WskazaniaCzynne reumatoidalne zapalenie stawów u pacjentów dorosłych. Wielostawowe postacie ciężkiego czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jeśli leczenie NLPZ okazało się nieskuteczne. Ciężka, oporna na leczenie, prowadząca do niesprawności łuszczyca, u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na inne rodzaje leczenia, tj.: fototerapia, fotochemioterapia (PUVA) i retinoidy oraz ciężka łuszczyca stawowa (łuszczycowe zapalenie stawów).DawkowanieWażne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego. W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów i łuszczycy produkt leczniczy (metotreksat) należy stosować wyłącznie raz/tydz. Błędy w dawkowaniu podczas stosowania produktu leczniczego (metotreksat) mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać ten punkt ChPL. Produkt leczniczy powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Produkt leczniczy wstrzykuje się raz w tyg. Należy wyraźnie poinformować pacjenta, że produkt leczniczy podawany jest tylko raz w tyg. Zaleca się wybór jednego dnia w tyg., jako „dnia podawania leku”. Jeśli pacjent samodzielnie podaje sobie metotreksat, należy go nauczyć właściwej techniki wykonywania wstrzyknięć i przeszkolić w tym zakresie. Pierwsze wstrzyknięcie produktu należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem lekarza. Dawkowanie u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Zalecana dawka początkowa wynosi 7,5 mg metotreksatu raz na tydz., podawanych podskórnie, domięśniowo lub dożylnie. Zależnie od nasilenia choroby u poszczególnych pacjentów oraz tolerancji produktu leczniczego, dawkę początkową można zwiększać. Zasadniczo nie należy stosować tyg. dawki większej niż 25 mg. Podawanie dawek większych niż 20 mg/tydz. może wiązać się ze znaczącym nasileniem działania toksycznego, szczególnie hamowaniem czynności szpiku kostnego. Reakcji na leczenie można spodziewać się po upływie około 4-8 tyg. Po uzyskaniu pożądanego działania dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszej możliwej skutecznej dawki podtrzymującej. Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat z wielostawowymi postaciami młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów. Zalecana dawka wynosi 10-15 mg/m2 pc na tydz. W przypadkach opornych na leczenie dawkę tyg. można zwiększyć do 20 mg/m2 pc. na tydz. Jednak po zwiększeniu dawki wskazane jest częstsze kontrolowanie stanu pacjenta. Z uwagi na ograniczoną liczbę dostępnych danych dotyczących dożylnego podawania produktu leczniczego dzieciom i młodzieży, podawanie pozajelitowe należy ograniczyć do wstrzyknięć podskórnych i domięśniowych. Pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów należy zawsze kierować do poradni reumatologicznych specjalizujących się w leczeniu dzieci i młodzieży. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 3 lat z uwagi na niewystarczającą liczbę danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego w tej populacji. Dawkowanie u pacjentów z ciężkimi postaciami łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów. Zaleca się, by na tydz. przed rozpoczęciem leczenia podać pozajelitowo próbną dawkę metotreksatu, wynoszącą 5-10 mg, w celu oceny idiosynkratycznych działań niepożądanych. Zalecana początkowa dawka wynosi 7,5 mg metotreksatu raz/tydz., podanych podskórnie, domięśniowo lub dożylnie. Dawkę należy stopniowo zwiększać, ale zasadniczo nie należy przekraczać maksymalnej tygodniowej dawki metotreksatu wynoszącej 25 mg. Dawki większe niż 20 mg/tydz. mogą być związane ze znaczącym nasileniem działania toksycznego, zwłaszcza hamowania czynności szpiku kostnego. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie około 2-6 tyg. Po uzyskaniu pożądanego działania dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszej możliwej skutecznej dawki podtrzymującej. W razie konieczności dawkę należy zwiększać, nie przekraczając maks. zalecanej tyg. dawki 25 mg. W wyjątkowych przypadkach zastosowanie większej dawki może być uzasadnione klinicznie, ale nie należy wtedy przekraczać maksymalnej tyg. dawki 30 mg ze względu na ryzyko znacznego zwiększenia toksyczności metotreksatu. Zaburzenia czynności nerek i zaburzenia czynności wątroby. Ebetrexat należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dawkę należy modyfikować w następujący sposób: ClCr >50 ml/min: 100% dawki; ClCr 20-50 ml/min: 50% dawki; ClCr <20 ml/min: nie wolno stosować produktu leczniczego. Metotreksat należy stosować z dużą ostrożnością (jeśli w ogóle) u pacjentów z ciężkimi czynnymi lub przebytymi chorobami wątroby, szczególnie spowodowanymi przez alkohol. Stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane, jeśli stężenie bilirubiny wynosi >5 mg/dl (85,5 µmol/l). Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku należy rozważyć zmniejszenie dawki leku ze względu na osłabienie wraz z wiekiem czynności wątroby i nerek oraz zmniejszenie ogólnoustrojowych zasobów kwasu foliowego. Stosowanie u pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze). U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni T0,5 metotreksatu może wydłużyć się nawet 4-krotnie, dlatego w niektórych przypadkach konieczne może być zmniejszenie dawki lub odstawienie metotreksatu. Czas trwania leczenia i sposób podawania. Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego zastosowania. Roztw. do wstrzykiwań można podawać domięśniowo, dożylnie lub podskórnie (dzieciom i młodzieży tylko podskórnie lub domięśniowo). U dorosłych dożylne podanie produktu leczniczego wykonuje się w postaci szybkiego wstrzyknięcia (bolus). Całkowity czas trwania leczenia określa lekarz. Przed podaniem roztw. należy obejrzeć. Należy stosować wyłącznie roztw. klarowne, bez wytrąconych cząstek. Należy unikać jakiegokolwiek kontaktu metotreksatu ze skórą i błoną śluzową! W razie zanieczyszczenia miejsce kontaktu należy natychmiast przemyć dużą ilością wody! Leczenie produktem leczniczym reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, ciężkich postaci łuszczycy zwykłej i łuszczycowego zapalenia stawów jest długotrwałe. Reumatoidalne zapalenie stawów. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów odpowiedzi na leczenie można oczekiwać po 4-8 tyg. Po przerwaniu leczenia objawy mogą powrócić. Ciężkie postacie łuszczycy zwykłej i łuszczycowego zapalenia stawów. Na ogół odpowiedzi na leczenie można oczekiwać po 2-6 tyg. W zależności od obrazu klinicznego oraz zmian w wynikach badań laboratoryjnych leczenie należy kontynuować lub przerwać. Uwaga: podczas zmiany sposobu podawania metotreksatu z doustnego na parenteralny może być konieczne zmniejszenie jego dawki ze względu na zmienną biodostępność po podaniu doustnym. Można rozważyć suplementację kwasu foliowego lub folinowego zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia.UwagiTen produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego zastosowania. Roztw. do wstrzyk. można podawać domięśniowo, dożylnie lub podskórnie (dzieciom i młodzieży tylko podskórnie lub domięśniowo). U dorosłych dożylne podanie produktu leczniczego wykonuje się w postaci szybkiego wstrzyknięcia (bolus). Całkowity czas trwania leczenia określa lekarz. Przed podaniem roztw. należy obejrzeć. Należy stosować wyłącznie roztw. klarowne, bez wytrąconych cząstek. Należy unikać jakiegokolwiek kontaktu metotreksatu ze skórą i błoną śluzową! W razie zanieczyszczenia miejsce kontaktu należy natychmiast przemyć dużą ilością wody! Leczenie produktem reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, ciężkich postaci łuszczycy zwykłej i łuszczycowego zapalenia stawów jest długotrwałe.PrzeciwwskazaniaPreparat jest przeciwwskazany w przypadku: nadwrażliwości na metotreksat lub na którąkolwiek substancję pomocniczą; ciężkich zaburzeń czynności wątroby, jeśli stężenie bilirubiny w surowicy wynosi >5 mg/dl (85,5 µmol/l); nadużywania alkoholu; ciężkich zaburzeń czynności nerek (ClCr <20 ml/min lub stężenie kreatyniny w surowicy >2 mg/dl); chorób układu krwiotwórczego w wywiadzie, tj.: hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, trombocytopenia lub istotna klinicznie niedokrwistość; niedoborów odporności; ciężkich, ostrych lub przewlekłych zakażeń, takich jak gruźlica i zakażenie HIV; zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej oraz stwierdzonej czynnej choroby wrzodowej żołądka i/lub dwunastnicy; ciąży, karmienia piersią; jednoczesnych szczepień żywymi szczepionkami.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościPacjentów należy wyraźnie poinformować, że produkt leczniczy należy stosować raz w tyg., nie codziennie. Niewłaściwe stosowanie metotreksatu może prowadzić do ciężkich, potencjalnie prowadzących do zgonu działań niepożądanych. Należy poinformować o tym personel medyczny i pacjentów. Notowano przypadki zgonu, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, na skutek omyłkowego podawania codziennie tyg. dawki metotreksatu. Ze względu na możliwość toksycznego działania na wątrobę, podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować dodatkowych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Należy również unikać albo znacznie ograniczyć spożycie alkoholu. W obecności czynników ryzyka (tj. zaburzenia czynności nerek, nawet graniczne) nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ ze względu na możliwość nasilenia działania toksycznego. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek leczenie metotreksatem wymaga zachowania ostrożności i zastosowania mniejszych dawek ze względu na opóźniona eliminacje metotreksatu. Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego w przypadku zaburzeń czynności tego narządu można spodziewać się zwiększonego stężenia metotreksatu w surowicy, co może prowadzić do ciężkich reakcji niepożądanych, tj.: zaburzenia czynności nerek (aż do niewydolności nerek). Istnieją doniesienia o wystąpieniu ciężkich działań niepożądanych, włącznie ze zgonem, po zastosowaniu razem z NLPZ. Podczas leczenia metotreksatem możliwe jest pogorszenie czynności nerek ze zwiększeniem wartości niektórych wskaźników laboratoryjnych (stężenie kreatyniny, mocznika i kwasu moczowego w surowicy). Stany prowadzące do odwodnienia (wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej) mogą również nasilić toksyczność metotreksatu na skutek zwiększenia jego stężenia. W takich przypadkach stosowanie metotreksatu należy przerwać do czasu ustąpienia objawów. U pacjentów z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała („trzeciej przestrzeni”), np. z wodobrzuszem lub wysiękiem opłucnowym, T0,5 metotreksatu w osoczu w fazie eliminacji jest wydłużony, co może spowodować nieoczekiwane działanie toksyczne. U pacjentów z wysiękiem do opłucnej i otrzewnej należy dokonać drenażu przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem. Szczególną ostrożność należy z zasady zachować u pacjentów z cukrzycą insulinozależną i z zaburzeniami czynności płuc. Ze względu na możliwość działania na układ odpornościowy, metotreksat może osłabiać odpowiedź na szczepienie i zaburzać wyniki badań immunologicznych. Z tego względu należy unikać stosowania żywych szczepionek podczas leczenia metotreksatem. Istnieją doniesienia o przypadkach ospy krowiej u leczonych metotreksatem pacjentów szczepionych przeciwko ospie. Metotreksat powodował uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B lub zaostrzenie zakażenia wątroby typu C, również zakończone zgonem. Niektóre przypadki uaktywnienia wirusowego zapalenia wątroby typu B miały miejsce już po odstawieniu metotreksatu. Do oceny istniejącej wcześniej choroby wątroby u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B lub C konieczne jest przeprowadzenie badań klinicznych i laboratoryjnych. Na postawie ich wyników można wnioskować, czy metotreksat jest odpowiednim lekiem dla danego pacjenta. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku utajonych, przewlekłych zakażeń, tj.: półpasiec lub gruźlica, ze względu na możliwość uczynnienia choroby. Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym pneumocystoza, która może prowadzić do zgonu. Powikłania płucne, wysięk płucny, zapalenie pęcherzyków płucnych lub zapalenie płuc z takimi objawami, jak ogólne złe samopoczucie, suchy, drażniący kaszel, duszność (aż do duszności spoczynkowej), ból w klatce piersiowej, gorączka, niedotlenienie i nacieki widoczne w badaniu radiologicznym występujące podczas leczenia metotreksatem mogą wskazywać na potencjalnie groźne zmiany, które mogą prowadzić do zgonu. Wywołane działaniem metotreksatu choroby płuc mogą wystąpić nagle w dowolnym czasie leczenia, nie zawsze są odwracalne i opisywano ich przypadki po zastosowaniu wszystkich dawek (włącznie z małą dawką 7,5 mg/tydzień). Jeśli istnieje podejrzenie takich powikłań, leczenie metotreksatem należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć dokładne badania w celu odróżnienia ich od choroby zapalnej (w tym zapalenia płuc). Odnotowano występowanie ciężkich i sporadycznie zakończonych zgonem alergicznych reakcji skórnych, tj.: zespół Stevens-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella). Podczas stosowania metotreksatu może wystąpić nawrót zapalenia skóry wywołanego przez radioterapię lub oparzenie słoneczne (tzw. „reakcja z przypomnienia”). Skórne zmiany łuszczycowe mogą się nasilić podczas napromieniania światłem UV i jednoczesnego podawania metotreksatu. Podczas stosowania małych dawek metotreksatu niezbyt często notowano rozwój chłoniaków złośliwych, które ustępowały w niektórych przypadkach po przerwaniu leczenia metotreksatem. Jeśli chłoniak nie ustąpi samoistnie, konieczne jest rozpoczęcie leczenia cytostatykiem. W nowszym badaniu nie stwierdzono zwiększenia częstości chłoniaków podczas leczenia metotreksatem. Dożylne podawanie metotreksatu może spowodować wystąpienie ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii (nieprawidłowych zmian w mózgu) prowadzących do zgonu. Notowano przypadki zgonów w wyniku omyłkowego codziennego przyjmowania przez pacjentów (zwłaszcza w podeszłym wieku) tyg. dawki metotreksatu. Ponadto należy często kontrolować, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, czy nie występują wczesne objawy działania toksycznego. Dawkę metotreksatu należy dostosować ze względu na starszy wiek i zmniejszoną czynność wątroby i nerek. Leczenie metotreksatem dzieci i młodzieży powinien rozpoczynać i kontrolować specjalista z odpowiednim doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu zaburzeń objętych wskazaniami do stosowania. Zgłaszano, że metotreksat powoduje u ludzi zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia cyklu miesiączkowego i brak miesiączkowania podczas leczenia i przez krótki czas po jego zakończeniu. Ponadto u ludzi metotreksat działa toksycznie na zarodek, powoduje poronienie i występowanie wad wrodzonych płodu. Dlatego należy poinformować pacjentów (kobiety i mężczyzn) w wieku rozrodczym o możliwym ryzyku związanym z wpływem produktu leczniczego na rozmnażanie. Stan pacjentów leczonych metotreksatem należy ściśle kontrolować w celu możliwie szybkiego rozpoznania objawów zatrucia. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem: pełna morfologia krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi; aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), stężenie bilirubiny; stężenie albuminy w surowicy; zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej (w razie konieczności); badania czynności nerek (z ClCr w razie konieczności); serologiczne badanie zapalenia wątroby (typu A, B, C); wykluczenie gruźlicy (jeśli to konieczne). Podczas leczenia (co tydzień przez 1-sze 2 tyg., następnie co 2 tyg. przez kolejny m-c, potem w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta co najmniej raz w m-cu przez następnych 6 m-cy, a następnie przynajmniej co 3 m-ce). Częstsze badania kontrolne należy także rozważyć podczas zwiększania dawki lub w razie stwierdzenia zwiększonego stężenia metotreksatu (np. na skutek odwodnienia) albo zwiększonej toksyczności metotreksatu: badanie jamy ustnej i gardła w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych; pełna morfologia krwi z rozmazem i oceną liczby płytek; kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych. U 13-20% pacjentów stwierdza się przemijające, 2- lub 3-krotne zwiększenie aktywności aminotransferaz. Utrzymująca się nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych i/lub zmniejszenie stężenia albuminy w surowicy mogą wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. Diagnostyka enzymatyczna nie pozwala na wiarygodne prognozowanie rozwoju widocznych morfologicznie skutków działania toksycznego na wątrobę, tzn. rozpoznawalne tylko w badaniu histologicznym zwłóknienie wątroby lub (rzadziej) marskość wątroby mogą występować nawet przy prawidłowej aktywności aminotransferaz. Jeśli zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych utrzymuje się, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwy w leczeniu. Najcięższe postacie łuszczycy - patrz ChPL; kontrolowanie czynności nerek/stężenia kreatyniny w surowicy. W razie zwiększenia stężenia kreatyniny należy zmniejszyć dawkę metotreksatu. Metotreksatu nie należy stosować, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest większe niż 2 mg/dl. W przypadku granicznej czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku) należy zwiększyć częstość i dokładność kontroli, zwłaszcza gdy jednocześnie z metotreksatem stosowane są inne produkty lecznicze, które wpływają na jego wydalanie, powodują uszkodzenie nerek (np. NLPZ) lub mogą szkodliwie działać na układ krwiotwórczy; zebranie wywiadu w kierunku możliwych zaburzeń czynności płuc, a w razie konieczności badanie ich czynności; biopsja wątroby. W chorobach reumatoidalnych nie dowiedziono przydatności biopsji wątroby do monitorowania działania hepatotoksycznego metotreksatu. U pacjentów z łuszczycą konieczność wykonywania biopsji wątroby przed i podczas leczenia budzi kontrowersje. Konieczne są dalsze badania pozwalające ustalić, czy seryjne badania chemiczne wątroby lub propeptydu kolagenu typu III są wystarczającym narzędziem do wykrycia toksycznego działania na wątrobę. Ocena powinna uwzględniać różnice między pacjentami bez czynników ryzyka a pacjentami z takimi czynnikami ryzyka, jak wcześniejsze nadmierne spożywanie alkoholu, utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, choroba wątroby w wywiadzie, obciążony wywiad rodzinny w kierunku dziedzicznych zaburzeń wątroby, cukrzyca, otyłość, wcześniejsza ekspozycja na leki lub substancje chemiczne o toksycznym działaniu na wątrobę oraz długotrwałe leczenie metotreksatem lub stosowanie dawek skumulowanych wynoszących co najmniej 1,5 g.Jeśli utrzymuje się wysoka aktywność enzymów wątrobowych w surowicy, należy rozważyć zmniejszenie dawki metotreksatu lub przerwanie leczenia. Uwagi. Ze względu na ryzyko ciężkich lub nawet prowadzących do zgonu działań toksycznych pacjenci muszą być dokładnie poinformowani o ryzyku (w tym o wczesnych objawach przedmiotowych i podmiotowych działania toksycznego) i o zalecanych środkach bezpieczeństwa. Należy ich poinformować o konieczności natychmiastowego skonsultowania się z lekarzem w razie wystąpienia objawów zatrucia, a także o konieczności dalszego ich monitorowania (w tym poddawania się regularnym badaniom laboratoryjnym). Dawki większe niż 20 mg/tydzień mogą być związane ze znacznym nasileniem działania toksycznego, szczególnie z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Specjalna uwaga. Należy unikać kontaktu metotreksatu ze skórą i błonami śluzowymi. W razie zanieczyszczenia miejsce kontaktu należy przemyć dużą ilością wody. Jedna dawka produktu leczniczego zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, co oznacza, że zasadniczo „nie zawiera sodu“. Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić objawy niepożądanego działania na OUN, tj.: uczucie zmęczenia i zawroty głowy, zaburzające w pojedynczych przypadkach zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Dotyczy to zwłaszcza picia alkoholu w trakcie leczenia.InterakcjeW doświadczeniach na zwierzętach wykazano, że NLPZ, w tym kwas salicylowy, zmniejszały kanalikowe wydzielanie metotreksatu, a w związku z tym nasilały jego działania toksyczne. Jednak w badaniach klinicznych, w których NLPZ i kwas salicylowy stosowano jednocześnie z metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, nie obserwowano zwiększenia częstości działań niepożądanych. Dlatego podczas leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów małymi dawkami metotreksatu można stosować wymienione leki, jednak wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarskim. Jednoczesne podawanie inhibitorów pompy protonowej (tj. omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol) może prowadzić do opóźnienia lub zahamowania wydalania metotreksatu przez nerki i spowodować zwiększenie jego stężenia w osoczu z klinicznymi przedmiotowymi i podmiotowymi objawami działania toksycznego. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Regularne spożywanie alkoholu i stosowanie dodatkowo produktów leczniczych o działaniu toksycznym na wątrobę zwiększa prawdopodobieństwo hepatotoksycznego działania metotreksatu. Pacjentów przyjmujących podczas leczenia metotreksatem produkty lecznicze o potencjalnie szkodliwym działaniu na wątrobę (tj. leflunomid, azatiopryna, sulfasalazyna i retinoidy) należy ściśle kontrolować ze względu na możliwość nasilenia działania hepatotoksycznego. Podczas leczenia produktem należy unikać spożywania alkoholu. Salicylany, fenylobutazon, fenytoina, barbiturany, leki uspokajające, doustne środki antykoncepcyjne, tetracykliny, pochodne aminofenazonu, sulfonamidy i kwas p-aminobenzoesowy wypierają metotreksat z miejsc wiązania z białkami osocza, zwiększając w ten sposób jego dostępność biologiczną (pośrednie zwiększenie dawki). Probenecyd i słabe kwasy organiczne mogą zmniejszać kanalikowe wydzielanie metotreksatu, także pośrednio zwiększając jego dawkę. W pojedynczych przypadkach antybiotyki, tj.: penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy i cefalotyna mogą zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, powodując w ten sposób zwiększenie jego stężenia w surowicy i toksyczne działanie na układ krwiotwórczy i pokarmowy. Cyprofloksacyna zmniejsza sekrecję kanalikową, dlatego jej stosowanie razem z metotreksatem należy uważnie kontrolować. Doustne antybiotyki, tj.: tetracykliny, chloramfenikol oraz niewchłanialne antybiotyki o szerokim zakresie działania, mogą ograniczać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe przez niszczenie flory bakteryjnej jelit lub hamowanie aktywności metabolicznej bakterii. W przypadku wcześniejszego lub jednoczesnego leczenia substancjami, które mogą mieć niekorzystne działanie na szpik kostny (np. sulfonamidy, trimetoprym z sulfametoksazolem, chloramfenikol, pirymetamina), należy uwzględnić ryzyko znaczących zaburzeń krwiotworzenia. Jednoczesne podawanie leków powodujących niedobór folianów (tj. sulfonamidy, trymetoprym z sulfametoksazolem) może nasilać toksyczne działanie metotreksatu. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z niedoborem kwasu foliowego. Z drugiej strony, jednoczesne podawanie leków zawierających kwas folinowy lub preparatów witaminowych z kwasem foliowym lub jego pochodnymi może zmniejszać skuteczność metotreksatu. Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego i innych przeciwreumatycznych produktów leczniczych (np. soli złota, penicylaminy, hydroksychlorochiny, sulfasalazyny, azatiopryny, cyklosporyny) na ogół nie należy spodziewać się nasilenia działań toksycznych metotreksatu. Wprawdzie leczenie skojarzone metotreksatem i sulfasalazyną może zwiększać skuteczność metotreksatu przez hamowanie syntezy kwasu foliowego pod wpływem sulfasalazyny i w ten sposób zwiększać ryzyko działań toksycznych, jednak zjawisko to obserwowano zaledwie u pojedynczych pacjentów w kilku badaniach klinicznych. Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny. Z tego względu podczas jednoczesnego podawania obu leków należy monitorować stężenie teofiliny we krwi. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać spożywania nadmiernej ilości napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawy, napojów zawierających kofeinę, czarnej herbaty), ponieważ skuteczność metotreksatu może być zmniejszona na skutek możliwej interakcji metotreksatu i metyloksantyn na poziomie receptorów adenozynowych. Leczenie skojarzone metotreksatem i leflunomidem może zwiększać ryzyko pancytopenii. Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryn w osoczu. Dlatego skojarzone leczenie może wymagać modyfikacji dawki każdego z produktów leczniczych. Podczas leczenia metotreksatem nie należy szczepić pacjenta żywymi szczepionkami.Ciąża i laktacjaStosowanie produktu leczniczego podczas ciąży jest przeciwwskazane. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ metotreksatu na reprodukcję, zwłaszcza podczas I trymestru. Metotreksat wykazuje działanie teratogenne u ludzi. Donoszono o występowaniu obumarcia i/lub wad wrodzonych płodów. Narażenie niewielkiej liczby kobiet w ciąży (42) na działanie metotreksatu związane było ze zwiększoną częstością (1:14) wad rozwojowych (czaszki, układu krążenia i kończyn). Jeżeli podawanie metotreksatu zostało przerwane przed zapłodnieniem, obserwowano prawidłowy przebieg ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym trzeba wykluczyć ciążę, stosując wiarygodne metody, np. wykonać test ciążowy. Kobietom nie wolno zachodzić w ciążę podczas leczenia metotreksatem. Pacjenci w wieku rozrodczym (kobiety i mężczyźni) muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem leczniczym i przynajmniej przez 6 m-cy po zakończeniu leczenia. Jeśli mimo wszystko kobieta zajdzie w ciążę w tym czasie, powinna zasięgnąć porady lekarza dotyczącej związanego z leczeniem ryzyka uszkodzenia płodu. Należy pamiętać, że dokładny optymalny odstęp czasu między zakończeniem leczenia metotreksatem jednego z partnerów a ciążą nie jest znany. Zalecany czas w opublikowanych pracach wynosi od 3 m-cy do 1 roku. Metotreksat przenika do mleka kobiecego i może działać szkodliwie na karmione niemowlę, dlatego stosowanie produktu leczniczego w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Jeśli stosowanie metotreksatu w okresie laktacji jest konieczne, przed rozpoczęciem leczenia należy przerwać karmienie piersią.Działania niepożądaneWystępowanie i nasilenie działań niepożądanych produktu leczniczego zależy od dawki i częstości podawania. Ciężkie działania niepożądane mogą występować jednak nawet po podaniu małych dawek metotreksatu, dlatego podczas leczenia konieczne jest regularne monitorowanie stanu pacjenta w krótkich odstępach czasu. Większość działań niepożądanych jest przemijająca, jeśli zostaną wcześnie rozpoznane. W razie wystąpienia działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie metotreksatu i wdrożyć odpowiednie postępowanie. Leczenie metotreksatem można wznowić wyłącznie z zachowaniem ostrożności, po dokonaniu wnikliwej oceny konieczności dalszego leczenia oraz ze świadomością możliwego nawrotu działań toksycznych. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) półpasiec; (rzadko) posocznica; (bardzo rzadko) zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, zapalenie wątroby; (nieznana) zakażenia oportunistyczne (mogą być śmiertelne w niektórych przypadkach), zakończona zgonem posocznica, histoplazmoza i kryptokokoza, nokardioza, rozsiane zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, zakażenia wywołane przez wirus cytomegalii, w tym zapalenie płuc, reaktywacja zapalenia wątroby typu B, zaostrzenie zapalenia wątroby typu C. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (niezbyt często) pojedyncze przypadki chłoniaka złośliwego. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość; (niezbyt często) pancytopenia, agranulocytoza, zaburzenia krwiotworzenia; (rzadko) niedokrwistość megaloblastyczna; (bardzo rzadko) ciężkie zahamowanie czynności szpiku, niedokrwistość aplastyczna; (nieznana) limfadenopatia, choroby limfoproliferacyjne (częściowo odwracalne), eozynofilia i neutropenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) ciężkie reakcje alergiczne aż do wstrząsu anafilaktycznego; (bardzo rzadko) hipogammaglobulinemia; (nieznana) immunosupresja, gorączka, alergiczne zapalenie naczyń. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) cukrzyca. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) depresja; (rzadko) wahania nastroju, przemijające zaburzenia postrzegania. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy, uczucie zmęczenia, senność, parestezje; (niezbyt często) porażenie połowicze, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, splątanie, napady drgawek, leukoencefalopatia/encefalopatia (po podaniu pozajelitowym); (rzadko) porażenie, zaburzenia mowy, w tym dyzartria i afazja; (bardzo rzadko) ból, osłabienie mięśni kończyn, zaburzenia smaku (metaliczny posmak), ostre jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, odczyn oponowy (porażenie, wymioty). Zaburzenia oka: (rzadko) ciężkie zaburzenia widzenia (niewyraźne widzenie, zamglony obraz), ciężka dystopia o nieznanym podłożu; (bardzo rzadko) zapalenie spojówek. Zaburzenia serca: (rzadko) niedociśnienie tętnicze; (bardzo rzadko) zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponada osierdzia. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) zapalenie naczyń krwionośnych (jako objaw ciężkiej toksyczności); (rzadko) zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) powikłania płucne spowodowane śródmiąższowym zapaleniem pęcherzyków płucnych lub zapaleniem tkanki płucnej oraz zgon związany z tymi powikłaniami; (niezbyt często) zwłóknienie płuc, wysięk opłucnowy; (rzadko) zapalenie gardła, zatrzymanie oddechu; (bardzo rzadko) zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii, POChP, astma oskrzelowa. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) utrata apetytu, nudności, wymioty, ból brzucha, zapalenie i owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła; (często) biegunka; (niezbyt często) owrzodzenia i krwawienia z przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej) i stężenia bilirubiny; (niezbyt często) rozwój stłuszczenia, zwłóknienia i marskości wątroby; zmniejszenie stężenia albumin w surowicy; (rzadko) ostre zapalenie wątroby i toksyczne działanie na wątrobę; (bardzo rzadko) ostra martwica wątroby; (nieznana) niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, rumień, świąd; (niezbyt często) pokrzywka, uczulenie na światło, zwiększona pigmentacja skóry, utrata włosów, guzki pometotreksatowe bolesność zmian łuszczycowych, ciężkie reakcje toksyczne, opryszczko-podobne wykwity na skórze, zespół Stevens-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella); (rzadko) nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej, trądzik, wybroczyny, krwawe wylewy, rumień wielopostaciowy, rumieniowe wysypki skórne; (bardzo rzadko) ostra zanokcica, czyraczność, teleangiektazja; (nieznana) zaburzenia gojenia ran. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) ból stawów, ból mięśni, osteoporoza; (rzadko) złamania z przeciążenia. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego (może być z krwiomoczem), bolesne oddawanie moczu; (rzadko) azotemia; (bardzo rzadko) białkomocz. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: (niezbyt często) wady wrodzone u płodu; (rzadko) poronienie; (bardzo rzadko) śmierć płodu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) zapalenie i owrzodzenie pochwy; (rzadko) oligospermia, zaburzenia miesiączkowania, które ustępują po zakończeniu leczenia; (bardzo rzadko) zaburzenia oogenezy, spermatogenezy, zanik popędu płciowego, impotencja, upławy, niepłodność. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) po podaniu domięśniowym mogą wystąpić miejscowe działania niepożądane (uczucie pieczenia) lub uszkodzenia tkanki (powstanie jałowego ropnia, zanik tkanki tłuszczowej) w miejscu podania. Do działań niepożądanych obserwowanych zazwyczaj podczas stosowania większych dawek metotreksatu we wskazaniach onkologicznych należą: (niezbyt często) ciężka nefropatia, niewydolność nerek; (bardzo rzadko) nietypowe odczucia w obrębie czaszki, przemijająca utrata wzroku. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych - patrz ChPL.PrzedawkowanieDoświadczenie po wprowadzeniu metotreksatu do obrotu wskazuje, że przypadki przedawkowania występują zazwyczaj po podaniu doustnym, ale również po podaniu dożylnym lub domięśniowym. W raportach dotyczących przedawkowania metotreksatu stosowanego doustnie dawka tyg. omyłkowo przyjmowana była codziennie (w dawce jednorazowej lub podzielonej na kilka dawek). Objawy po przedawkowaniu doustnym dotyczą głównie układu krwiotwórczego oraz przewodu pokarmowego. Do objawów przedawkowania należą leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, pancytopenia, neutropenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, uogólnione zapalenie błon śluzowych, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenie i krwawienie z przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów objawy przedawkowania nie wystąpiły. Istnieją doniesienia o zgonach w wyniku przedawkowania. W tych przypadkach opisywano posocznicę, wstrząs septyczny, niewydolność nerek i niedokrwistość aplastyczną. Folinian wapnia jest specyficzną odtrutką neutralizującą niepożądane działania toksyczne metotreksatu. Jeśli po zastosowaniu małej dawki metotreksatu zmniejszy się liczba leukocytów, można niezwłocznie podać dożylnie lub domięśniowo folinian wapnia w dawce 6-12 mg i powtarzać ten zabieg kilkakrotnie (co najmniej 4 razy) w odstępach 3-6 h. W razie znacznego przedawkowania może być konieczne nawodnienie i alkalizacja moczu, aby zapobiec wytrącaniu się metotreksatu i/lub jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Wykazano, że ani hemodializa, ani dializa otrzewnowa nie zwiększają eliminacji metotreksatu. Donoszono o skutecznym usuwaniu metotreksatu stosując ostrą, przerywaną hemodializę z użyciem wysokoprzepływowych dializatorów. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów lub łuszczycą zwykłą podawanie kwasu foliowego lub folinowego może zmniejszyć działanie toksyczne metotreksatu (objawy żołądkowo-jelitowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych). Przed zastosowaniem produktów zawierających kwas foliowy zaleca się monitorowanie stężenia wit. B12, ponieważ kwas foliowy może maskować objawy niedoboru wit. B12, zwłaszcza u pacjentów powyżej 50 lat.DziałanieMetotreksat jest antagonistą kwasu foliowego, który jako antymetabolit należy do związków cytotoksycznych. Jego działanie polega na kompetycyjnym hamowaniu reduktazy dihydrofolianu w wyniku czego dochodzi do zahamowania syntezy DNA. Dotychczas nie wyjaśniono, czy skuteczność metotreksatu w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i przewlekłego zapalenia wielostawowego wynika z działania przeciwzapalnego, czy immunosupresyjnego oraz w jakim stopniu mechanizm ten zależy od zwiększenia pozakomórkowego stężenia adenozyny.Skład1 ml roztw. zawiera 20 mg metotreksatu (w postaci 21,94 mg metotreksatu disodowego).
Rx
Rx
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
ŚwiatłoJednym z niepożądanych działań leku jakie mogą wystąpić jest nadwrażliwość na światło.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Wykaz AProdukt leczniczy zawierający substancję czynną bardzo silnie działającą.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Komentarze
[ z 0]