WskazaniaProfilaktyka odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców allogenicznego przeszczepu nerki lub wątroby. Leczenie w przypadku odrzucania allogenicznego przeszczepu opornego na leczenie innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi u dorosłych pacjentów.DawkowanieProdukt leczniczy jest doustną postacią takrolimusu przeznaczoną do stosowania raz/dobę. Leczenie takrolimusem wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony i wyposażony personel. Tylko lekarze posiadający doświadczenie w stosowaniu leków immunosupresyjnych oraz w postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów, mogą przepisywać ten produkt leczniczy oraz wprowadzać zmiany w leczeniu immunosupresyjnym. Nieumyślna, niezamierzona lub nienadzorowana przez lekarza zamiana produktów leczniczych zawierających takrolimus w postaci o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu jest niebezpieczna. Może to prowadzić do odrzucania przeszczepionego narządu lub częstszego występowania działań niepożądanych, w tym niewystarczającej lub nadmiernej immunosupresji, w wyniku klinicznie istotnych różnic w ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt leczniczy z takrolimusem, zgodnie z odpowiednim dobowym schematem dawkowania; zmiana postaci farmaceutycznej lub schematu dawkowania powinna odbywać się wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty transplantologa. Podczas zamiany na jakąkolwiek inną alternatywną postać farmaceutyczną, konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie dawki, aby upewnić się, że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona. Zalecane początkowe dawki, które są przedstawione poniżej, należy traktować wyłącznie jako wskazówkę. W początkowym okresie pooperacyjnym takrolimus podaje się rutynowo w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Dawka może być zróżnicowana w zależności od wybranego schematu leczenia immunosupresyjnego. Dawkowanie produktu leczniczego należy ustalać indywidualnie u każdego pacjenta przede wszystkim na podstawie klinicznej oceny odrzucania i tolerowania przeszczepu oraz monitorowania stężenia leku we krwi (patrz niżej „Monitorowanie stężenia leku”). Jeżeli wystąpią kliniczne objawy odrzucania przeszczepu, należy rozważyć zmianę leczenia immunosupresyjnego. Takrolimus jest substancją o małym klirensie, dlatego dostosowanie schematu dawkowania może trwać nawet kilka dni, zanim uzyska się stałe stężenie leku we krwi. Aby zahamować odrzucanie przeszczepu, należy utrzymywać immunosupresję; z tego względu nie ma ograniczeń dotyczących czasu trwania leczenia doustnego. Zazwyczaj dawki produktu leczniczego zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. Zmiany stanu pacjenta po przeszczepieniu mogą spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Pominięcie dawki. Dawkę pominiętą należy przyjąć jak najszybciej tego samego dnia. Nie należy przyjmować podwójnej dawki następnego dnia. Profilaktyka odrzucania przeszczepu nerki. Leczenie produktem leczniczym należy rozpocząć od dawki 0,17 mg/kg mc./dobę podawanej raz/dobę, rano. Podawanie produktu należy rozpocząć w ciągu 24 h po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. Profilaktyka odrzucania przeszczepu wątroby. Leczenie produktem należy rozpocząć od dawki 0,11-0,13 mg/kg mc./dobę podawanej raz/dobę, rano. Pierwszą dawkę należy podać w ciągu 24 h od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Zmiana leczenia produktem Prograf lub Advagraf na leczenie produktem leczniczym - biorcy przeszczepów allogenicznych. Produktu leczniczego nie można stosować zamiennie w równych dawkach z innymi dostępnymi produktami leczniczymi zawierającymi takrolimus (w postaci o natychmiastowym uwalnianiu lub o przedłużonym uwalnianiu). U biorców przeszczepów allogenicznych leczonych przyjmowanym dwa razy na dobę produktem Prograf (postać o natychmiastowym uwalnianiu) lub produktem Advagraf (postać przyjmowana raz/dobę), u których konieczna jest zamiana produktu na produkt leczniczy przyjmowany raz/dobę, całkowitą dawkę dobową należy przeliczyć w stosunku 1: 0,7 (mg:mg), i dlatego dawka podtrzymująca produktu leczniczego powinna być o 30% mniejsza niż dawka produktów Prograf lub Advagraf. U pacjentów w stabilnym stanie, u których zmieniono leczenie produktami z takrolimusem w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (przyjmowanymi 2x/dobę) na leczenie produktem Envarsus (przyjmowanym raz na dobę) przeliczając całkowitą dawkę dobową w stosunku 1: 0,7 (mg:mg), średnia ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus (AUC0-24) była podobna jak podczas leczenia produktem z takrolimusem w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Zależność między min. stężeniami takrolimusu (C24) a ogólnoustrojową ekspozycją (AUC0-24) na produkt leczniczy, jest podobna jak dla produktu z takrolimusem w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Nie przeprowadzono badań dotyczących zamiany leczenia produktem Advagraf na produkt leczniczy, jednak dane z badań u zdrowych ochotników sugerują, że należy zastosować taki sam przelicznik, jak przy zamianie produktu Prograf na produkt leczniczy. Jeżeli zmienia się leczenie produktami z takrolimusem w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (np. kaps. Prograf) lub kaps. o przedłużonym uwalnianiu (Advagraf) na leczenie produktem leczniczym, należy oznaczyć minimalne stężenia takrolimusu przed zmianą leczenia i w ciągu 2 tyg. po zmianie. Należy zmodyfikować dawkę aby upewnić się, że po zamianie utrzymano podobną ekspozycję ogólnoustrojową. Należy podkreślić, że u pacjentów rasy czarnej może być konieczne zastosowanie większych dawek, aby osiągnąć docelowe stężenia minimalne. Zamiana leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem. Należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem. Nie zaleca się skojarzonego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Leczenie takrolimusem należy rozpocząć po oznaczeniu stężenia cyklosporyny we krwi oraz ocenie stanu klinicznego pacjenta. W przypadku zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi, należy opóźnić rozpoczęcie leczenia. W praktyce, leczenie takrolimusem rozpoczyna się po upływie 12-24 h po odstawieniu cyklosporyny. Po zmianie leczenia należy nadal monitorować stężenie cyklosporyny we krwi, ponieważ jej klirens może ulec zmianie. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu allogenicznego. W leczeniu epizodów odrzucania stosowano zwiększone dawki takrolimusu, dodatkowe leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzano krótkotrwałą terapię przeciwciałami mono-/poliklonalnymi. W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego, takich jak ciężkie działania niepożądane, może być konieczne zmniejszenie dawki produktu leczniczego. Leczenie w odrzucaniu allogenicznego przeszczepu nerek lub wątroby. W przypadku zmiany z leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na leczenie takrolimusem stosowanym raz/dobę, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej w profilaktyce odrzucania przeszczepu, odpowiednio nerek i wątroby. Monitorowanie stężenia leku. Dawkowanie należy ustalić przede wszystkim na podstawie klinicznej oceny odrzucania i tolerancji przeszczepu, indywidualnie dla każdego pacjenta, przy jednoczesnym monitorowaniu minimalnego stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Jako pomoc w ustalaniu optymalnego dawkowania, dostępnych jest kilka immunologicznych metod oznaczania stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Porównując stężenia opublikowane w piśmiennictwie z indywidualnymi wartościami stężeń uzyskanymi w praktyce klinicznej, należy zachować rozwagę i uwzględniać zastosowane metody oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej, stężenia w pełnej krwi monitoruje się stosując metody immunologiczne. Zależność między minimalnymi stężeniami takrolimusu we krwi a ogólnoustrojową ekspozycją na substancję czynną (AUC0-24) wykazuje dobrą korelację i jest podobna dla produktów w postaci o natychmiastowym uwalnianiu i produktu leczniczego. W okresie po przeszczepieniu narządu, należy monitorować minimalne stężenia takrolimusu we krwi. Minimalne stężenia takrolimusu we krwi należy oznaczać około 24 h po przyjęciu dawki produktu leczniczego, tuż przed przyjęciem kolejnej dawki. Minimalne stężenia takrolimusu we krwi należy również dokładnie monitorować po zmianie leczenia produktami zawierającymi takrolimus, dostosowaniu dawek, zmianie schematu terapii immunosupresyjnej oraz w przypadku skojarzonego podawania substancji, które mogą zmieniać stężenie takrolimusu w pełnej krwi. Częstość oznaczania stężenia substancji czynnej we krwi zależy od potrzeb klinicznych. Takrolimus jest substancją o małym klirensie, dlatego po dostosowaniu schematu dawkowania produktu leczniczego może upłynąć nawet kilka dni, zanim uzyska się stałe stężenie leku we krwi. Dane z badań klinicznych sugerują, że u większości pacjentów leczenie może być skuteczne, gdy minimalne stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej 20 ng/ml. Podczas interpretacji stężenia leku w pełnej krwi, należy uwzględnić kliniczny stan pacjenta. W praktyce klinicznej, minimalne stężenia leku w pełnej krwi u biorców nerek na ogół utrzymywały się w zakresie 5-20 ng/ml we wczesnym okresie po przeszczepieniu i 5-15 ng/ml w czasie leczenia podtrzymującego. Pacjenci w podeszłym wieku (>65 lat). Obecnie nie ma danych wskazujących na konieczność dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby konieczne może być zmniejszenie dawki w celu utrzymania minimalnego stężenia takrolimusu we krwi w zalecanym zakresie docelowym. Zaburzenia czynności nerek. Czynność nerek nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne takrolimusu, dlatego dostosowanie dawki nie jest konieczne. Takrolimus wykazuje jednak potencjalne działanie nefrotoksyczne, dlatego zaleca się dokładne monitorowanie czynności nerek (w tym seryjne oznaczanie stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny oraz monitorowanie ilości wydalanego moczu. Rasa. W porównaniu z rasą białą, u pacjentów rasy czarnej może być konieczne stosowanie większych dawek takrolimusu, aby uzyskać podobne stężenia leku. W badaniach klinicznych zmieniono leczenie produktem Prograf podawanym 2x/dobę na leczenie produktem leczniczym w stosunku 1:0,85 (mg: mg). Płeć. Nie ma danych wskazujących, że kobiety i mężczyźni wymagają innych dawek, aby uzyskać podobne minimalne stężenia leku. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.UwagiLek jest postacią doustną takrolimusu do stosowania raz/dobę. Zaleca się podawanie dobowej dawki produktu leczniczego doustnie raz/dobę. Należy poinformować pacjenta, by nie połknął środka pochłaniającego wilgoć. Tabl. należy połykać w całości, popijając płynem (najlepiej wodą), natychmiast po wyjęciu z blistra. W celu uzyskania maks. wchłaniania, lek zwykle należy przyjmować na czczo. Produktu leczniczego nie można stosować zamiennie w równych dawkach z innymi dostępnymi produktami leczniczymi zawierającymi takrolimus (w postaci o natychmiastowym uwalnianiu lub o przedłużonym uwalnianiu).PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Nadwrażliwość na inne makrolidy.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościObserwowano przypadki błędnego stosowania produktów zawierających takrolimus, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zamianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus w postaci o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu. Prowadziło to do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepu lub innych działań niepożądanych, które mogły być następstwem zmniejszonej lub zwiększonej ekspozycji na takrolimus. Pacjenci powinni otrzymywać jeden produkt leczniczy zawierający takrolimus, zgodnie z właściwym dla tego produktu dobowym schematem dawkowania; zamiana produktu leczniczego lub schematu dawkowania powinna się odbywać wyłącznie pod wnikliwym nadzorem transplantologa. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z powodu niewystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i/lub skuteczności. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego w postaci o przedłużonym uwalnianiu, w leczeniu odrzucania przeszczepu allogenicznego opornego na terapię innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi u dorosłych pacjentów. Dotychczas nie uzyskano danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego w profilaktyce odrzucania allogenicznych przeszczepów serca, płuc, trzustki lub jelit u dorosłych biorców. W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu, należy rutynowo monitorować następujące parametry: ciśnienie tętnicze krwi, EKG, stan neurologiczny, wzrok, stężenie glukozy we krwi na czczo, stężenie elektrolitów (szczególnie potasu), wskaźniki czynności wątroby i nerek, parametry hematologiczne, parametry krzepnięcia krwi oraz stężenia białek w osoczu. W razie stwierdzenia klinicznie istotnych zaburzeń, należy rozważyć zmianę schematu leczenia immunosupresyjnego. Jeżeli jednocześnie z takrolimusem przyjmuje się substancje, które mogą wywoływać interakcje, zwłaszcza silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 (takie jak telaprewir, boceprewir, rytonawir, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, telitromycyna lub klarytromycyna) lub induktory CYP3A4 (takie jak ryfampicyna lub ryfabutyna), należy monitorować stężenie takrolimusu we krwi, aby w razie konieczności dostosować dawkę i utrzymać podobną ekspozycję na takrolimus. W czasie leczenia produktem leczniczym należy unikać stosowania produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), ze względu na ryzyko wystąpienia interakcji mogących zmniejszyć zarówno stężenie takrolimusu we krwi, jak i działanie lecznicze takrolimusu. Należy unikać jednoczesnego podawania cyklosporyny i takrolimusu oraz zachować ostrożność stosując takrolimus u pacjentów, którym wcześniej podawano cyklosporynę. Należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas. Takrolimus przyjmowany w skojarzeniu z niektórymi lekami o działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym może zwiększać ryzyko wystąpienia tych działań. Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, a szczepienia w trakcie leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje. U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano perforację przewodu pokarmowego. Perforacja przewodu pokarmowego jest poważnym incydentem, który może zagrażać życiu chorego lub spowodować jego ciężki stan, dlatego natychmiast po wystąpieniu budzących podejrzenie objawów podmiotowych lub przedmiotowych, należy rozważyć wdrożenie odpowiedniego leczenia. Ze względu na to, że stężenie takrolimusu we krwi może znacząco się zmienić podczas biegunki, zaleca się dodatkowe monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi podczas epizodów biegunki. U pacjentów leczonych takrolimusem rzadko obserwowano przerost komór serca lub przegrody, opisywanych jako kardiomiopatie. W większości przypadków zmiany te były odwracalne i występowały, gdy min. stężenia takrolimusu we krwi były o wiele większe niż zalecane stężenia maksymalne. Do innych czynników zwiększających ryzyko wystąpienia tych stanów klinicznych zaliczono wcześniej stwierdzoną chorobę serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie, zaburzenie czynności nerek lub wątroby, zakażenia, przeciążenie płynami i obrzęki. Z tego względu, wszystkich pacjentów z grupy dużego ryzyka, którzy są poddawani znacznej immunosupresji, należy monitorować stosując procedury, takie jak echokardiografię lub EKG w okresie przed i po przeszczepieniu (np. początkowo po 3 miesiącach, a następnie po 9-12 miesiącach). W razie pojawienia się nieprawidłowości, należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego lub zastąpienie go innym lekiem immunosupresyjnym. Takrolimus może wydłużać odstęp QT, ale aktualnie nie ma istotnych dowodów, że powoduje częstoskurcz komorowy typu Torsades de pointes. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdzono lub podejrzewa się Wrodzony Zespół Wydłużonego QT. Zaburzenia limfoproliferacyjne i nowotwory złośliwe. U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano zaburzenia limfoproliferacyjne związane z wirusem Epsteina-Barra (EBV). Skojarzone leczenie produktami immunosupresyjnymi, takimi jak przeciwciała przeciwlimfocytarne (np. bazyliksymab, daklizumab) podawanymi jednocześnie, zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z EBV. U pacjentów, u których nie stwierdza się przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (ang. EBV-VCA) opisywano zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych. Dlatego w tej grupie pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym, należy wykonać badania serologiczne w celu wykrycia przeciwciał EBV-VCA. W czasie leczenia zaleca się dokładne monitorowanie tych pacjentów w celu wykrycia zakażenia EBV z zastosowaniem metody polimerazowej reakcji łańcuchowej (ang.: PCR). Dodatni wynik EBV-PCR może się utrzymywać przez wiele miesięcy i per se nie wskazuje na chorobę limfoproliferacyjną lub chłoniaka. Podobnie, jak w przypadku stosowania innych silnych leków immunosupresyjnych, nie jest znane ryzyko wystąpienia wtórnego nowotworu. Podobnie, jak w przypadku innych leków immunosupresyjnych, ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia złośliwych nowotworów skóry, należy ograniczyć narażenie na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe (UV), przez noszenie odzieży ochronnej i stosowanie kosmetyków z filtrami o wysokim wskaźniku, chroniącymi przed promieniowaniem UV. Pacjenci leczeni lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem leczniczym, są narażeni na większe ryzyko wystąpienia zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych). Należy do nich nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK oraz postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang.: PML) związana z zakażeniem wirusem JC. Zakażenia te są często następstwem silnego całkowitego obciążenia immunosupresyjnego i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych stanów, które lekarz musi uwzględnić w diagnostyce różnicowej w przypadku pogorszenia się czynności nerek lub objawów neurologicznych u pacjentów poddanych immunosupresji. U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang.: PRES). Jeżeli u pacjentów leczonych takrolimusem wystąpią objawy wskazujące na PRES, takie jak: ból głowy, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki lub zaburzenia widzenia, należy wykonać badanie obrazowe (np. metodą rezonansu magnetycznego - MR). Jeżeli rozpoznano PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego i leczenie przeciwdrgawkowe, jak również natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego leczenia takrolimusem. Po podjęciu właściwego postępowania większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia. U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano występowanie wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA). Wszyscy pacjenci zgłosili występowanie czynników ryzyka PRCA, takich jak: zakażenie parwowirusem B19, choroba zasadnicza lub jednoczesne stosowanie leku wywołującego PRCA. Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów rasy innej niż biała oraz u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń immunologicznych np. ponowna transplantacja, stwierdzenie alloprzeciwciał anty-HLA (ang. PRA) jest ograniczone. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki. Lek zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego leku. Lek może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Takrolimus może powodować zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne. Działanie to może się nasilać, jeżeli lek jest stosowany w połączeniu z alkoholem. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu takrolimusu (produktu leczniczego) na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeTakrolimus stosowany ogólnoustrojowo jest metabolizowany z udziałem wątrobowego izoenzymu CYP3A4. Wykazano również dowody na metabolizm żołądkowo-jelitowy z udziałem CYP3A4 w ścianie jelita. Jednoczesne stosowanie substancji, które hamują lub indukują CYP3A4, może wpływać na metabolizm takrolimusu i przez to zwiększać lub zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi. Zdecydowanie zaleca się staranne monitorowanie stężeń takrolimusu we krwi oraz czynności nerek i innych działań niepożądanych, jeśli jednocześnie przyjmuje się substancje, które mogą zmieniać metabolizm takrolimusu poprzez wpływ na CYP3A4 lub mają inny wpływ na stężenie takrolimusu we krwi, a także zaleca się przerwać stosowanie takrolimusu lub odpowiednio dostosować jego dawkę w celu zapewnienia podobnej ekspozycji na takrolimus. Inhibitory izoenzymu CYP3A4, które mogą zwiększać stężenia takrolimusu we krwi. Podczas obserwacji klinicznych wykazano, że następujące substancje zwiększają stężenie takrolimusu we krwi: obserwowano silne interakcje z lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i worykonazol; antybiotykiem makrolidowym erytromycyną; inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir, nelfinawir, sakwinawir) lub inhibitorami proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C (ang.: HCV) (np. telaprewir, boceprewir). Jednoczesne stosowanie tych substancji może wymagać zmniejszenia dawek takrolimusu prawie u wszystkich pacjentów. Badania farmakokinetyczne wykazały, że zwiększenie stężenia we krwi następuje głównie w wyniku zwiększonej dostępności biologicznej takrolimusu podanego doustnie wskutek zahamowania metabolizmu w przewodzie pokarmowym. Wpływ na klirens wątrobowy jest mniej nasilony. Obserwowano słabsze interakcje z klotrimazolem, klarytromycyną, jozamycyną, nifedypiną, nikardypiną, diltiazemem, werapamilem, amiodaronem, danazolem, etynyloestradiolem, omeprazolem i nefazodonem. W badaniach in vitro wykazano, że następujące substancje mogą być inhibitorami metabolizmu takrolimusu: bromokryptyna, kortyzon, dapson, ergotamina, gestoden, lidokaina, mefenytoina, mikonazol, midazolam, nilwadypina, noretyndron, chinidyna, tamoksyfen i (triacetylo)oleandomycyna. Opisywano, że sok grejpfrutowy zwiększa stężenie takrolimusu we krwi, dlatego należy unikać jego spożywania. Lanzoprazol i cyklosporyna mogą hamować metabolizm takrolimusu z udziałem CYP3A4 i w ten sposób zwiększać stężenie takrolimusu w pełnej krwi. Inne rodzaje interakcji, które mogą prowadzić do zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. Takrolimus w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza. Należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji z innymi substancjami czynnymi o znanym dużym powinowactwie do białek osocza (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), doustne leki przeciwzakrzepowe lub doustne leki przeciwcukrzycowe). Inne możliwe interakcje, które mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus, dotyczą leków prokinetycznych (takich jak metoklopramid i cisapryd), cymetydyny i produktów zawierających wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu. Induktory izoenzymu CYP3A4, które mogą zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi. W obserwacjach klinicznych wykazano, że poniższe substancje zmniejszają stężenie takrolimusu we krwi: obserwowano silne interakcje z ryfampicyną, fenytoiną, i dziurawcem zwyczajnym (Hypericum perforatum), a ich stosowanie może wymagać zwiększenia dawek takrolimusu prawie u wszystkich pacjentów. Obserwowano również klinicznie istotne interakcje z fenobarbitalem. Wykazano, że podtrzymujące dawki kortykosteroidów zmniejszają stężenie takrolimusu we krwi. Duże dawki prednizolonu lub metyloprednizolonu, podawane w leczeniu ostrego odrzucania przeszczepu, mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi. Karbamazepina, metamizol i izoniazyd mogą zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi. Wpływ takrolimusu na metabolizm innych produktów leczniczych. Takrolimus jest znanym inhibitorem izoenzymu CYP3A4. Z tego powodu, jednoczesne stosowanie takrolimusu z produktami leczniczymi metabolizowanymi z udziałem CYP3A4 może wpływać na metabolizm tych produktów leczniczych. T0,5 cyklosporyny ulega wydłużeniu, gdy jest ona podawana jednocześnie z takrolimusem. Ponadto, może wystąpić synergistyczne /addycyjne działanie nefrotoksyczne. Z tego względu, nie zaleca się skojarzonego stosowania cyklosporyny i takrolimusu, i należy zachować ostrożność podczas podawania takrolimusu pacjentom otrzymującym wcześniej cyklosporynę. Wykazano, że takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi. Ze względu na to, że takrolimus może zmniejszać klirens leków antykoncepcyjnych zawierających steroidy, co może zwiększać ekspozycję na te hormony, należy zachować szczególną ostrożność podejmując decyzję o wyborze metody antykoncepcyjnej. Dane na temat interakcji takrolimusu ze statynami są ograniczone. Dane kliniczne sugerują, że farmakokinetyka statyn nie ulega większym zmianom podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu. Badania na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszać klirens i wydłużać T0,5 pentobarbitalu i antypiryny. Inne rodzaje interakcji prowadzące do negatywnych skutków klinicznych. Takrolimus podawany jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym (np. aminoglikozydy, inhibitory gyrazy, wankomycyna, kotrimoksazol, NLPZ, gancyklowir lub acyklowir) może nasilać to działanie. Nasilone działanie nefrotoksyczne obserwowano po podaniu amfoterycyny B i ibuprofenu w skojarzeniu z takrolimusem. Ponieważ podczas leczenia takrolimusem może wystąpić hiperkaliemia lub nasilić się istniejąca wcześniej hiperkaliemia, należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub stosowania leków moczopędnych oszczędzających potas (np. amyloryd, triamteren lub spironolakton). Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie, dlatego szczepienie podczas leczenia takrolimusem może być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje.Ciąża i laktacjaBadania prowadzone u kobiet wykazały, że takrolimus przenika przez barierę łożyska. Ograniczone dane uzyskane u biorczyń przeszczepów narządowych nie wskazują, aby leczenie takrolimusem wiązało się z większym ryzykiem niekorzystnego wpływu na przebieg i wynik ciąży w porównaniu z leczeniem innymi lekami immunosupresyjnymi. Opisywano jednak przypadki samoistnych poronień. Do chwili obecnej, nie uzyskano innych istotnych danych epidemiologicznych. Można rozważyć leczenie takrolimusem u kobiet w ciąży, jeżeli nie ma bezpieczniejszych leków oraz wówczas, gdy oczekiwane korzyści uzasadniają narażenie płodu na potencjalne ryzyko. W przypadku narażenia płodu na działanie leku, zalecane jest monitorowanie stanu noworodka w celu wykrycia działań niepożądanych takrolimusu (zwłaszcza wpływu na nerki). Istnieje ryzyko przedwczesnego porodu (<37. tyg.) (częstość 66 na 123 urodzenia, tj. 53,7% ; dane wskazują jednak, że u większości noworodków urodzeniowa mc. była prawidłowa w stosunku do wieku ciążowego), jak również ryzyko hiperkalemii u noworodka (częstość 8 na 111 noworodków, tj. 7,2%), która jednak ustępowała samoistnie. W badaniach prowadzonych na szczurach i królikach wykazano, że takrolimus stosowany w dawkach toksycznych dla matek ma toksyczne działanie na zarodek i płód. Badania u kobiet wykazują, że takrolimus przenika do mleka matki. Ze względu na to, że nie można wykluczyć szkodliwego działania u noworodka, kobiety leczone produktem leczniczym nie powinny karmić piersią. W badaniach na szczurach obserwowano szkodliwy wpływ takrolimusu na płodność u samców jako zmniejszenie liczby i ruchliwości plemników.Działania niepożądaneUstalenie profilu działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leków immunosupresyjnych jest często trudne ze względu na zasadniczą chorobę i równoczesne stosowanie wielu produktów leczniczych. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych takrolimusu (występujących u >10% pacjentów) należą drżenie mięśniowe, zaburzenie czynności nerek, hiperglikemia, cukrzyca, hiperkaliemia, zakażenia, nadciśnienie tętnicze i bezsenność. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: podobnie, jak w przypadku innych silnie działających leków immunosupresyjnych, pacjenci otrzymujący takrolimus są często narażeni na zwiększone ryzyko zakażenia (wirusowego, bakteryjnego, grzybiczego, pierwotniakowego). Przebieg istniejących zakażeń może ulec nasileniu. Mogą wystąpić uogólnione i miejscowe zakażenia. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, zgłaszano występowanie nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK, jak również przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związane z zakażeniem wirusem JC. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): pacjenci stosujący leczenie immunosupresyjne są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. W związku z leczeniem takrolimusem, zgłaszano występowanie łagodnych oraz złośliwych nowotworów, w tym zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z zakażeniem EBV oraz nowotworów złośliwych skóry. Zaburzenia układu immunologicznego: u pacjentów otrzymujących takrolimus obserwowano reakcje alergiczne i rzekomoanafilaktyczne. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, nieprawidłowe wyniki badań krwinek czerwonych, leukocytoza; (niezbyt często) koagulopatie, pancytopenia, neutropenia, nieprawidłowe parametry krwawienia i krzepnięcia krwi; (rzadko) plamica zakrzepowa małopłytkowa, hipoprotrombinemia; (częstość nieznana) wybiórcza aplazja czerwono-krwinkowa, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna. Zaburzenia endokrynologiczne: (rzadko) hirsutyzm. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) cukrzyca, hiperglikemia, hiperkaliemia; (często) jadłowstręt, kwasica metaboliczna, inne zaburzenia elektrolitowe, hiponatremia, nadmiar płynów w organizmie, hiperurykemia, hipomagnezemia, hipokaliemia, hipokalcemia, zmniejszenie łaknienia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia, hipertriglycerydemia, hipofosfatemia; (niezbyt często) odwodnienie, hipoglikemia, hipoproteinemia, hiperfosfatemia. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność; (często) splątanie i dezorientacja, depresja, objawy lękowe, omamy, zaburzenia umysłowe, pogorszenie nastroju, zaburzenia nastroju, koszmary senne; (niezbyt często) zaburzenia psychotyczne. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, drżenie mięśniowe; (często) zaburzenia układu nerwowego, drgawki, zaburzenia świadomości, neuropatie obwodowe, zawroty głowy, parestezje i zaburzenie czucia, trudności w pisaniu; (niezbyt często) encefalopatia, krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego i incydenty mózgowo-naczyniowe, śpiączka, zaburzenia mowy i językowe, porażenie i niedowład, amnezja; (rzadko) wzmożone napięcie mięśniowe; (bardzo rzadko) miastenia. Zaburzenia oka: (często) zaburzenia oka, niewyraźne widzenie, światłowstręt; (niezbyt często) zaćma; (rzadko) ślepota. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) szum w uszach; (niezbyt często) niedosłuch; (rzadko) głuchota nerwowo-czuciowa; (bardzo rzadko) zaburzenia słuchu. Zaburzenia serca: (często) choroba niedokrwienna serca, tachykardia; (niezbyt często) niewydolność serca, komorowe zaburzenia rytmu serca i zatrzymanie czynności serca, nadkomorowe zaburzenia rytmu, kardiomiopatie, nieprawidło-wy wynik badania EKG, przerost komór, kołatanie serca, nieprawidłowe tętno i częstotliwość rytmu serca; (rzadko) wysięk w worku osierdziowym; (bardzo rzadko) nieprawidłowy echokardiogram. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nadciśnienie; (często) incydenty zakrzepowo-zatorowe i niedokrwienne, niedociśnienie pochodzenia naczyniowego, krwotok, choroby naczyń obwodowych; (niezbyt często) zakrzepica żył głębokich kończyn, wstrząs, zawał. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) śródmiąższowe choroby płuc, duszność, wysięk w jamie opłucnej, kaszel, zapalenie gardła, przekrwienie i zapalenie błon śluzowych nosa; (niezbyt często) niewydolność oddechowa, zaburzenia układu oddechowego, astma; (rzadko) zespół ostrej niewydolności oddechowej. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności; (często) przedmiotowe i podmiotowe objawy ze strony przewodu pokarmowego, wymioty, ból w obrębie przewodu pokarmowego i ból brzucha, stany zapalne żołądka i jelit, krwotok z przewodu pokarmowego, owrzodzenie i perforacja przewodu pokarmowego, wodobrzusze, zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej, zaparcie, przedmiotowe i podmiotowe objawy dyspeptyczne, oddawanie wiatrów, wzdęcie i rozdęcie brzucha, luźne stolce; (niezbyt często) ostre i przewlekłe zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej, zwiększona aktywność amylazy we krwi, porażenna niedrożność jelita, choroba refluksowa przełyku, upośledzone opróżnianie żołądka; (rzadko) torbiel rzekoma trzustki, częściowa niedrożność jelit. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) nieprawidłowe wartości wskaźników czynności wątroby; (często) zaburzenia przewodów żółciowych, uszkodzenie komórek wątroby i zapalenie wątroby, zastój żółci i żółtaczka; (rzadko) choroba zarostowa żył wątrobowych, zakrzepica tętnicy wątrobowej; (bardzo rzadko) niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, świąd, łysienie, trądzik, nadmierne pocenie się; (niezbyt często) zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło; (rzadko) martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella); (bardzo rzadko) zespół Stevens- Johnsona. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) bóle stawów, ból pleców, kurcze mięśni, ból kończyn; (niezbyt często) zaburzenia stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo często) zaburzenie czynności nerek; (często) niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, toksyczna nefropatia, martwica kanalików nerkowych, nieprawidłowe wyniki badania moczu, skąpomocz, objawy ze strony pęcherza i cewki moczowej; (niezbyt często) zespół hemolityczno-mocznicowy, bezmocz; (bardzo rzadko) nefropatia, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) bolesne miesiączko-wanie, krwawienie z macicy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) gorączka, dolegliwości bólowe i dyskomfort, astenia, obrzęki, zaburzenia odczuwania temperatury ciała, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie mc.; (niezbyt często) zmniejszenie mc., objawy grypopodobne, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, pobudzenie, złe samopoczu-cie, niewydolność wielonarządowa, uczucie ucisku w klatce piersiowej, nietolerancja temperatury; (rzadko) upadek, owrzodzenia, ucisk w klatce piersiowej, ograniczenie możliwości ruchu, pragnienie; (bardzo rzadko) zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) pierwotne zaburzenie czynności przeszczepu. Obserwowano przypadki błędów medycznych, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną zamianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus w postaci o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu na inny produkt zawierający takrolimus. Opisywano związane z tym przypadki odrzucania przeszczepu narządowego. W badaniach klinicznych obejmujących biorców przeszczepu nerki otrzymujących lek, najczęstszymi działaniami niepożądanymi (u co najmniej 2% pacjentów) były drżenie mięśniowe, cukrzyca, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zakażenie układu moczowego, nadciśnienie, zakażenie wirusem BK, zaburzenie czynności nerek, biegunka, działania toksyczne w odniesieniu do różnych czynników i toksyczna nefropatia. Wszystkie te działania obserwowano w odpowiednich populacjach pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne. Ogólnie, wydaje się, że nie ma istotnych różnic w rozkładzie podejrzewanych działań niepożądanych, które wydają się mieć związek przyczynowy z badanym lekiem, między stosowanym raz na dobę produktem leczniczym a kaps. takrolimusu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (Prograf). W badaniach klinicznych obejmujących biorców przeszczepu wątroby otrzymujących lek, do najczęstszych działań niepożądanych (co najmniej u 2% pacjentów) należały drżenie mięśniowe, ból głowy, uczucie zmęczenia, hiperkaliemia, nadciśnienie, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zawroty głowy, wirusowe zapalenie wątroby typu C, kurcze mięśni, grzybica skóry, leukopenia, zapalenie zatok i zakażenie górnych dróg oddechowych. Wszystkie te działania obserwowano w odpowiednich populacjach pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne. Podobnie jak u biorców przeszczepu nerek, wydaje się, że nie ma znaczących różnic w rozkładzie podejrzewanych działań niepożądanych między stosowanym raz/dobę produktem leczniczym i kaps. takrolimusu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (Prograf).PrzedawkowanieDoświadczenie z przedawkowaniem jest ograniczone. Opisano kilka przypadków nieumyślnego przedawkowania takrolimusu. Jego objawy obejmowały drżenie mięśniowe, ból głowy, nudności i wymioty, zakażenia, pokrzywkę, letarg i zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, kreatyniny w surowicy i aktywności aminotransferazy alaninowej. Nie ma swoistego antidotum dla takrolimusu. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i leczenie objawowe. Z uwagi na dużą masę cząsteczkową takrolimusu, jego słabą rozpuszczalność w wodzie i bardzo duży stopień wiązania z erytrocytami i białkami osocza, przypuszcza się, że takrolimusu nie można usunąć za pomocą dializy. W pojedynczych przypadkach, u pacjentów z bardzo dużym stężeniem leku w osoczu, hemofiltracja lub hemodiafiltracja skutecznie zmniejszały toksyczne stężenie leku. W przypadkach zatrucia po podaniu doustnym, pomocne może być płukanie żołądka i/lub podanie adsorbentów (takich jak węgiel aktywowany), jeśli zostanie zastosowane w krótkim czasie po przyjęciu produktu. Należy jednak zauważyć, że nie ma bezpośrednich doświadczeń z przedawkowaniem produktu.DziałanieWydaje się, że na poziomie molekularnym, działanie takrolimusu zależy od wiązania z białkiem cytozolu (FKBP12) odpowiedzialnym za wewnątrzkomórkowe gromadzenie się leku. Kompleks FKBP12-takrolimus swoiście i kompetycyjnie wiąże się z kalcyneuryną i hamuje ją, co prowadzi do zależnego od wapnia zahamowania dróg przesyłania sygnału dla komórek T, zapobiegając w ten sposób transkrypcji nieciągłego zestawu genów cytokin. Takrolimus jest bardzo silnym lekiem immunosupresyjnym, którego działanie udowodniono w doświadczeniach w warunkach in vivo i in vitro.Skład1 tabl. o przedłużonym uwalnianiu zawiera 0,75 mg, 1 mg lub 4 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego).
Rx-z
AntykoncepcjaLek może wpływać na skuteczność antykoncepcji. Podczas przyjmowania leku zaleca się stosowanie dodatkowych metod zapobiegania ciąży.
GrejpfrutLek może wchodzić w interakcje z sokiem grejpfrutowym. Sok grejpfrutowy może nasilić wchłanianie leku z przewodu pokarmowego, a co za tym idzie zwiększyć jego stężenie w organizmie i nasilić działanie, nawet do wystąpienia działania toksycznego.
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
ŚwiatłoJednym z niepożądanych działań leku jakie mogą wystąpić jest nadwrażliwość na światło.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
SólOgraniczenie spożycia soli u osób starszych może spowodować zaburzenia ukrwienia nerek i ich czynności, co z kolei może wystąpić jako działanie niepożądane inhibitorów ACE - współistnienie tych dwóch czynników istotnie zwiększa możliwość uszkodzenia nerek (działanie synergiczne). Ograniczenie spożycia soli u osób leczonych cyklosporyną powoduje nasilenie nefrotoksycznego działania leku, prowadzącego do niewydolności nerek. Zwiększenie reabsorpcji litu w kanalikach nerkowych w wyniku zaburzeń funkcji nerek spowodowanych niedoborem sodu, może powodować niedociśnienie tętnicze z zawrotami głowy, zaburzenia rytmu serca, tachykardię, zaburzenia widzenia, nadmierną senność lub bezsenność, depresję.
Komentarze
[ z 0]