WskazaniaDorośli. Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) u osób dorosłych z: wyrównaną czynnością wątroby oraz stwierdzoną czynną replikacją wirusa, trwale podwyższoną aktywnością AlAT i histologicznie potwierdzonym czynnym stanem zapalnym i/lub zwłóknieniem wątroby; niewyrównaną czynnością wątroby. Zarówno w przypadku wyrównanej, jak i niewyrównanej czynności wątroby, wskazanie to opiera się na danych z badań klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio analogami nukleozydów z zakażeniem HBV i dodatnim lub ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. W przypadku pacjentów z opornym na lamiwudynę wirusowym zapaleniem wątroby typu B, szczegóły patrz ChPL. Dzieci i młodzież. Leczenie przewlekłego zakażenia HBV u nieleczonych uprzednio analogami nukleozydów dzieci i młodzieży od 2 do <18 lat, z wyrównaną czynnością wątroby, u których stwierdzono czynną replikację wirusa oraz trwale podwyższoną aktywność AlAT w surowicy lub histologicznie potwierdzony, umiarkowany do ciężkiego, stan zapalny i/lub zwłóknienie. W zakresie decyzji o rozpoczęciu leczenia u dzieci i młodzieży, szczegóły patrz ChPL.DawkowanieLeczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Wyrównana czynność wątroby. Pacjenci nieleczeni uprzednio analogami nukleozydów: zalecana dawka u osób dorosłych wynosi 0,5 mg raz/dobę, podawana z jedzeniem lub bez jedzenia. Pacjenci nieodpowiadający na leczenie lamiwudyną (tzn. ze stwierdzoną wiremią w czasie leczenia lamiwudyną lub występowaniem mutacji warunkujących oporność na lamiwudynę [LVDr]): zalecana dawka u osób dorosłych wynosi 1 mg raz/dobę i należy ją podawać na czczo (ponad 2 h przed posiłkiem i ponad 2 h po posiłku). W przypadku obecności mutacji LVDr, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapi. Niewyrównana czynność wątroby. Zalecana dawka dla dorosłych pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby wynosi 1 mg raz/dobę i należy ją podawać na pusty żołądek (ponad 2 h przed posiłkiem a ponad 2 h po posiłku). Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, nieodpowiadający na leczenie lamiwudyną - szczegóły patrz ChPL.Czas trwania leczenia. Nie jest znany optymalny czas trwania leczenia. Zaprzestanie terapii można rozważyć w następujących przypadkach: u dorosłych pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do 12 m-cy po uzyskaniu serokonwersji antygenu HBe (zanik HBeAg i DNA HBV oraz pojawienie się przeciwciał anty-HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie przynajmniej 3-6 m-cy) lub do uzyskania serokonwersji antygenu HBs, lub do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia; u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do uzyskania serokonwersji antygenu HBs lub do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia. W przypadku leczenia trwającego ponad 2 lata zaleca się regularną ocenę mającą na celu potwierdzenie, że wybrany sposób leczenia jest nadal odpowiedni dla danego pacjenta. Nie zaleca się zaprzestania leczenia u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby lub z marskością wątroby. Dzieci i młodzież. W celu właściwego dawkowania u dzieci i młodzieży dostępny jest produkt leczniczy w postaci tabl. powlekanych o mocy 0,5 mg, a dla dawek mniejszych niż 0,5 mg może być dostępny produkt leczniczy w postaci roztworu doustnego. Decyzja o leczeniu dzieci i młodzieży powinna być oparta na dokładnym rozważeniu indywidualnych potrzeb pacjenta, z uwzględnieniem aktualnych wytycznych dotyczących leczenia dzieci i młodzieży, w tym informacji z początkowego badania histologicznego. Korzyści wynikające z długotrwałej supresji wirusologicznej w przypadku kontynuowania leczenia należy rozważyć w zestawieniu z zagrożeniami związanymi z przedłużonym leczeniem, w tym z pojawieniem się opornego wirusa zapalenia wątroby typu B. Aktywność AlAT w surowicy powinna być trwale podwyższona przez co najmniej 6 m-cy przed rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzieży z wyrównaną czynnością wątroby spowodowaną przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg, a przez co najmniej 12 m-cy u pacjentów z tą chorobą i ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. Dzieciom i młodzieży o mc. co najmniej 32,6 kg należy podawać dobową dawkę w postaci 1 tabl. 0,5 mg z jedzeniem lub bez jedzenia. Dzieciom i młodzieży o mc. mniejszej niż 32,6 kg można podać roztw. doustny. Czas trwania leczenia u dzieci i młodzieży. Nie jest znany optymalny czas trwania leczenia. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi praktyki u dzieci i młodzieży zaprzestanie leczenia można rozważyć w następujących przypadkach: u dzieci i młodzieży z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg leczenie należy prowadzić przez co najmniej 12 m-cy po osiągnięciu niewykrywalnego stężenia DNA HBV oraz po serokonwersji antygenu HBeAg (zanik HBeAg i pojawienie się przeciwciał anty-HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie przynajmniej 3-6 m-cy) lub do uzyskania serokonwersji antygenu HBs, lub do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia. Po zaprzestaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miano DNA HBV w surowicy; u dzieci i młodzieży z ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg leczenie należy prowadzić do uzyskania serokonwersji antygenu HBs lub do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia. Nie badano farmakokinetyki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania produktu leczniczego w zależności od wieku. Dawkę należy dostosować do czynności nerek pacjenta. Płeć i rasa. Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w zależności od płci i rasy. Zaburzenia czynności nerek. Klirens entekawiru zmniejsza się wraz z klirensem kreatyniny. Zaleca się modyfikację dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min, w tym u pacjentów poddawanych hemodializie lub ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CAPD). Zaleca się zmniejszenie dawki dobowej stosując roztw. doustny entekawiru zgodnie z poniższymi danymi. Zamiennie, w przypadku gdy roztw. doustny jest niedostępny, dawkę można dostosować zwiększając odstępy pomiędzy kolejnymi podaniami. Propozycję zmian dawkowania określono ekstrapolując ograniczoną liczbę wyników, a ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Z tego powodu należy uważnie kontrolować odpowiedź wirusologiczną. Pacjenci nieleczeni uprzednio analogami nukleozydów. ClCr ł50 ml/min: 0,5 mg raz/dobę. ClCr 30-49 ml/min: 0,25 mg raz/dobę lub 0,5 mg co 48 h. ClCr 10-29 ml/min: 0,15 mg raz/dobę lub 0,5 mg co 72 h. ClCr <10 hemodializa lub CAPD: 0,05 mg raz/dobę lub 0,5 mg co 5 do 7 dni. Brak odpowiedzi na lamiwudynę lub niewyrównana czynność. ClCr ł50 ml/min: 1 mg raz/dobę. ClCr 30-49 ml/min: 0,5 mg raz/dobę. ClCr 10-29 ml/min: 0,3 mg raz/dobę lub 0,5 mg co 48 h. ClCr <10 hemodializa lub CAPD: 0,1 mg raz/dobę lub 0,5 mg co 72 h. Zaburzenia czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościU pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się modyfikację dawkowania. Proponowane zmiany dawki określono przez ekstrapolację ograniczonych danych, ale ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Dlatego należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną. Spontaniczne zaostrzenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B są względnie częste i charakteryzują się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. U niektórych pacjentów po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego może zwiększyć się aktywność AlAT w surowicy i zmniejszyć miano DNA HBV. U osób leczonych entekawirem zaostrzenia w czasie leczenia występują średnio (mediana) po 4-5 tyg. U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby zwiększeniu aktywności AlAT w surowicy z reguły nie towarzyszy zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy ani dekompensacja czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby ryzyko dekompensacji czynności wątroby w wyniku zaostrzenia zapalenia wątroby jest większe, dlatego ich stan należy ściśle obserwować w czasie leczenia. Ostre nasilenie zapalenia wątroby zgłaszano również u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B. Zaostrzenia po zakończeniu leczenia wiążą się zwykle ze zwiększeniem miana DNA HBV i większość z nich ma charakter samoograniczający się. Jednak opisywano ciężkie zaostrzenia, w tym zakończone zgonem. Wśród otrzymujących entekawir pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni analogami nukleozydów, mediana czasu do wystąpienia zaostrzenia po zakończeniu leczenia wynosiła 23-24 tyg. i w większości przypadków zaostrzenia dotyczyły pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg. Po zakończeniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B należy przez co najmniej 6 m-cy regularnie kontrolować kliniczne i laboratoryjne parametry czynności wątroby. W razie konieczności należy ponownie wdrożyć leczenie przeciwwirusowe zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby (bez względu na przyczynę), zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu C wg Childa-Turcotte’a-Pugha (CTP), częściej niż u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby również może istnieć zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej oraz szczególnych nerkowych zdarzeń niepożądanych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy. Dlatego należy w tej grupie pacjentów ściśle kontrolować stan kliniczny i parametry laboratoryjne. Podczas stosowania analogów nukleozydów obserwowano przypadki (czasami zakończone zgonem) kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), zazwyczaj w połączeniu z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ponieważ entekawir jest analogiem nukleozydu, takiego ryzyka nie można wykluczyć. W razie gwałtownego zwiększenia aktywności aminotransferazy, postępującej hepatomegalii lub kwasicy metabolicznej (mleczanowej) o nieznanej etiologii, leczenie analogami nukleozydów należy przerwać. Na rozwój kwasicy mleczanowej mogą wskazywać łagodne objawy dotyczące układu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty i ból brzucha. W ciężkich przypadkach, czasami kończących się zgonem, występowało zapalenie trzustki, niewydolność wątroby i/lub stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek i zwiększone stężenie mleczanów w surowicy. Należy zachować ostrożność przepisując analogi nukleozydów pacjentom (zwłaszcza otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby. Stan tych pacjentów należy ściśle kontrolować. W celu odróżnienia, czy przyczyną zwiększenia aktywności aminotransferaz jest odpowiedź na leczenie, czy ma ono związek z kwasicą mleczanową, lekarz powinien upewnić się, że wraz ze zmianami aktywności AlAT następuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Mutacje polimerazy HBV, które kodują substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę, mogą prowadzić do pojawienia się wtórnych substytucji, w tym związanych z opornością na entekawir (ETVr). U małego odsetka pacjentów opornych na leczenie lamiwudyną stwierdzano przed rozpoczęciem leczenia substytucje warunkujące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250. U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę istnieje większe ryzyko rozwoju oporności na podawany później entekawir niż u pacjentów bez oporności na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności genotypowej na entekawir po 1., 2., 3., 4. i 5. roku leczenia u pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną wynosiło, odpowiednio, 6%, 15%, 36%, 47% i 51%. W populacji nieodpowiadającej na leczenie lamiwudyną należy często kontrolować odpowiedź wirusologiczną i wykonywać odpowiednie testy oporności. U pacjentów z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tyg. leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację leczenia. Podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, należy rozważyć połączenie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną lub entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii. Stwierdzona wcześniej oporność wirusa zapalenia wątroby typu B na lamiwudynę jest związana ze zwiększonym ryzykiem powstania oporności na entekawir, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby przełom wirusologiczny może spowodować poważne powikłania podstawowej choroby wątroby. Dlatego u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby i zakażonych opornym na lamiwudynę wirusem zapalenia wątroby typu B należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną lub entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii. Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV <50 IU/ml) u dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV ł8,0 log10 IU/ml. Entekawir należy stosować u tych pacjentów tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla dziecka (np. oporność). Ponieważ u niektórych dzieci i młodzieży może być konieczne długotrwałe, a nawet trwające do końca życia leczenie przewlekłego aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć wpływ entekawiru na przyszłe możliwości leczenia. U otrzymujących cyklosporynę lub takrolimus pacjentów po przeszczepieniu wątroby należy uważnie kontrolować czynność nerek przed rozpoczęciem leczenia entekawirem i w trakcie jego trwania. Brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lub D. Nie oceniano działania entekawiru u pacjentów zakażonych HIV i HBV, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciw HIV. Wystąpienie oporności HIV stwierdzono w przypadkach, gdy entekawir stosowano w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u pacjentów z zakażeniem HIV, niepoddawanych wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (ang. HAART). Dlatego nie należy stosować entekawiru w leczeniu u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, którzy nie otrzymują HAART. Nie badano entekawiru w leczeniu zakażenia HIV i nie zaleca się jego stosowania w tym wskazaniu. Entekawir badano u 68 dorosłych zakażonych HIV i HBV, otrzymujących HAART obejmującą lamiwudynę. Brak dostępnych danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów bez HBeAg, z jednoczesnym zakażeniem wirusem HIV. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem HIV, z małą liczbą komórek CD4 (<200 komórek/mm3). Należy poinformować pacjentów, że nie dowiedziono, aby leczenie entekawirem zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby, dlatego nadal należy zachowywać odpowiednie środki ostrożności. Każda dobowa dawka 0,5 mg tego produktu leczniczego zawiera 120,5 mg laktozy, a dawka 1 mg zawiera 241 mg laktozy. Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Nie przeprowadzono badań wpływu entekawiru na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zawroty głowy, zmęczenie oraz senność są częstymi działaniami niepożądanymi, które mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn.InterakcjePonieważ entekawir wydalany jest głównie przez nerki, jednoczesne jego stosowanie z produktami leczniczymi, które osłabiają czynność nerek lub konkurują w aktywnym wydzielaniu kanalikowym, może spowodować zwiększenie stężenia w osoczu każdego z tych produktów leczniczych. Poza lamiwudyną, adefowirem dipiwoksylem i fumaranem tenofowiru dizoproksylu, nie badano skutków jednoczesnego podawania entekawiru z produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki lub wpływającymi na czynność nerek. Należy ściśle kontrolować, czy podczas stosowania entekawiru z tymi produktami leczniczymi nie występują u pacjenta działania niepożądane. Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między entekawirem a lamiwudyną, adefowirem lub tenofowirem. Entekawir nie jest substratem, induktorem ani inhibitorem aktywności enzymów cytochromu P450 (CYP450). Dlatego wystąpienie interakcji entekawiru z lekami metabolizowanymi przez CYP450 jest mało prawdopodobne. Badania interakcji przeprowadzono jedynie u dorosłych.Ciąża i laktacjaPonieważ potencjalne zagrożenia dla rozwoju płodu nie są znane, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania entekawiru u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję entekawiru stosowanego w dużych dawkach. Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Brak danych dotyczących wpływu entekawiru na przenoszenie zakażenia HBV z matki na noworodka, dlatego należy przestrzegać zalecanych procedur w celu zapobiegania zakażeniu noworodka wirusem HBV. Nie wiadomo, czy entekawir przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane toksykologiczne z badań na zwierzętach wykazały przenikanie entekawiru do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci. Karmienie piersią należy przerwać na czas stosowania produktu leczniczego. Badania toksykologiczne na zwierzętach otrzymujących entekawir nie wykazały zaburzeń płodności.Działania niepożądaneW badaniach klinicznych u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby najczęściej stwierdzanymi (niezależnie od ciężkości) działaniami niepożądanymi, których związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy, były: ból głowy (9%), zmęczenie (6%), zawroty głowy (4%) i nudności (3%). Zgłaszano również zaostrzenia zapalenia wątroby w trakcie leczenia entekawirem i po jego odstawieniu. Ocena działań niepożądanych opiera się na doświadczeniu z okresu po wprowadzeniu entekawiru do obrotu oraz 4 badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą, w których 1720 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby otrzymywało przez okres do 107 tyg. entekawir (n=862) lub lamiwudynę (n=858). Profile bezpieczeństwa w tych badaniach (w tym nieprawidłowe wartości parametrów laboratoryjnych) entekawiru w dawce dobowej 0,5 mg (679 wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów pacjentów z dodatnim lub ujemnym wynikiem HBeAg, których mediana czasu leczenia wynosiła 53 tyg.), entekawiru w dawce dobowej 1 mg (183 nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną pacjentów, których mediana czasu leczenia wynosiła 69 tyg.) i lamiwudyny, były porównywalne. Zaburzenia układu immunologicznego: (rzadko) reakcje rzekomoanafilakyczne. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy, zawroty głowy, senność. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) wymioty, biegunka, nudności, niestrawność. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności aminotransferaz. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) wysypka, łysienie. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie. Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej, często związane z dekompensacją czynności wątroby, innymi ciężkimi stanami medycznymi lub narażeniem na lek. Leczenie trwające ponad 48 tyg.: podczas kontynuacji leczenia entekawirem przez okres, którego mediana wynosiła 96 tyg., nie stwierdzono nowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami, u 5% z nich aktywność AlAT była ponad 3-krotnie większa niż wartość początkową, u <1% aktywność AlAT przekraczała ponad 2-krotnie wartość początkową, a stężenie bilirubiny całkowitej było ponad 2-krotnie większe niż górna granica normy (GGN) i ponad 2-krotnie większe niż wartość początkowa. Stężenie albuminy poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u mniej niż 1% pacjentów, aktywność amylazy ponad 3-krotnie większą niż wartość początkowa odnotowano u 2% pacjentów, aktywność lipazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową u 11% pacjentów, a liczbę płytek <50 000/mm3 u mniej niż 1% pacjentów. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną, u 4% z nich stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową, u <1% zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie przekraczające wartość początkową wraz ze stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczającym GGN i ponad 2-krotnie wartość początkową. Zwiększenie aktywności amylazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową odnotowano u 2% pacjentów, zwiększenie aktywności lipazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową u 18% pacjentów, a zmniejszenie liczby płytek krwi <50 000/mm3 u mniej niż 1% pacjentów. W badaniach u pacjentów nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów zwiększenie aktywności AlAT ponad 10-krotnie przekraczające GGN i ponad 2-krotnie wartość początkową stwierdzono u 2% pacjentów leczonych entekawirem i u 4% pacjentów leczonych lamiwudyną. W badaniach z udziałem pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie GGN i ponad 2-krotnie wartość początkową odnotowano u 2% pacjentów leczonych entekawirem i u 11% pacjentów leczonych lamiwudyną. Wsród pacjentów leczonych entekawirem mediana czasu do wystapienia zwiększenia aktywności AlAT w trakcie leczenia wynosiła 4-5 tyg. Zwiększenie aktywności AlAT ustępowało na ogół podczas kontynuacji leczenia i w większości przypadków było związane ze zmniejszeniem liczby kopii ł2 log10/ml, które występowało w czasie zwiększenia aktywności AlAT lub poprzedzało je. W trakcie leczenia zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby. U pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B, w tym także entekawirem, opisywano ostre nasilenie zapalenia wątroby. W badaniach z udziałem osób uprzednio nieleczonych analogami nukleozydów, u 6% pacjentów otrzymujących entekawir i u 10% otrzymujących lamiwudynę stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT w czasie obserwacji po zakończeniu leczenia (ponad 10-krotnie większe niż GGN i ponad 2-krotnie większe niż wartość odniesienia (minimalna wartość początkowa lub ostatnia oznaczona w czasie leczenia)). Wśród otrzymujących entekawir pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT wynosi 23-24 tyg. W 86% (24/28) przypadków zwiększenie aktywności AlAT dotyczyło pacjentów bez HBeAg. W badaniach u pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną zwiększenie aktywności AlAT po zakończeniu leczenia obserwowano u 11% pacjentów otrzymujących entekawir i u żadnego pacjenta otrzymującego lamiwudynę. Jednak obserwacja po zakończeniu leczenia dotyczyła tylko ograniczonej liczby pacjentów. W badaniach klinicznych leczenie entekawirem przerywano, jeśli uzyskano określoną wcześniej odpowiedź. Jeśli terapia zostanie przerwana niezależnie od uzyskanej odpowiedzi, to częstość zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia może być większa. Informacje o bezpieczeństwie stosowania entekawiru u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat opierają się na 2 trwających badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV: 1 badaniu farmakokinetycznym 2 fazy (badanie 028) i 1 badaniu 3 fazy (badanie 189). W badaniach tych uczestniczy 195 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, leczonych entekawirem przez średnio (mediana) 99 tyg. Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży otrzymujących entekawir były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych entekawiru u osób dorosłych. Profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w randomizowanym, otwartym badaniu porównawczym (badanie 048), w którym pacjenci otrzymywali entekawir w dawce 1 mg/dobę (n=102) lub adefowir dipiwoksyl w dawce 10 mg/dobę (n=89). U pacjentów otrzymujących przez 48 tyg. entekawir stwierdzono wystąpienie jednego dodatkowego działania niepożądanego (zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi (2%)). Skumulowany odsetek zgonów w badaniu wynosił 23% (23/102), a przyczyny zgonów, tak jak oczekiwano w tej populacji, były głównie związane z chorobą wątroby. Skumulowany odsetek przypadków raka wątrobowokomórkowego w badaniu wynosił 12% (12/102). Ciężkie działania niepożądane były głównie związane z chorobą wątroby, a ich skumulowana częstość w badaniu wyniosła 69%. U pacjentów z większą wartością wskaźnika wg CTP na początku badania ryzyko rozwoju ciężkich działań niepożądanych było większe. W 48. tyg. spośród leczonych entekawirem pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby u żadnego nie stwierdzono zwiększonej aktywności AlAT ponad 10-krotnie wobec GGN ani ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej. U 1% pacjentów odnotowano zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotne w stosunku do wartości początkowej oraz zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej ponad 2-krotne wobec GGN i ponad 2-krotne w stosunku do wartości początkowej. Stężenie albumin <2,5 g/dl stwierdzono u 30% pacjentów, aktywność lipazy ponad 3-krotnie większą niż wartość początkowa u 10%, a liczbę płytek <50 000/mm3 u 20%. Profil bezpieczeństwa entekawiru u ograniczonej liczby pacjentów zakażonych HIV i HBV, otrzymujących wysoce aktywne leczenie przeciwretrowirusowe (HAART) zawierające lamiwudynę, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych jedynie HBV. Nie stwierdza się istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w zależności od płci (» 25% kobiet w badaniach klinicznych) i wieku (» 5% pacjentów w wieku >65 lat).PrzedawkowanieDoświadczenie z przedawkowaniem entekawiru u pacjentów jest ograniczone. Nie obserwowano niespodziewanych działań niepożądanych u zdrowych osób otrzymujących entekawir w dawce do 20 mg/dobę przez okres do 14 dni, ani u osób zdrowych, którzy otrzymali do 40 mg jednorazowo. Jeśli dojdzie do przedawkowania, należy obserwować, czy u pacjenta występują objawy działania toksycznego i w razie konieczności stosować właściwe leczenie wspomagające.DziałanieEntekawir, analog guanozyny, wykazujący aktywność hamującą polimerazę HBV, jest skutecznie fosforylowany do aktywnej postaci trifosforanu (TP) o wewnątrzkomórkowym T0,5 wynoszącym 15 h. Przez konkurowanie z naturalnym substratem, trifosforanem deoksyguanozyny, entekawir-TP hamuje 3 aktywności polimerazy wirusowej: (1) inicjację polimerazy HBV, (2) odwrotną transkrypcję ujemnej nici DNA z pregenomowego RNA i (3) syntezę dodatniej nici DNA HBV. Stała Ki entekawiru-TP w odniesieniu do polimerazy DNA HBV wynosi 0,0012 µM. Entekawir-TP jest słabym inhibitorem komórkowych polimeraz DNA a, b, i d z wartościami Ki wynoszącymi 18-40 µM. Ponadto ekspozycja na duże dawki entekawiru nie ma istotnego niekorzystnego wpływu na polimerazę g ani na syntezę mitochondrialnego DNA w komórkach HepG2 (Ki >160 µM).Skład1 tabl. powl. zawiera 0,5 mg lub 1 mg entekawiru (Entecavirum) w postaci entekawiru jednowodnego.
Rx-z
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Komentarze
[ z 0]