WskazaniaLek jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z wemurafenibem w leczeniu dorosłych chorych na nieresekcyjnego lub przerzutowego czerniaka wykazującego mutację V600 genu BRAF.DawkowanieLeczenie produktem w skojarzeniu z wemurafenibem powinno być wdrażane i nadzorowane przez wykwalifikowanego lekarza, mającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia, należy potwierdzić za pomocą zwalidowanego testu obecność mutacji BRAF V600 w komórkach czerniaka. Zalecana dawka produktu to 60 mg (3 tabl. po 20 mg) raz/dobę. Lek jest przyjmowany w cyklach 28-dniowych. Każda dawka składa się z 3 tabl. po 20 mg (60 mg) i powinna być przyjmowana raz/dobę przez 21 kolejnych dni (dni 1-21: okres leczenia), po których następuje siedmiodniowa przerwa (dni 22-28: przerwa w leczeniu). Każdy kolejny cykl leczenia produktem powinien rozpocząć się po zakończeniu 7-dniowej przerwy w leczeniu. Informacje na temat dawkowania wemurafenibu znajdują się w jego ChPL. Czas trwania leczenia. Leczenie produktem powinno być prowadzone do czasu, w którym pacjent przestanie odnosić korzyść z leczenia lub do momentu wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności. Pominięte dawki. W przypadku pominięcia dawki, można ją przyjąć do 12 h przed przyjęciem kolejnej dawki, aby zachować schemat podawania produktu raz/dobę. Wymioty. W przypadku wystąpienia wymiotów po podaniu produktu, pacjent nie powinien przyjmować go dnia dodatkowej dawki; następnego dnia, należy kontynuować leczenie zgodnie z zaleceniami. Dostosowanie dawkowania - zalecenia ogólne. Decyzja o zmniejszeniu dawki 1 lub 2 leków powinna być podjęta na podstawie oceny bezpieczeństwa lub tolerancji u indywidualnego pacjenta, przeprowadzonej przez lekarza przepisującego lek. Modyfikacja dawki produktu jest niezależna od modyfikacji dawki wemurafenibu. Dawki pominiętej z powodu objawów toksyczności nie należy uzupełniać. Zmniejszonej dawki nie należy w późniejszym czasie zwiększać. Zalecane zmiany dawki produktu. Stopień 1 lub stopień 2 (tolerowane): brak redukcji dawki, kontynuacja stosowania produktu w dawce 60 mg raz/dobę. Stopień 2 (nietolerowane) lub stopień 3/4: 1 wystąpienie: przerwać leczenie do uzyskania złagodzenia objawów do stopnia Ł1, wznowić leczenie w dawce 40 mg raz/dobę; 2 wystąpienie: przerwać leczenie do uzyskania złagodzenia objawów do stopnia Ł1, wznowić leczenie w dawce 20 mg raz/dobę; 3 wystąpienie: rozważyć zaprzestanie stosowania kobimetynibu. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania w przypadku krwotoku. Zdarzenia stopnia 4 lub krwotok mózgowy: leczenie produktem należy przerwać. Leczenie produktem należy definitywnie zakończyć w przypadku wystąpienia krwotoku przypisywanego stosowaniu produktu. Zdarzenia stopnia 3: leczenie produktem należy przerwać podczas oceny, aby uniknąć wszelkiego potencjalnego wkładu w zdarzenie. Brak danych dotyczących skuteczności działania polegającego na modyfikacji dawkowania produktu w przypadku wystąpienia krwotoku. Rozważając wznowienie leczenia produktem należy ocenić sytuację kliniczną. Po przerwaniu leczenia produktem można kontynuować podawanie wemurafenibu, jeśli istnieją ku temu wskazania kliniczne. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania w przypadku zaburzenia czynności lewej komory. Należy rozważyć zakończenie terapii produktem, jeśli objawy ze strony serca w ocenie lekarza mają związek z przyjmowaniem produktu i nie ustępują po czasowej przerwie w leczeniu, szczegóły patrz ChPL. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania w przypadku rabdomiolizy i zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK). Rabdomioliza lub objawowe zwiększenie aktywności CPK: leczenie produktem należy przerwać. Jeśli nasilenie rabdomiolizy lub objawowego zwiększenia aktywności CPK nie ulegnie zmniejszeniu w ciągu 4 tyg., należy definitywnie zakończyć leczenie produktem. Jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się o co najmniej 1 stopień w ciągu 4 tyg., można wznowić podawanie produktu leczniczego w dawce zmniejszonej o 20 mg, jeśli istnieją wskazania kliniczne. Należy uważnie obserwować pacjentów. Po zmodyfikowaniu leczenia produktem można kontynuować podawanie wemurafenibu. Bezobjawowe zwiększenie aktywności CPK. Stopień 4: leczenie produktem leczniczym należy przerwać. Jeśli zwiększenie aktywności CPK nie ulegnie zmniejszeniu do stopnia Ł3 w ciągu 4 tyg. po przerwaniu podawania leku, należy definitywnie zakończyć leczenie produktem leczniczym. Po uzyskaniu poprawy do stopnia Ł3 w ciągu 4 tyg., należy wznowić podawanie produktu leczniczego w dawce zmniejszonej o 20 mg, jeśli istnieją wskazania kliniczne a pacjentów należy uważnie obserwować. Po zmodyfikowaniu leczenia produktem można kontynuować podawanie wemurafenibu. Stopień Ł3: po wykluczeniu rabdomiolizy, nie jest konieczna modyfikacja dawkowania produktu leczniczego. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania produktu przyjmowanego z wemurafenibem. Nieprawidłowe wartości parametrów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby. W przypadku nieprawidłowych wartości parametrów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby stopnia 1 i 2, leczenie produktem i wemurafenibem powinno być kontynuowane w przepisanej dawce. Stopień 3: należy kontynuować leczenie produktem w przepisanej dawce. Dawka wemurafenibu może być zmniejszona, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy zapoznać się z ChPL wemurafenibu. Stopień 4: należy przerwać leczenie produktem i wemurafenibem. W przypadku poprawy nieprawidłowych wartości parametrów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby do stopnia Ł1 w czasie 4 tyg., należy wznowić leczenie produktem w dawce zmniejszonej o 20 mg oraz leczenie wemurafenibem w dawce zgodnej ze wskazaniami klinicznymi, wg jego ChPL. Należy zakończyć leczenie produktem i wemurafenibem, jeżeli w ciągu 4 tyg. nie nastąpi poprawa nieprawidłowych wartości parametrów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby do stopnia Ł1 lub, jeśli nastąpi nawrót toksyczności o nasileniu stopnia 4 po wstępnej poprawie. Nadwrażliwość na światło. W przypadku nadwrażliwości na światło stopnia Ł2 (tolerowanej), należy zastosować leczenie podtrzymujące. Nadwrażliwość na światło stopnia 2 (nietolerowana) lub stopnia ł3: należy przerwać leczenie produktem i wemurafenibem do uzyskania złagodzenia objawów do stopnia Ł1. Leczenie może zostać wznowione bez zmiany dawkowania produktu. Dawka wemurafenibu powinna być zmniejszona zgodnie ze wskazaniami klinicznymi; dodatkowe informacje znajdują się w ChPL wemurafenibu. Wysypka. Wysypka może wystąpić na skutek leczenia zarówno produktem, jak i wemurafenibem. Można okresowo przerwać przyjmowanie produktu i/lub wemurafenibu i/lub zredukować dawkę, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku wysypki stopnia Ł2 (tolerowanej), należy zastosować leczenie podtrzymujące. Można kontynuować stosowanie produktu bez modyfikowania dawki. Wysypka trądzikopodobna stopnia 2 (nietolerowana) lub stopnia ł3: należy zastosować się do ogólnych zaleceń dotyczących modyfikacji dawki produktu. Jeśli istnieją wskazania kliniczne, w przypadku modyfikacji leczenia produktem, leczenie wemurafenibem może być kontynuowane. Wysypka nietrądzikopodobna lub grudkowo-plamkowa stopnia 2 (nietolerowana) lub stopnia ł3: jeśli istnieją wskazania kliniczne przyjmowanie produktu może być kontynuowane bez zmian. Można okresowo przerwać, przyjmowanie wemurafenibu i/lub zredukowac dawkę; dodatkowe informacje znajdują się w ChPL wemurafenibu. Wydłużenie odstępu QT. Jeżeli odstęp QTc <500 ms, należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi modyfikacji dawki wemurafenibu, zawartymi w jego ChPL. Nie jest konieczna modyfikacja dawki produktu, przyjmowanego w skojarzeniu z wemurafenibem. Osoby w podeszłym wieku. U pacjentów ł65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu. Zaburzenia czynności nerek. Na podstawie analizy populacyjnej parametrów farmakokinetycznych, u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, nie jest zalecana modyfikacja dawki leku. Dostępne dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są nieliczne, zatem nie można wykluczyć wpływu tych zaburzeń na parametry farmakokinetyczne. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu przez pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby nie jest zalecane dostosowanie dawki leku. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą mieć zwiększone stężenia niezwiązanego kobimetynibu, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów przyjmujących produkt mogą wystąpić nieprawidłowe wartości parametrów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jakiegokolwiek stopnia. Pacjenci rasy innej niż kaukaska. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności produktu u pacjentów rasy innej niż kaukaska. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci i młodzieży <18 lat. Brak dostępnych danych.UwagiTabl. powinny być połykane w całości i popijane wodą. Można je przyjmować z posiłkiem lub między posiłkami.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościPrzed zastosowaniem produktu w skojarzeniu z wemurafenibem, należy u pacjenta potwierdzić za pomocą zwalidowanego testu obecność mutacji BRAF V600 w komórkach czerniaka. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu w skojarzeniu z wemurafenibem u pacjentów, u których stwierdzono progresję w czasie uprzedniego leczenia infibitorem BRAF. Dane te wskazują, że skuteczność leczenia skojarzonego będzie mniejsza w tej populacji pacjentów. Wobec tego należy najpierw rozważyć inne opcje leczenia przed zastosowaniem leczenia skojarzonego u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem BRAF. Nie ustalono sekwencji leczenia po progresji w czasie leczenia inhibitorem BRAF. Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo leczenia skojarzonego produktem i wemurafenibem u chorych na przerzutowego czerniaka mutację V600 genu BRAF, z przerzutami do mózgu. Obecnie brak danych dotyczących aktywności kobimetynibu w OUN. Retinopatię surowiczą (nagromadzenie płynu w warstwach siatkówki) obserwowano u pacjentów leczonych inhibitorami MEK, w tym produktem. W większości przypadków zgłaszane zdarzenia obejmowały chorioretinopatię i odwarstwienie siatkówki. Mediana czasu do wystąpienia retinopatii surowiczej wynosiła m-c (zakres 0-9 m-cy). Po przerwaniu leczenia lub redukcji dawki większość zdarzeń obserwowanych w badaniach klinicznych ustępowało lub ulegało poprawie do stopnia 1 bez objawów. W czasie każdej wizyty należy oceniać, czy nie występują u pacjentów nowe objawy dotyczące wzroku lub pogorszenie zaburzeń widzenia. W przypadku wystąpienia nowych objawów lub nasilenia dotychczasowych zaburzeń widzenia, zalecane jest badanie okulistyczne. Jeśli rozpoznana zostanie retinopatia surowicza, należy przerwać leczenie produktem do uzyskania złagodzenia objawów związanych ze wzrokiem do stopnia Ł1. Retinopatię surowiczą można opanować poprzez wstrzymanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia. U pacjentów przyjmujących lek odnotowano zmniejszenie LVEF w porównaniu do stanu wyjściowego. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń wynosiła 4 m-ce (1-13 m-cy). Należy dokonać pomiaru LVEF przed rozpoczęciem leczenia w celu ustalenia wartości wyjściowych, następnie po pierwszym m-cu leczenia i przynajmniej co 3 m-ce, lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, aż do zakończenia leczenia. Zmniejszenie LVEF względem wartości wyjściowej może być opanowane poprzez wstrzymanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia. Wszyscy pacjenci wznawiający leczenie po redukcji dawki produktu, powinni mieć wykonany pomiar LVEF po ok. 2 tyg., 4 tyg., 10 tyg. i 16 tyg., a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Pacjenci z wartością wyjściową LVEF, poniżej wartości dolnej granicy normy przyjętej w ośrodku lub poniżej 50% ,nie brali udziału w badaniach. Nieprawidłowe wartości parametrów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby. Nieprawidłowe wartości parametrów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby mogą wystąpić w przypadku stosowania produktu w skojarzeniu z wemurafenibem i w przypadku stosowania wemurafenibu w monoterapii (należy zapoznać się z jego ChPL). Nieprawidłowe wartości parametrów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby, w szczególności zwiększenie aktywności AlAT/AspAT i fosfatazy zasadowej (ALP), obserwowano u pacjentów leczonych produktem w skojarzeniu z wemurafenibem. Należy monitorować wartości parametrów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego oraz raz w m-cu podczas leczenia lub częściej, w zależności od wskazań klinicznych. Nieprawidłowe wartości parametrów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby stopnia 3, należy opanować poprzez wstrzymanie leczenia wemurafenibem lub zmniejszenie dawki. Nieprawidłowości dotyczące wartości parametrów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby stopnia 4, należy opanować poprzez wstrzymanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zakończenie stosowania zarówno produktu, jak i wemurafenibu. U pacjentów przyjmujących lek zgłaszano ciężkie przypadki biegunki stopnia ł3. W przypadku wystąpienia biegunki, należy stosować środki przeciwbiegunkowe i leczenie podtrzymujące. Jeżeli wystąpi biegunka stopnia ł3, pomimo leczenia podtrzymującego, należy przerwać stosowanie produktu i wemurafenibu, do czasu złagodzenia objawów do stopnia Ł1. Po ponownym wystąpieniu biegunki stopnia ł3, należy zredukować dawkę produktu i wemurafenibu. Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, wrodzonym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy powinni skonsultować ze swoim lekarzem, czy w ich indywidualnym przypadku korzyść z leczenia przewyższa ryzyko. Należy unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A w czasie stosowania produktu. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A jednocześnie z produktem. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, bezpieczeństwo pacjentów powinno być szczególnie monitorowane. W zależności od wskazań klinicznych może być konieczna modyfikacji dawki. Jeżeli w czasie leczenia odstęp QTc wydłuży się powyżej 500 ms, należy zapoznać się z informacjami zawartymi w ChPL wemurafenibu. Lek wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W badaniach klinicznych zgłaszano zaburzenia widzenia u niektórych pacjentów leczonych kobimetynibem. Pacjentów należy pouczyć, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeżeli wystąpią u nich zaburzenia widzenia lub jakiekolwiek inne działania niepożądane mogące wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
InterakcjeWpływ innych produktów leczniczych na kobimetynib. Kobimetynib jest metabolizowany przez CYP3A; u zdrowych osób AUC dla kobimetynibu zwiększyło się około siedmiokrotnie w obecności silnego inhibitora CYP3A (itrakonazolu). Stopień interakcji może być potencjalnie mniejszy u pacjentów. Należy unikać podawania silnych inhibitorów CYP3A w czasie stosowania kobimetynibu. Do silnych inhibitorów CYP3A należą, między innymi: rytonawir, kobisystat, telaprewir, lopinawir, itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, pozakonazol, nefazodon oraz sok grejpfrutowy. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A i kobimetynibu, bezpieczeństwo pacjentów powinno być uważnie monitorowane. W przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A przez krótki czas (7 dni lub krócej), należy rozważyć przerwanie leczenia kobimetynibem podczas przyjmowania inhibitora. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania kobimetynibu jednocześnie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Do umiarkowanych inhibitorów CYP3A należą, między innymi: amiodaron, erytromycyna, flukonazol, mikonazol, diltiazem, werapamil, delawirdyna, amprenawir, fosamprenawir, imatynib. W przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A z kobimetynibem, należy uważnie monitorować bezpieczeństwo pacjentów. Kobimetynib może być podawany ze słabymi inhibitorami CYP3A bez dostosowywania dawki. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania kobimetynibu z silnym induktorem CYP3A, ale prawdopodobnie powoduje to zmniejszenie ekspozycji na kobimetynib. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania kobimetynibu i umiarkowanych lub silnych induktorów CYP3A (np. karbamazepiny, ryfampicyny, fenytoiny i dziurawca zwyczajnego). Należy rozważyć zastosowanie substancji alternatywnych o minimalnej indukcji lub bez indukcji CYP3A. Jako że stężenie kobimetynibu przyjmowanego jednocześnie z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A może ulec znaczącemu zmniejszeniu, skuteczność produktu dla pacjenta może być mniejsza. Kobimetynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne przyjmowanie inhibitorów P-gp, takich jak cyklosporyna i werapamil, może potencjalnie zwiększyć stężenie kobimetynibu w osoczu. Wpływ kobimetynibu na inne produkty lecznicze. Badanie kliniczne interakcji typu lek-lek u pacjentów z rakiem wykazało, że stężenie midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A) i dekstrometorfanu (wrażliwego substratu CYP2D6) w osoczu nie zmieniło się pod wpływem kobimetynibu. Dane z badań in vitro wykazały, że kobimetynib może być induktorem CYP1A2, a zatem może zmniejszać ekspozycję na substraty tego enzymu, np. teofilinę. Nie przeprowadzono badań klinicznych interakcji typu lek-lek oceniających kliniczne znaczenie tych wniosków. Badania in vitro wykazały, że kobimetynib jest umiarkowanym inhibitorem białka oporności raka piersi. Nie przeprowadzono badań klinicznych DDI oceniających te wyniki, dlatego nie można wykluczyć istotnego klinicznie hamowania BCRP w jelitach. Nie ma dowodów na występowanie klinicznie istotnej interakcji typu lek-lek między kobimetynibem a wemurafenibem u pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym czerniakiem i dlatego nie jest zalecane dostosowywanie dawki produktu. W badaniach in vitro wykazano, że kobimetynib nie jest substratem transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1, OATP1B3 i OCT1, lecz jest słabym inhibitorem tych transporterów. Znaczenie kliniczne tych wniosków nie zostało dotychczas zbadane. Badanie dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.Ciąża i laktacjaKobiety w wieku rozrodczym powinny stosować dwie skuteczne metody antykoncepcji, takie jak prezerwatywa lub inne metody mechaniczne (barierowe) (z substancją plemnikobójczą, jeżeli są dostępne),w czasie leczenia produktem oraz przez co najmniej 3 m-ce po jego zakończeniu. Brak danych dotyczących stosowania produktu przez kobiety w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały obumieranie zarodków i wady rozwojowe dużych naczyń krwionośnych i czaszki u płodów. Produktu nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne oraz pod warunkiem dokładnego rozważenia korzyści dla matki i ryzyka dla płodu. Nie wiadomo, czy kobimetynib przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i/lub niemowląt. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia produktem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Brak danych dotyczących wpływu kobimetynibu na płodność u ludzi. Nie prowadzono badań płodności u zwierząt, ale obserwowano niepożądane działanie na narządy rozrodcze. Znaczenie kliniczne tych wniosków jest nieznane.Działania niepożądaneBezpieczeństwo stosowania produktu w skojarzeniu z wemurafenibem oceniono u 247 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem z mutacją BRAF V600 w badaniu GO28141. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia niepożądanego stopnia ł3 wynosiła 0,6 m-cy w grupie pacjentów przyjmujących lek i wemurafenib i 0,8 m-cy w grupie pacjentów przyjmujących placebo i wemurafenib. Bezpieczeństwo stosowania produktu w skojarzeniu z wemurafenibem oceniono również u 129 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem z mutacją BRAF V600 w badaniu NO25395. Profil bezpieczeństwa w badaniu NO25395 był zgodny z profilem zaobserwowanym w badaniu GO28141. W badaniu GO28141 do najczęstszych działań niepożądanych (>20%) obserwowanych częściej w grupie otrzymującej lek i wemurafenib należały: biegunka, wysypka, nudności, gorączka, nadwrażliwość na światło, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, fosfokinazy kreatynowej we krwi, wymioty. Do najczęstszych działań niepożądanych (>20%), obserwowanych częściej w grupie otrzymującej placebo i wemurafenib, należały: ból stawów, łysienie i hiperkeratoza. Zmęczenie raportowano z podobną częstością w obu grupach. Wyczerpujące informacje na temat działań niepożądanych związanych z terapią wemurafenibem znajduje się w jego ChPL. Działania niepożądane określono na podstawie wyników wieloośrodkowego, randomizowanego badania fazy III (GO28141) prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną przyjmującą placebo, oceniającego bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu w skojarzeniu z wemurafenibem, w porównaniu z wemurafenibem stosowanym w monoterapii u wcześniej nieleczonych pacjentów z nieresekcyjnym, miejscowo zaawansowanym (stopień IIIc) lub przerzutowym czerniakiem (stopień IV) wykazującym mutację V600 genu BRAF. Częstość działań niepożądanych powstała na podstawie analizy bezpieczeństwa terapii u pacjentów leczonych kobimetynibem oraz wemurafenibem z medianą obserwacji 11,2 miesiąca (data odcięcia danych: 19 września 2014 roku). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (często) rak podstawnokomórkowy, rak kolczystokomórkowy skóry, rogowiak kolczysto komórkowy. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) odwodnienie, hipofosfatemia, hiponatremia, hiperglikemia. Zaburzenia oka: (bardzo często) retinopatia surowicza, nieostre widzenie. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nadciśnienie, krwotok. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności, wymioty. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) nadwrażliwość na światło, wysypka, wysypka plamkowo-grudkowa, trądzikowe zapalenie skóry, hiperkeratoza. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, dreszcze. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności CPK we krwi, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności g-glutamylotransferazy (GGT), zwiększenie aktywności ALP we krwi; (często) zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi. Przypadki krwawień były zgłaszane częściej w grupie pacjentów przyjmujących i wemurafenib niż w grupie przyjmującej placebo i wemurafenib (zdarzenia wszystkich rodzajów i stopni: 13% w porównaniu do 7%). W grupie badania, w której podawano lek i wemurafenib obserwowano większą częstość występowania zdarzeń, takich jak krwotok mózgowy (1% w porównaniu do 0%), krwotok z przewodu pokarmowego (4% w porównaniu do 1%), krwotok z narządów układu rozrodczego (2% w porównaniu do <1%) i krwiomocz (3% w porównaniu do 1%). W większości były to zdarzenia stopnia 1 lub 2 i inne niż ciężkie (12% pacjentów w grupie przyjmującej lek i wemurafenib w porównaniu z 7% pacjentów w grupie przyjmującej placebo i wemurafenib). Zdarzenia stopnia 3-4 wystąpiły u 1% pacjentów w każdej grupie. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia zdarzenia w grupie pacjentów przyjmujących lek i wemurafenib wynosiła 4,4 m-ce (zakres 0,0-12,7 m-cy). Częstość występowania nadwrażliwości na światło była większa w grupie pacjentów przyjmujących lek i wemurafenib niż w grupie przyjmującej placebo i wemurafenib (47% w porównaniu do 35%). W większości przypadków były to zdarzenia stopnia 1 lub 2, natomiast zdarzenia stopnia ł3 wystąpiły u 4% pacjentów przyjmujących lek i wemurafenib i u 0% pacjentów przyjmujących placebo i wemurafenib. Nie zaobserwowano wyraźnych tendencji odnoszących się do czasu wystąpienia zdarzeń stopnia ł3. Nadwrażliwość na światło stopnia ł3 w grupie pacjentów przyjmujących lek i wemurafenib leczono podstawowymi produktami leczniczymi stosowanymi miejscowo oraz stosując przerwy w podawaniu kobimetynibu i wemurafenibu. U pacjentów przyjmujących lek w monoterapii nie zaobserwowano oznak nadwrażliwości na światło. Częstość występowania raka kolczystokomórkowego skóry była mniejsza w grupie pacjentów przyjmujących lek i wemurafenib niż w grupie przyjmującej placebo i wemurafenib (wszystkie stopnie: 3% w porównaniu do 13%). Częstość występowania rogowiaka kolczystokomórkowego była mniejsza w grupie pacjentów przyjmujących lek i wemurafenib niż w grupie przyjmującej placebo i wemurafenib (wszystkie stopnie: 2% w porównaniu do 9%). Częstość występowania hiperkeratozy była mniejsza w grupie pacjentów przyjmujących lek i wemurafenib niż w grupie przyjmującej placebo i wemurafenib (wszystkie stopnie: 11% w porównaniu do 30%). U pacjentów leczonych produktem obserwowano przypadki występowania retinopatii surowiczej. W przypadku pacjentów zgłaszających nowe lub nasilające się zaburzenia widzenia, zalecane jest badanie okulistyczne. Retinopatię surowiczą można opanować poprzez wstrzymanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia. U pacjentów przyjmujących lek odnotowano zmniejszenie LVEF w porównaniu do stanu wyjściowego. Należy dokonać pomiaru LVEF przed rozpoczęciem leczenia w celu ustalenia wartości wyjściowych, następnie po pierwszym m-cu leczenia i przynajmniej co 3 m-ce lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, aż do zakończenia leczenia. Zmniejszenie LVEF względem wartości wyjściowej może być opanowane poprzez wstrzymanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia. U pacjentów leczonych produktem w skojarzeniu z wemurafenibem obserwowano nieprawidłowe wartości parametrów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby, w szczególności aktywności AlAT, AspAT i ALP. Należy monitorować wyniki testów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego oraz raz w miesiącu w czasie leczenia lub częściej, jeśli istnieją wskazania kliniczne. W badaniu GO28141 częściej raportowano bezobjawowe zwiększenie aktywności CPK w grupie pacjentów leczonych produktem i wemurafenibem, w porównaniu z grupą otrzymującą wemurafenib i placebo. W każdej z grup badania obserwowano jeden przypadek rabdomiolizy z równoczesnym zwiększeniem aktywności CPK we krwi. W badaniu fazy III z zastosowaniem produktu w skojarzeniu z wemurafenibem u pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym czerniakiem (n=247) uczestniczyło 183 pacjentów (74%) w wieku <65 lat, 44 pacjentów (18%) w wieku 65-74 lata, 16 pacjentów (6%) w wieku 75-84 lata i 4 pacjentów (2%) ł85 lat. Odsetek pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane był podobny w grupie pacjentów <65 lat i ł65 lat. U pacjentów w wieku ł65 lat częściej obserwowano ciężkie zdarzenia niepożądane i AE prowadzące do zakończenia terapii kobimetynibem, niż w grupie młodszych pacjentów (<65lat). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dotychczas nie przeprowadzono badania farmakokinetyki. Na podstawie wyników analizy populacyjnej parametrów farmakokinetycznych nie zaleca się zmiany dawkowania w przypadku pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są nieliczne dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu przez pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby nie jest zalecane dostosowanie dawki leku.PrzedawkowanieBrak doświadczeń dotyczących przedawkowania w badaniach klinicznych z udziałem ludzi. W razie podejrzenia przedawkowania produktu należy wstrzymać podawanie kobimetynibu i rozpocząć leczenie podtrzymujące. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania kobimetynibu.DziałanieKobimetynib jest odwracalnym, selektywnym, allosterycznym, podawanym doustnie inhibitorem, który hamuje szlak kinazy MAP poprzez działanie skierowane na kinazy MEK1 i MEK2, co skutkuje zahamowaniem fosforylacji kinaz ERK1 i ERK2. Tym samym, kobimetynib hamuje proliferację komórki aktywowaną przez szlak MAPK poprzez hamowanie węzła sygnalizacyjnego MEK1/2. W modelach przedklinicznych wykazano, że kobimetynib w skojarzeniu z wemurafenibem w wyniku jednoczesnego działania skierowanego przeciwko zmutowanym białkom BRAFV600 i białkom MEK w komórkach czerniaka, hamuje reaktywację szlaku MAPK poprzez MEK1/2. Powoduje to silniejsze hamowanie sygnalizacji wewnątrzkomórkowej i mniejsze namnażanie komórek guza.Skład1 tabl. powl. zawiera 20 mg kobimetynibu w postaci hemifumaranu kobimetynibu.
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
Komentarze
[ z 0]