazo. Jednoczesne podanie produktu leczniczego z substancjami, o których wiadomo, że mogą sprzyjać powstawaniu owrzodzeń, takimi jak nlpz (w tym z ASA podawanym w dużych dawkach), kortykosteroidy i doustne bifosfoniany może zwiększać ryzyko toksycznego działania na przewód pokarmowy. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego z lekami przeciwzakrzepowymi może też zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Podczas stosowania deferazyroksu jednocześnie z tymi substancjami wymagana jest ścisła obserwacja kliniczna. Biodostępność deferazyroksu wzrastała w różnym stopniu, gdy lek przyjmowano z pokarmem. Dlatego produkt leczniczy należy przyjmować na czczo, co najmniej 30 min. przed posiłkiem, najlepiej o tej samej porze każdego dnia. Metabolizm deferazyroksu zależy od enzymów UGT. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podanie produktu leczniczego (w dawce pojedynczej 30 mg/kg mc.) i silnie działającego induktora UGT, ryfampicyny, (w dawce wielokrotnej 600 mg/dobę) spowodowało zmniejszenie ekspozycji na deferazyroks o 44% (90% CI: 37% - 51%). Dlatego, jednoczesne podanie produktu leczniczego z silnie działającym induktorem UGT (np. ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, rytonawirem) może spowodować zmniejszenie skuteczności produktu leczniczego. Podczas jednoczesnego leczenia tymi lekami i po jego zakończeniu, należy monitorować stężenie ferrytyny w surowicy pacjenta i w razie konieczności dostosować dawkę produktu leczniczego. W badaniu mechanistycznym, określającym stopień krążenia jelitowo-wątrobowego, podanie cholestyraminy znacząco zmniejszyło ekspozycję na deferazyroks. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podanie produktu leczniczego i midazolamu (substratu CYP3A4) spowodowało zmniejszenie ekspozycji na midazolam o 17% (90% CI: 8% - 26%). W warunkach klinicznych efekt ten może być nasilony. Dlatego, biorąc pod uwagę możliwe zmniejszenie skuteczności, należy zachować ostrożność podczas skojarzonego leczenia deferazyroksem i substancjami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. cyklosporyną, symwastatyną, hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi, beprydylem, ergotaminą). W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podanie deferazyroksu, który jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C8 (30 mg/kg mc./dobę), z repaglinidem, substratem CYP2C8, podanym w dawce pojedynczej 0,5 mg, spowodowało zwiększenie AUC i Cmax repaglinidu odpowiednio 2,3 razy (90% CI [2,03-2,63]) i 1,6 raza (90% CI [1,42-1,84]). W związku z tym, że interakcje z repaglinidem w dawkach większych niż 0,5 mg nie zostały określone, należy unikać jednoczesnego podania deferazyroksu z repaglinidem. Jeżeli takie połączenie wydaje się konieczne, należy przeprowadzić staranną obserwację kliniczną i monitorować stężenie glukozy we krwi. Nie można wykluczyć występowania interakcji pomiędzy deferazyroksem a innymi substratami CYP2C8 takimi, jak paklitaksel. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie produktu leczniczego, który jest inhibitorem CYP1A2 (w wielokrotnej dawce 30 mg/kg mc./dobę) i teofiliny, która jest substratem CYP1A2 (dawka pojedyncza 120 mg) spowodowało zwiększenie AUC teofiliny o 84% (90% CI: 73% do 95%). Cmax po pojedynczej dawce nie uległo zmianie, ale w długotrwałym leczeniu można spodziewać się zwiększenia Cmax teofiliny. Dlatego jednoczesne stosowanie produktu leczniczego z teofiliną nie jest zalecane. Jeśli i teofilina są podawane jednocześnie, należy monitorować stężenie teofiliny i rozważyć zmniejszenie dawki teofiliny. Nie można wykluczyć występowania interakcji pomiędzy produktem leczniczym i innymi substratami CYP1A2. Dla substancji, które w przeważającej części są metabolizowane przez CYP1A2 i mają wąski indeks terapeutyczny (np. klozapina, tyzanidyna) stosuje się te same zalecenia, jak dla teofiliny. Nie przeprowadzono formalnych badań nad jednoczesnym podawaniem produktu leczniczego i produktów zobojętniających zawierających glin. Mimo iż deferazyroks wykazuje mniejsze powinowactwo do glinu niż do żelaza, nie jest zalecane stosowanie tabl. preparatu z produktami zobojętniającymi zawierającymi glin. Nie przeprowadzono formalnych badań nad jednoczesnym zastosowaniem produktu leczniczego z witaminą C. Podawanie dawek witaminy C do 200 mg/dobę nie powodowało działań niepożądanych. U zdrowych dorosłych ochotników nie obserwowano interakcji pomiędzy produktem leczniczym i digoksyną.Ciąża i laktacjaBrak danych klinicznych dotyczących stosowania deferazyroksu w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. W ramach ostrożności zaleca się, by produktu leczniczego nie stosować w ciąży, o ile nie jest to zdecydowanie konieczne. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, ze deferazyroks szybko i intensywnie przenika do mleka karmiących samic. Nie odnotowano wpływu na potomstwo. Nie wiadomo czy deferazyroks przenika do mleka kobiecego. Nie zaleca się karmienia piersią w czasie przyjmowania produktu leczniczego. Brak danych dotyczących wpływu na płodność ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono działań niepożądanych na płodność samców i samic.Działania niepożądaneDo najczęstszych działań niepożądanych zgłaszanych podczas przewlekłego leczenia produktem leczniczym u dorosłych i dzieci należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe u około 26% pacjentów (głównie nudności, wymioty, biegunka lub ból brzucha) oraz wysypka skórna u około 7% pacjentów. Biegunka jest obserwowana częściej u dzieci w wieku 2-5 lat oraz u pacjentów w podeszłym wieku. Reakcje te zależą od dawki, są głównie łagodne do umiarkowanych, zwykle przemijające i w większości ustępują nawet pomimo kontynuowania leczenia. W czasie badań klinicznych, u 36% pacjentów stężenie kreatyniny w surowicy zwiększyło się o >33% w co najmniej 2 kolejnych oznaczeniach, czasami przekraczając górną granicę normy, i było zależne od dawki. U około dwóch trzecich z tych pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy >33% względem wartości wyjściowych, zwiększenie stężenia zmniejszało się do wartości mniejszej niż 33%, bez dostosowywania dawki. Pozostała jedna trzecia pacjentów nie zawsze reagowała na zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. W niektórych przypadkach po zmniejszeniu dawki obserwowano jedynie stabilizację stężenia kreatyniny w surowicy. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (nieznana) pancytopenia, małopłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) reakcje nadwrażliwości (w tym anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy). Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) niepokój, zaburzenia snu. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy; (niezbyt często) zawroty głowy. Zaburzenia oka: (niezbyt często) wczesna zaćma, zwyrodnienie plamki. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) utrata słuchu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) ból gardła i krtani. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) biegunka, zaparcie, wymioty, nudności, ból brzucha, rozdęcie brzucha, niestrawność; (niezbyt często) krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenie żołądka (w tym liczne wrzody), owrzodzenie dwunastnicy, zapalenie żołądka; (rzadko) zapalenie przełyku. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności aminotransferaz; (niezbyt często) zapalenie wątroby, kamica żółciowa; (nieznana) niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, świąd; (niezbyt często) zaburzenia pigmentacji; (nieznana) leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, pokrzywka, rumień wielopostaciowy, łysienie. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo często) zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; (często) białkomocz; (niezbyt często) tubulopatia nerkowa (nabyty zespół Fanconiego), cukromocz; (nieznana) ostra niewydolność nerek, kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) gorączka, obrzęk, zmęczenie. U około 2% pacjentów donoszono o występowaniu kamieni żółciowych i związanych z nimi zaburzeń dróg żółciowych. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych zgłaszano jako działanie niepożądane produktu leczniczego u 2% pacjentów. Zwiększenie aktywności aminotransferaz przekraczające 10 razy górną granicę normy, sugerujące zapalenie wątroby, występowało niezbyt często (0,3%). W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych produktem leczniczym zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, niekiedy śmiertelne, zwłaszcza u pacjentów z istniejącą uprzednio marskością wątroby. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy niezbyt często obserwowano utratę słuchu w zakresie dźwięków o wysokiej częstotliwości oraz zmętnienie soczewki (wczesną zaćmę). Biegunka jest zgłaszana częściej u dzieci w wieku 2-5 lat niż u starszych pacjentów. Tubulopatia nerkowa była głównie zgłaszana u dzieci i młodzieży z beta-talasemią leczonych produktem leczniczym.PrzedawkowanieZgłoszono przypadki przedawkowania (stosowanie dawki 2-3 razy większej od dawki przepisanej, przez kilka tyg.). W jednym przypadku przedawkowanie było przyczyną subklinicznego zapalenia wątroby, które ustąpiło bez długotrwałych konsekwencji po przerwaniu podawania leku. U pacjentów z talasemią i obciążeniem żelazem pojedyncze dawki do 80 mg/kg mc. powodowały łagodne nudności i biegunkę. Ostre oznaki przedawkowania mogą obejmować nudności, wymioty, ból głowy i biegunkę. Przedawkowanie można leczyć poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka oraz stosując leczenie objawowe.DziałanieDeferazyroks jest czynnym lekiem chelatującym działającym po podaniu doustnym, o działaniu wysoce selektywnym w stosunku do żelaza (III). Jest on trójwartościowym ligandem, wiążącym żelazo z dużym powinowactwem, w stosunku 2:1. Deferazyroks sprzyja wydalaniu żelaza, głównie z kałem. Deferazyroks charakteryzuje się małym powinowactwem do cynku i miedzi, i nie powoduje stałego zmniejszania stężeń tych metali w surowicy.Skład1 tabl. do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 125 mg, 250 mg lub 500 mg deferazyroksu.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria D
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu
Komentarze
[ z 0]