WskazaniaDakarbazyna jest wskazana do stosowania w leczeniu pacjentów z czerniakiem złośliwym przerzutowym. Inne wskazania do stosowania dakarbazyny jako elementu chemioterapii skojarzonej to: zaawansowana choroba Hodgkina, zaawansowane mięsaki tkanek miękkich u dorosłych (z wyjątkiem międzybłoniaka i mięsaka Kaposiego).DawkowanieDakarbazyna powinna być stosowana wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie z zakresu onkologii lub hematologii. Dakarbazyna jest wrażliwa na światło. Po odtworzeniu, roztw. leku należy odpowiednio zabezpieczyć przed światłem (również podczas podawania - należy stosować światłoodporny zestaw infuzyjny). Podczas wstrzykiwań należy zachować ostrożność w celu uniknięcia podania leku poza naczynie, ponieważ powoduje to miejscowy ból i uszkodzenie tkanek. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie leku, a pozostałą część dawki należy podać do innej żyły. Poniżej opisano możliwe schematy podawania dakarbazyny. Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w piśmiennictwie naukowym. Czerniak złośliwy przerzutowy. Dakarbazynę w monoterapii można podawać w inj. dożylnej w dawkach od 200-250 mg/m2 pc./dobę przez 5 dni w odstępach 3-tyg. Zamiast inj. dożylnej (bolusa), dakarbazynę można podać w krótkiej inf. (w ciągu 15-30 min.). Lek można również podać w dawce 850 mg/m2 p.c. w 1. dobie, a następnie podawać co 3 tyg. w inf. dożylnej. Choroba Hodgkina. Dakarbazynę podaje się dożylnie w dawce dobowej 375 mg/m2 pc. w odstępach 15-dniowych w skojarzeniu z doksorubicyną, bleomycyną i winblastyną (schemat ABVD). Mięsak tkanek miękkich u dorosłych. W przypadku mięsaków tkanek miękkich u dorosłych, dakarbazynę podaje się dożylnie w dawkach dobowych 250 mg/m2 pc. przez 1-5 dni w odstępach 3-tyg. w skojarzeniu z doksorubicyną (schemat ADIC). Podczas leczenia dakarbazyną należy często kontrolować liczbę krwinek, a także czynność wątroby i nerek. Ponieważ ciężkie reakcje żołądkowo-jelitowe są częste, zaleca się stosowanie środków przeciwwymiotnych i podtrzymujących. Z uwagi na możliwość występowania ciężkich zaburzeń żołądkowo-jelitowych i hematologicznych, przed każdym cyklem leczenia dakarbazyną należy dokładnie przeanalizować stosunek korzyści do ryzyka. Czas trwania leczenia. Lekarz prowadzący leczenie decyduje o czasie jego trwania w sposób indywidualny, uwzględniając rodzaj choroby i stopień jej zaawansowania, zastosowane leczenie skojarzone oraz odpowiedź na dakarbazynę i występujące u chorego działania niepożądane. W zaawansowanej chorobie Hodgkina zwykle zalecane jest 6 cykli chemioterapii skojarzonej ABVD. W czerniaku przerzutowym i zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich, czas trwania leczenia zależy od skuteczności i tolerancji leku u danego pacjenta. Pacjenci z niewydolnością nerek i/lub wątroby. Izolowana łagodna lub umiarkowana niewydolność nerek lub wątroby zwykle nie wymaga zmniejszenia dawki. U pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek i wątroby wydłuża się czas wydalania dakarbazyny. Jednak obecnie brak jest zatwierdzonych zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki. Pacjenci w podeszłym wieku. Z uwagi na niewystarczającą liczbę danych, brak jest zaleceń dotyczących stosowania dakarbazyny u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież. Do czasu uzyskania dodatkowych danych, brak jest zaleceń dotyczących stosowania dakarbazyny u pacjentów pediatrycznych.UwagiDawki do 200 mg/m2 można podawać w wolnej inj. dożylnej. Większe dawki (200-850 mg/m2) należy podawać we wlewie dożylnym trwającym 15-30 min. Przed podaniem leku zaleca się skontrolowanie drożności żyły przez przepłukanie jej 5-10 ml roztw. chlorku sodu lub 5% glukozy. Te same roztwory należy zastosować po zakończeniu wlewu w celu wypłukania pozostałości leku z rurek infuzyjnych. Roztw. dakarbazyny 100 mg i 200 mg uzyskane po odtworzeniu przez dodanie wody do wstrzykiwań, bez dalszego rozcieńczania roztw. chlorku sodu lub 5% glukozy, są hipoosmolarne (ok. 100 mOsmol/kg), dlatego należy je podawać w powolnej inj. dożylnej (np. trwającej >1 min), a nie w postaci bolusa (szybkiej inj. dożylnej trwającej kilka sek.).PrzeciwwskazaniaDakarbazyna jest przeciwwskazana: u pacjentów z nadwrażliwością na dakarbazynę w wywiadzie lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, u pacjentów z leukopenią i/lub małopłytkowością, u pacjentów z ciężką chorobą wątroby lub nerek, jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce lub jednoczesne stosowanie fotemustyny.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościDakarbazyna powinna być podawana wyłącznie pod nadzorem specjalisty onkologa, który dysponuje sprzętem umożliwiającym regularne monitorowanie parametrów klinicznych, biochemicznych i hematologicznych w trakcie leczenia i po jego zakończeniu. W przypadku zaobserwowania objawów zaburzeń czynności wątroby lub nerek oraz objawów nadwrażliwości konieczne jest natychmiastowe przerwanie leczenia. Wystąpienie choroby wenookluzyjnej wątroby jest przeciwwskazaniem do dalszego leczenia dakarbazyną. Uwaga: lekarz odpowiedzialny za prowadzenie leczenia powinien pamiętać o rzadko obserwowanych, ciężkich powikłaniach związanych z martwicą wątroby spowodowaną niedrożnością żył wątrobowych, które mogą wystąpić podczas stosowania dakarbazyny. Konieczne jest częste monitorowanie wielkości wątroby i parametrów czynnościowych oraz liczby krwinek (zwłaszcza granulocytów kwasochłonnych). W pojedynczych przypadkach u chorych z podejrzeniem choroby wenookluzyjnej wątroby, dobre efekty dawało wczesne leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów (na przykład hydrokortyzonu w dawce 300 mg/dobę), w skojarzeniu lub bez leków fibrynolitycznych, takich jak heparyna lub tkankowy aktywator plazminogenu. Długotrwałe leczenie może prowadzić do skumulowanego działania toksycznego na szpik kostny. Potencjalne zahamowanie czynności szpiku wymaga starannego monitorowania liczby krwinek białych, erytrocytów i płytek. Toksyczny wpływ na hemopoezę może powodować konieczność czasowego odroczenia lub przerwania leczenia. Wynaczynienie podczas podawania dożylnego leku może powodować uszkodzenie tkanek i silny ból. Oprócz działania przeciwnowotworowego, dakarbazyna wykazuje również umiarkowane działanie immunosupresyjne. Podczas chemioterapii należy unikać leków hepatotoksycznych i alkoholu. Mężczyznom należy zalecić stosowanie antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 m-cy po jego zakończeniu. Nie zaleca się stosowania dakarbazyny u pacjentów pediatrycznych do czasu uzyskania dodatkowych danych. Podczas przygotowania do stosowania i podawania dakarbazyny należy postępować zgodnie ze standardowymi procedurami przewidzianymi dla leków cytotoksycznych o działaniu mutagennym, rakotwórczym i teratogennym. Z powodu działań niepożądanych ze strony OUN oraz możliwość wywoływania nudności i wymiotów, dakarbazyna może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeMożliwe są interakcje o charakterze mielotoksycznym w przypadku wcześniejszego lub równoczesnego leczenia wywierającego szkodliwy wpływ na szpik kostny (w szczególności cytostatyki, napromienianie). Wprawdzie badania dotyczące fenotypów metabolicznych nie były prowadzone, ale wykryto hydroksylację związku macierzystego z wytworzeniem metabolitów o działaniu przeciwnowotworowym. Dakarbazyna jest metabolizowana przez układ cytochromu P450 (CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1). Fakt ten należy uwzględnić w przypadku równoczesnego stosowania innych produktów leczniczych metabolizowanych przez te same enzymy wątrobowe. Dakarbazyna może nasilać działanie metoksypsoralenu ze względu na działanie fotouczulające. Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce jest przeciwwskazane z uwagi na ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu choroby układowej. Należy unikać jednoczesnego podawania żywych (lub atenuowanych żywych) szczepionek z uwagi na ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu choroby układowej. Ryzyko jest większe u pacjentów, u których choroba już wcześniej zmniejszyła odporność. Zaleca się użycie szczepionki inaktywowanej, jeżeli jest dostępna (choroba Heinego-Medina). W chorobach nowotworowych zwiększa się ryzyko zakrzepicy, a zatem częste jest jednoczesne stosowanie przeciwzakrzepowych produktów leczniczych. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy zwiększyć częstotliwość monitorowania wskaźnika INR z uwagi na dużą zmienność międzyosobniczą parametrów krzepliwości oraz potencjalne interakcje pomiędzy przeciwkrzepliwymi, a cytostatycznymi produktami leczniczymi. Jednoczesne stosowanie z fenytoiną może zmniejszać wchłanianie fenytoiny z przewodu pokarmowego i zwiększać skłonność pacjenta do drgawek. Należy starannie rozważyć jednoczesne podawanie cyklosporyny (i w niektórych przypadkach takrolimusu), ponieważ te produkty lecznicze mogą nadmiernie zaburzać odporność i wywoływać zaburzenia limfoproliferacyjne. Jednoczesne stosowanie fotemustyny może powodować ostrą toksyczność płucną (zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych). Fotemustyny i dakarbazyny nie wolno stosować jednocześnie. Stosowanie dakarbazyny jest możliwe dopiero po upływie co najmniej tygodnia od podania fotemustynyCiąża i laktacjaDakarbazyna wykazuje działanie mutagenne, teratogenne i rakotwórcze u zwierząt. Należy przyjąć, że również u ludzi występuje zwiększone ryzyko powstania wad wrodzonych, dlatego produkt leczniczy jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią.
Działania niepożądaneDo najczęściej zgłaszanych reakcji niepożądanych należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe (brak łaknienia, nudności i wymioty) oraz zaburzenia krwi i układu chłonnego, takie jak niedokrwistość, leukopenia i małopłytkowość. Te ostatnie są zależne od dawki i występują z opóźnieniem (wartości min. obserwuje się po 3-4 tyg.). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) zakażenia. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość; (rzadko) pancytopenia, agranulocytoza. Zaburzenia układu immunologicznego: (rzadko) reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia układu nerwowego: (rzadko) bóle głowy, zaburzenia widzenia, dezorientacja, ospałość, drgawki, parestezje twarzy. Zaburzenia naczyniowe: (rzadko) nagłe zaczerwienienie skóry twarzy. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: (często) brak łaknienia, nudności, wymioty; (rzadko) biegunka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (rzadko) martwica wątroby spowodowana chorobą wenookluzyjną (VOD), zakrzepica żył wątrobowych (zespół Budda-Chiariego) (potencjalnie prowadzącym do smierci). Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (rzadko) zaburzenia czynności nerek. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) wypadanie włosów, przebarwienia, nadwrażliwość na światło; (rzadko) rumień, wysypka plamisto-grudkowa, pokrzywka. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) objawy grypopodobne; (rzadko) podrażnienie w miejscu podania. Badania laboratoryjne: (rzadko) zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych (np. fosfatazy, AspAT, AlAT), zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi. Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego takie jak: brak łaknienia, nudności, wymioty .są częste i znacznie nasilone. W rzadkich przypadkach obserwuje się biegunkę. Zmiany liczby krwinek (niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość) są częste, zależne od dawki i występują z opóźnieniem (wartości min. niejednokrotnie pojawiają się dopiero po 3-4 tyg.). W rzadkich przypadkach opisywano pancytopenię i agranulocytozę. Objawy grypopodobne z uczuciem wyczerpania, dreszczami, gorączką i bólami mięśniowymi obserwowano sporadycznie podczas podawania dakarbazyny lub często w ciągu kilku dni po podaniu. Objawy te mogą powracać w trakcie kolejnej inf. Zwiększenie stężeń enzymów wątrobowych (np. fosfatazy zasadowej) obserwuje się w rzadkich przypadkach. Martwicę wątroby spowodowaną niedrożnością żył wewnątrzwątrobowych (chorobą wenookluzyjną wątroby) obserwowano w rzadkich przypadkach po podaniu dakarbazyny w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym. Opisany zespół chorobowy występował przeważnie podczas 2. cyklu leczenia. Do objawów zalicza się gorączkę, eozynofilię, bóle brzucha, powiększenie wątroby, żółtaczkę i wstrząs; pogorszenie stanu chorego następuje szybko, w ciągu kilku h lub dni. Ponieważ opisano przypadki śmiertelne, należy zwrócić szczególną uwagę na konieczność częstego monitorowania wielkości wątroby i parametrów czynnościowych oraz liczby krwinek (zwłaszcza granulocytów kwasochłonnych). W pojedynczych przypadkach u chorych z podejrzeniem choroby wenookluzyjnej wątroby, dobre efekty dawało wczesne leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów (na przykład hydrokortyzonu w dawce 300 mg/dobę), w skojarzeniu lub bez leków fibrynolitycznych, takich jak heparyna lub tkankowy aktywator plazminogenu. Podrażnienie w miejscu podania i niektóre ogólnoustrojowe reakcje niepożądane uważane są za skutek tworzenia się produktów fotodegradacji leku. Rzadko występują zaburzenia czynności nerek z towarzyszącym zwiększeniem stężeń substancji wydalanych głównie z moczem. Rzadko mogą występować działania niepożądane ze strony OUN, takie jak bóle głowy, zaburzenia widzenia, dezorientacja, ospałość i drgawki. Parestezje i nagłe zaczerwienienie skóry twarzy mogą pojawić się wkrótce po wykonaniu inj. leku. Rzadko obserwowano skórne reakcje alergiczne w postaci rumienia, wysypki plamisto-grudkowej lub pokrzywki. Wypadanie włosów, przebarwienia i nadwrażliwość skóry na światło były opisywane niezbyt często. Istnieją rzadkie doniesienia o reakcjach anafilaktycznych. Nieumyślne wstrzyknięcie leku poza żyłę może spowodować miejscowy ból i martwicę.PrzedawkowanieDo najważniejszych spodziewanych skutków przedawkowania należy znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego, do aplazji szpiku włącznie. Powikłanie to może wystąpić z opóźnieniem nawet do 2 tyg. Nadir leukocytów i płytek może wystąpić dopiero po 4 tyg. W przypadku, gdy przedawkowanie jest podejrzewane, ale niepotwierdzone, istotne jest długotrwałe, staranne monitorowanie parametrów hematologicznych. Nie jest znany żaden środek neutralizujący skutki przedawkowania dakarbazyny, dlatego należy dołożyć starań, aby nie dopuścić do takiego zdarzenia.DziałanieDakarbazyna jest lekiem cytotoksycznym. Działanie przeciwnowotworowe jest wynikiem hamowania wzrostu komórek niezależnie od fazy cyklu komórkowego oraz blokowania syntezy DNA. Wykazano również, że lek ten ma działanie alkilujące, a ponadto może wpływać na szereg innych mechanizmów cytostatycznych. Uważa się, że dakarbazyna jako taka nie wykazuje działania przeciwnowotworowego. Jednak w wyniku demetylacji mikrosomalnej ulega ona szybkiej przemianie do 5-amino-imidazolo-4-karboksamidu i kationu metylowego, który odpowiada za działanie alkilujące leku.Skład1 fiolka produktu zawiera 100 mg, 200 mg, 500 mg lub 1000 mg dakarbazyny w postaci cytrynianu dakarbazyny powstałego in situ.
Rx
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Wykaz AProdukt leczniczy zawierający substancję czynną bardzo silnie działającą.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Komentarze
[ z 0]