WskazaniaZapobieganie przewlekłym powikłaniom kardiotoksycznym spowodowanym przez doksorubicynę lub epirubicynę stosowaną u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi i/lub z rakiem piersi z przerzutami, którzy otrzymali wcześniej skumulowaną dawkę doksorubicyny 300 mg/m2 pc. lub skumulowaną dawkę epirubicyny 540 mg/m2 pc., gdy konieczne jest dalsze leczenie antracyklinami.DawkowanieProdukt leczniczy jest podawany w krótkotrwałym wlewie dożylnym (15-minutowym), na około 30 minut przed podaniem antracyklin, w dawce odpowiadającej 10-krotności dawki doksorubicyny lub 10-krotności dawki epirubicyny. Zalecane jest podawanie produktu leczniczego w dawce 500 mg/m2pc. podczas, gdy zwykle stosowany schemat dawkowania doksorubicyny wynosi 50 mg/m2pc. lub 600 mg/m2pc. w powszechnie stosowanym schemacie dawkowania epirubicyny, wynoszącym 60 mg/m2pc. Dzieci i młodzież. Preparat jest przeciwwskazany u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem czynności nerek (ClCr <40 ml/min) dawka deksrazoksanu powinna być zmniejszona o 50%. Zaburzenia czynności wątroby. Należy utrzymać proporcje dawek, np. jeśli dawka antracykliny jest zmniejszona, należy odpowiednio zmniejszyć dawkę deksrazoksanu.UwagiPodanie dożylne.PrzeciwwskazaniaDzieci i młodzież poniżej 18 lat. Pacjenci z nadwrażliwością na deksrazoksan. Karmienie piersią. Jednoczesne stosowanie szczepionek przeciw żółtej febrze.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościIstnieją doniesienia o mielosupresyjnym działaniu produktu leczniczego, które może nasilać podobne działanie wywołane przez chemioterapię. Wartość nadiru liczby komórek krwi może być mniejsza u pacjentów leczonych deksrazoksanem. W związku z tym konieczne jest monitorowanie parametrów hematologicznych. Leukopenia i trombocytopenia na ogół przemijają szybko po zakończeniu leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego. W przypadku wysokich dawek chemioterapii, kiedy dawka produktu leczniczego przekracza 1000 mg/m2 pc., działanie hamujące czynność szpiku może się znacząco nasilić. W związku z faktem, że u pacjentów leczonych produktem obserwowano czasami zaburzenia czynności wątroby, zaleca się rutynowe wykonywanie badań czynności wątroby przed oraz podczas podawania deksrazoksanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie. Należy kontynuować standardowe monitorowanie czynności serca, w związku z leczeniem doksorubicyną lub epirubicyną. Ze względu na cytotoksyczne działanie deksrazoksanu polegające na zahamowaniu aktywności topoizomerazy II, jednoczesne przyjmowanie deksrazoksanu i chemioterapii może powodować zwiększenie ryzyka wystąpienia wtórnych nowotworów złośliwych. W badaniach klinicznych zgłoszono rozwój wtórnych nowotworów złośliwych, w szczególności ostrej białaczki szpikowej (ang. Acute myeloid leukaemia - AML) i zespołu mielodysplastycznego (ang. Myelodysplastic syndrome - MDS), u dzieci i młodzieży z chłoniakiem Hodgkina (chłoniakiem złośliwym) i ostrą białaczką limfoblastyczną, przyjmujących chemioterapię złożoną z kilku leków o działaniu cytotoksycznym (np. etopozyd, doksorubicyna, cyklofosfamid). Występowanie AML zgłaszano niezbyt często u dorosłych pacjentów z rakiem piersi w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. W niektórych badaniach zaobserwowano wyższy współczynnik śmiertelności w grupach terapii skojarzonej deksrazoksanu z chemioterapią, w porównaniu do grup leczonych samą chemioterapią. Nie można wykluczyć możliwości wpływu deksrazoksanu na zaobserwowane różnice. Zaobserwowano znaczne zmniejszenie wskaźnika odpowiedzi guza na leczenie w jednym badaniu z udziałem pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi, którym podawano doksorubicynę i deksrazoksan, w porównaniu do pacjentów, którym podawano doksorubicynę i placebo. W związku z tym, że deksrazoksan i doksorubicyna są inhibitorami topoizomerazy, istnieje prawdopodobieństwo, że deksrazoksan może zaburzać skuteczność leczenia przeciwnowotworowego doksorubicyny. Dlatego nie zaleca się stosowania deksrazoksanu w skojarzeniu z terapią adjuwantową raka piersi lub chemioterapią podawaną z zamiarem wyleczenia. Stosowanie deksrazoksanu w skojarzeniu z chemioterapią, może prowadzić do zwiększenia ryzyka powstania choroby zakrzepowo-zatorowej. Klirens deksrazoksanu i jego aktywnych metabolitów może być zmniejszony u pacjentów ze zmniejszonym klirensem kreatyniny. Nie ma danych pozwalających na stosowanie deksrazoksanu u pacjentów z przebytym zawałem serca w ciągu ostatnich 12 m-cy, z istniejącą wcześniej niewydolnością serca (w tym kliniczną niewydolnością serca wtórną do, lub w następstwie, leczenia antracyklinami), nieustabilizowaną dusznicą bolesną lub z objawową zastawkową wadą serca. Ponieważ deksrazoksan jest lekiem cytotoksycznym, mężczyźni aktywni seksualnie powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji przez co najmniej 3 m-ce po zakończeniu leczenia deksrazoksanem. U pacjentów leczonych deksrazoksanem i antracyklinami obserwowano reakcje anafilaktyczne w tym obrzęk naczynioruchowy, reakcje skórne, skurcz oskrzeli, niewydolność oddechową, niedociśnienie tętnicze i utratę świadomości. Przed podaniem leków należy wziąć pod uwagę wcześniejsze występowanie reakcji alergicznych na deksrazoksan lub razoksan. Pacjenci, u których w trakcie stosowania produktu leczniczego wystąpi zmęczenie powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.InterakcjePrzeciwwskazane jednoczesne stosowanie: szczepionka przeciw żółtej febrze: ryzyko wystąpienia uogólnionego odczynu poszczepiennego zagrażającego zgonem. Nie zalecane jednoczesne stosowanie: inne szczepionki zawierające żywe, atenuowane drobnoustroje: istnieje ryzyko uogólnionej choroby zagrażającej zgonem. Ryzyko jest zwiększone u osób z upośledzoną odpornością na skutek chorób zasadniczych. Jeżeli to możliwe, należy stosować inaktywowane szczepionki (poliomyelitis). Fenytoina: produkty lecznicze o działaniu cytotoksycznym mogą zmniejszyć wchłanianie fenytoiny i prowadzić do zaostrzenia przebiegu drgawek. Deksrazoksan nie jest zalecany w połączeniu z fenytoiną. Należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie: cyklosporyna, takrolimus: silne działanie immunosupresyjne oraz ryzyko choroby limfoproliferacyjnej. może spowodować zwiększenie toksyczności hematologicznej wywołanej przez chemioterapię lub radioterapię i dlatego konieczne jest dokładne monitorowanie parametrów hematologicznych podczas dwóch pierwszych cykli leczenia. Badania interakcji z udziałem deksrazoksanu są ograniczone. Działanie na enzymy CYP450 nie zostało zbadane. Nie należy mieszać produktu w jednej infuzji z innymi produktami leczniczymi.Ciąża i laktacjaZarówno kobiety, jak i mężczyźni w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas leczenia. W przypadku mężczyzn antykoncepcję należy kontynuować jeszcze przez co najmniej 3 m-ce po zakończeniu leczenia produktem leczniczym. Nie ma odpowiednich danych o stosowaniu deksrazoksanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały działanie embriotoksyczne i teratogenne. Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Nie należy stosować produktu leczniczego w okresie ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie ma badań na zwierzętach odnośnie przenikania substancji czynnej i/lub jej metabolitów do mleka matki. Nie wiadomo czy u ludzi deksrazoksan i/lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Z uwagi na ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt narażonych na działanie produktu leczniczego, podczas leczenia tym lekiem należy zaprzestać karmienia piersią.Działania niepożądaneProdukt leczniczy jest stosowany w skojarzeniu z chemioterapią opartą o antracykliny, dlatego względny udział antracyklin i preparatu w występowaniu działań niepożądanych może być niejasny. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są reakcje hematologiczne i gastroenterologiczne, głównie niedokrwistość, leukopenia, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej oraz osłabienie i łysienie. Działanie mielosupresyjne preparatu może występować dodatkowo z działaniami wywołanymi przez chemioterapię. Odnotowano również występowanie zwiększonego ryzyka rozwoju wtórnych nowotworów, a w szczególności AML. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) zakażenie, posocznica. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy); (niezbyt często) ostra białaczka szpikowa. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość, leukopenia; (często) neutropenia, małopłytkowość, neutropenia z gorączką, granulocytopenia; (niezbyt często) aplazja szpiku kostnego z gorączką, zwiększenie liczby eozynofilów, zwiększenie liczby neutrofilów, zwiększenie liczby płytek krwi, zwiększenie liczby białych krwinek, limfopenia, zmniejszenie liczby monocytów. Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) brak apetytu. Zaburzenia układu nerwowego: (często) parestezje, zawroty głowy, ból głowy, neuropatia obwodowa; (niezbyt często) omdlenie. Zaburzenia oka: (często) zapalenie spojówek. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) zawroty głowy, zakażenie ucha. Zaburzenia serca: (często) zmniejszenie frakcji wyrzutowej, tachykardia. Zaburzenia naczyniowe: (często) zapalenie żył; (niezbyt często) zakrzepica żył, obrzęk limfatyczny; (nieznana) zator. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszności, kaszel, zapalenie gardła; (niezbyt często) zakażenia układu oddechowego; (nieznana) zatorowość płucna. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej; (często) biegunka, zaparcie, ból brzucha, niestrawność; (niezbyt często) zapalenie dziąseł, kandydoza jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności aminotransferaz. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej; (bardzo często) wypadanie włosów; (często) zaburzenia paznokci, rumień. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) osłabienie; (często) zapalenie błony śluzowej, gorączka, uczucie zmęczenia, złe samopoczucie, reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym ból, obrzęk, uczucie pieczenia, zaczerwienienie, świąd, zakrzepica); (niezbyt często)obrzęk, pragnienie. Powyżej przedstawiono działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych, mające uzasadnione prawdopodobieństwo związku przyczynowo-skutkowego z deksrazoksanem. Dane te pochodzą z badań klinicznych u pacjentów z nowotworami złośliwymi, w których produkt leczniczy stosowano w skojarzeniu z chemioterapią opartą o antracykliny, a w niektórych przypadkach badania te posiadały grupę kontrolną stosującą chemioterapię jako samodzielne leczenie. Pacjenci otrzymujący chemioterapię w skojarzeniu z deksrazoksanem (n = 375): z tej grupy 76% to pacjenci poddawani leczeniu raka piersi, a 24% z powodu innych zaawansowanych nowotworów. Leczenie preparatem: średnia dawka 1010 mg/m2 pc. (mediana: 1000 mg/m2 pc.) w skojarzeniu z doksorubicyną oraz średnia dawka 941 mg/m2 pc. (mediana: 997 mg/m2 pc.) w skojarzeniu z epirubicyną. Leczenie z zastosowaniem chemioterapii u pacjentów z rakiem piersi: 45% pacjentów otrzymywało leczenie skojarzone z doksorubicyną 50 mg/m2 pc. (głównie z 5-fluorouracylem i cyklofosfamidem); 17% wyłącznie z epirubicyną; 14% leczenie skojarzone z epirubicyną 60 mg/m2 pc. lub 90 mg/m2 pc. (głównie z 5-fluorouracylem i cyklofosfamidem). Pacjenci otrzymujący wyłącznie chemioterapię (n = 157). Wszystkich leczono na raka piersi. Zastosowana chemioterapia: 43% pacjentów otrzymywało jedynie epirubicynę 120 mg/m2pc.; 33% otrzymywało 50 mg/m2pc. doksorubicyny w skojarzeniu głównie z 5-fluorouracylem i cyklofosfamidem; 24% otrzymywało 60 mg/m2pc. lub 90 mg/m2pc. epirubicyny w skojarzeniu głównie z 5-fluorouracylem i cyklofosfamidem. U dzieci i młodzieży z chłoniakiem Hodgkina (chłoniakiem złośliwym) lub ostrą białaczką limfoblastyczną otrzymujących deksrazoksan w skojarzeniu z chemioterapią, obserwowano przypadki wtórnej ostrej białaczki szpikowej (ang. Acute myeloid leukaemia - AML) i/lub zespołu mielodysplastycznego (ang. Myelodysplastic syndrome - MDS). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano niezbyt często występowanie AML u dorosłych pacjentów z rakiem piersi. Nie badano maks. tolerowanej dawki deksrazoksanu (MTD) podawanej w monoterapii w krótkiej infuzji co 3 tyg. w celu kardioprotekcji. W badaniach cytotoksyczności deksrazoksanu wartość MTD wykazywała zależność od dawki i schematu dawkowania i zmieniała się od 3750 mg/m2pc. podczas krótkich infuzji podawanych w podzielonych dawkach w ciągu 3 dni do 7420 mg/m2pc. podawanych raz w tygodniu przez 4 tyg. Zahamowanie czynności szpiku i nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby stanowiły o ograniczeniu dawki. Wartość MTD jest mniejsza u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej intensywną chemioterapię oraz u pacjentów z istniejącą wcześniej obniżoną odpornością (np. pacjenci z AIDS). Działania niepożądane, które występowały po podaniu deksrazoksanu w dawce zbliżonej do MTD: neutropenia, trombocytopenia, nudności, wymioty, zwiększenie wartości parametrów czynnościowych wątroby. Inne objawy toksyczności to złe samopoczucie, niewielka gorączka, zwiększone wydalanie żelaza i cynku z moczem, anemia, zaburzenia krzepnięcia krwi, przemijające zwiększenie stężenia trójglicerydów i amylazy w surowicy, przemijające zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy.PrzedawkowaniePrzedmiotowe i podmiotowe objawy przedawkowania to leukopenia, trombocytopenia, nudności, wymioty, biegunka, reakcje skórne i łysienie. Nie istnieje specyficzne antidotum i należy prowadzić leczenie objawowe. Leczenie powinno obejmować profilaktykę i leczenie zakażeń, utrzymywanie stężenia płynów i podtrzymywanie odżywiania.DziałanieDokładny mechanizm kardioprotekcyjnego działania deksrazoskanu nie został całkowicie poznany, jednak na podstawie dostępnych danych zakłada się, że jest on taki jak opisano poniżej. Zależna od dawki kardiotoksyczność antracyklin obserwowana podczas ich podawania, jest wynikiem stresu oksydacyjnego zależnych od żelaza wolnych rodników, powstających w wyniku działania antracyklin, na nieosłonięty mięsień sercowy. Deksrazoksan, analog EDTA (kwasu etylenodiaminotetraoctowego), jest hydrolizowany w komórkach serca do związku ICRF-198 z otwartym pierścieniem. Zarówno deksrazoksan (ICRF-187) jak i ICRF-198 mogą tworzyć kompleksy chelatowe z jonami metali. Powszechnie uważa się, że mogą one działać ochronnie na serce poprzez usuwanie jonów metali zapobiegając w ten sposób cyklowi utleniania i redukcji kompleksów Fe 3+- antracykliny i powstawaniu reaktywnych rodników. Wyniki przeprowadzonych dotychczas badań klinicznych sugerują, że kardioprotekcyjne działanie deksrazoksanu jest tym większe, im większa jest dawka kumulacyjna antracyklin.Skład1 ml sporządzonego roztworu do infuzji zawiera 20 mg deksrazoksanu w postaci chlorowodorku.
Rx
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Komentarze
[ z 0]