WskazaniaProdukt jest wskazany w leczeniu agresywnego i objawowego, nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka rdzeniastego tarczycy (ang. MTC). Produkt jest wskazany u dorosłych pacjentów, dzieci i młodzieży w wieku 5 lat i starszych. U pacjentów, u których nie wykryto mutacji RET lub uzyskano wynik negatywny, możliwe jest uzyskanie mniejszej skuteczności leku, co należy rozważyć przed podjęciem decyzji o leczeniu pacjenta.DawkowanieLeczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy oraz w prowadzeniu terapii z zastosowaniem leków przeciwnowotworowych, a także doświadczony w interpretacji elektrokardiogramu (zapisu EKG). Dozwolone jest wyłącznie przepisanie ilości leku wystarczającej na 1 cykl leczenia. W celu zapewnienia pacjentowi kolejnej porcji leku konieczne jest wystawienie nowej recepty. Jeśli dawka zostanie pominięta, należy ją przyjąć, kiedy tylko pacjent sobie o tym przypomni. Jeśli do przyjęcia następnej dawki pozostało mniej niż 12 h, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Nie należy przyjmować dawki podwójnej (2 dawek w tym samym czasie) w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Pacjenci stosujący produkt muszą otrzymać „Kartę ostrzegawczą dla pacjenta” oraz muszą być poinformowani o możliwych zagrożeniach związanych ze stosowaniem produktu. Dawkowanie u dorosłych pacjentów w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy. Zalecana dawka to 1 tabl. 300 mg raz/dobę, przyjmowana w trakcie lub między posiłkami, codziennie o tej samej porze. Dostosowanie dawkowaniau dorosłych pacjentóww leczeniu raka rdzeniastego tarczycy. Przed rozpoczęciem leczenia konieczna jest wnikliwa ocena odstępu QTc w zapisie EKG. W przypadku zdarzenia 3. stopnia według wspólnej terminologii kryteriów dla działań niepożądanych (CTCAE) lub większej toksyczności lub wydłużenia odstępu QTc (w zapisie EKG), należy przynajmniej tymczasowo przerwać stosowanie wandetanibu, a kiedy objawy toksyczności ustąpią lub ulegną poprawie do stopnia 1. w skali CTCAE, wznowić jego stosowanie w zmniejszonej dawce. Jeżeli to konieczne, dobowa dawka 300 mg może zostać zmniejszona do 200 mg (2 tabl. po 100 mg) lub do 100 mg. Stan pacjenta musi być odpowiednio kontrolowany. Ze względu na 19-dniowy okres półtrwania leku, działania niepożądane, w tym wydłużony odstęp QTc, mogą nie ustępować w krótkim czasie. Dawkowanie u dzieci i młodzieży w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy. Dawkowanie u dzieci i młodzieży należy prowadzić na podstawie wskaźnika pc. wyrażonego w mg/m2. Dzieci i młodzież leczone produktem leczniczym oraz ich opiekunowie muszą otrzymać szczegółowe informacje dotyczące dawkowania, należy ich poinformować o prawidłowym dawkowaniu podczas pierwszego zlecenia przyjmowania leku oraz podczas każdej kolejnej zmiany dawkowania. Nomogram dawkowania u dzieci i młodzieży w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy: pc. 0,7 -<0,9 m2 - dawka początkowa 100 mg co drugi dzień, zwiększenie dawki 100 mg/dobę; pc. 0,9 -<1,2 m2- dawka początkowa 100 mg/dobę, zwiększenie dawki schemat 7-dniowy: 100-200-100-200-100-200-100 mg, redukcja dawki 100 mg co drugi dzień; pc. 1,2 -<1,6 m2 – dawka początkowa schemat 7-dniowy: 100-200-100-200-100-200-100 mg, zwiększenie dawki 200 mg/dobę, redukcja 100 mg/dobę; pc. ?1,6 m2- dawka początkowa 200 mg/dobę, zwiększenie dawki 300 mg/dobę, redukcja schemat 7-dniowy: 100-200-100-200-100-200-100 mg. Zwiększenie dawki stosuje się po 8 tyg. leczenia gdy dawka początkowa jest dobrze tolerowana. Dostosowanie dawkowanie u dzieci i młodzieży w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy: w przypadku zdarzenia 3. stopnia według wspólnej terminologii kryteriów dla działań niepożądanych (CTCAE) lub większej toksyczności lub wydłużenia odstępu QTc (w zapisie EKG), należy przynajmniej tymczasowo przerwać stosowanie wandetanibu, a kiedy objawy toksyczności ustąpią lub ulegną poprawie do stopnia 1.w skali CTCAE, wznowić jego stosowanie w zmniejszonej dawce. Pacjenci przyjmujący dawkę początkową, powinni wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Pacjenci przyjmujący zwiększoną dawkę, powinni wznowić leczenie w dawce początkowej. W przypadku zdarzenia 3. stopnia w skali CTCAElub większej toksyczności lub wydłużenia odstępu QTc (w zapisie EKG), należy przynajmniej tymczasowo przerwać stosowanie produktu leczniczego, a kiedy objawy toksyczności ustąpią lub ulegną poprawie do stopnia 1. w skali CTCAE, wznowić jego stosowanie w zmniejszonej dawce. W przypadku zdarzenia 3. stopnia w skali CTCAE lub większej toksyczności lub wydłużenia odstępu QTc (w zapisie EKG), należy zaprzestać stosowania wandetanibu. Stan pacjenta musi być odpowiednio kontrolowany. Zewzględu na 19-dniowy okres półtrwania leku, działania niepożądane, w tym wydłużony odstęp QTc, mogą nie ustępować w krótkim czasie. Czas trwania leczenia. Wandetanib można podawać do momentu progresji choroby lub do momentu gdy korzyści z kontynuacji leczenia nie przewyższają już jej ryzyka, tym samym należy wziąć pod uwagę nasilenie działań niepożądanych w odniesieniu do stopnia klinicznej stabilizacji guza. Dzieci i młodzież. Nie należy podawać produktu leczniczego dzieciom w wieku poniżej 5 lat. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 5 lat nie były oceniane. Nie ma dostępnych danych. Nie ma doświadczenia w leczeniu dzieci, w wieku pon. 9 lat z dziedzicznym rakiem rdzeniastym tarczycy. Pacjenci w wieku 5-18lat powinni przyjmować dawkę według nomogramu, patrz ChPL. Wandetanib w dawce większej niż 150 mg/m2 pc. nie był stosowany w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży. Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku zmiana dawki początkowej nie jest konieczna. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania wandetanibu u pacjentów w wieku powyżej 75 lat z rdzeniastym rakiem tarczycy. Zaburzenia czynności nerek u dorosłych pacjentów z rdzeniastym rakiem tarczycy. Badanie farmakokinetyczne przeprowadzone u ochotników z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wykazało, że ekspozycja na wandetanib po podaniu pojedynczej dawki wzrasta 1,5-krotnie, 1,6-krotnie oraz 2-krotnie odpowiednio u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi (ClCr ł 30 do < 50 ml/min) oraz ciężkimi (ClCr 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek na początku badania. Z danych klinicznych wynika, że u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek zmiana początkowej dawki leku nie jest wymagana. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania dawki 300 mg u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek: u pięciu spośród sześciu pacjentów dawka musiała zostać zmniejszona do 200 mg. Dawka początkowa może zostać zmniejszona do 200 mg u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Jednakże bezpieczeństwo i skuteczność dawki 200 mg nie zostały określone. (Wandetanib nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, ponieważ dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania go u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, a bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w tej grupie pacjentów nie zostały określone. Zaburzenia czynności nerek u dzieci i młodzieży z rdzeniastym rakiem tarczycy. Brak doświadczenia w stosowaniu wandetanibu u dzieci i młodzieży z rdzeniastym rakiem tarczycy. Na podstawie dostępnych danych dotyczących dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek: zmiana początkowej dawki leku nie jest zalecana u dzieci i młodzieży z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Zmniejszona dawka może byś stosowana u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Wymagana jest indywidualna kontrola lekarza, szczególnie u dzieci i młodzieży z niskim wskaźnikiem pc. Wandetanib nie jest zalecany u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Wandetanib nie jest zalecany do stosowania u dorosłych oraz dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy przekraczające 1,5-krotnie górną granicę normy referencyjnej (ang. ULRR), to kryterium nie ma zastosowania wprzypadku choroby Gilberta oraz stężeń aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej oraz fosfatazy alkalicznej przekraczających 2,5-krotnie górną granicę normy referencyjnej, lub przekraczających 5-krotnie górną granicę normy referencyjnej jeśli zostaną uznane przez lekarza za związane z przerzutami do wątroby), ponieważ istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, a bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w tej grupie pacjentów nie zostały określone. Dane farmakokinetyczne pochodzące z badań przeprowadzonych wśród ochotników wskazują, że zmiana dawki początkowej nie jest wymagana u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
UwagiW przypadku pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem, tabl. zawierającą wandetanib można rozpuścić w połowie szklanki wody niegazowanej. Nie należy stosować innych płynów. Tabl. wrzucić do wody, nie kruszyć, mieszać do rozpuszczenia (ok. 10 min.) a uzyskaną mieszaninę natychmiast wypić. Jakiekolwiek pozostałości w szklance należy wymieszać z połową szklanki wody i wypić. Płyn może być również podawany poprzez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub gastrostomijny.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QTc. Pacjenci z czasem trwania odstępu QTc przekraczającym 480 ms. Jednoczesne stosowanie wandetanibu z następującymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że również wydłużają odstęp QTc i/lub indukują występowanie zespołu torsades de pointes: arszenik, cyzapryd, dożylnie podawana erytromycyna, toremifen, mizolastyna, moksyfloksacyna, leki przeciwarytmiczne klas IA oraz III). Karmienie piersią.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościWobec możliwych zagrożeń związanych z przyjmowaniem wandetanibu istotne jest, aby stosowanie leczenia tym lekiem było ograniczone do pacjentów, którzy rzeczywiście jego potrzebują, tj. do pacjentów z chorobą objawową o agresywnym przebiegu. Choroba wyłącznie objawowa lub wyłącznie postępująca nie jest wystarczającym wskazaniem do wdrożenia leczenia wandetanibem. Tempo zmian poziomów biomarkerów, takich jak kalcytonina (ang. CTN) i/lub antygen karcynoembrionalny (ang. CEA), a także tempo zmiany objętości guza określone w toku wnikliwej obserwacji stanu pacjenta mogą pomóc nie tylko w wyborze pacjentów rzeczywiście potrzebujących leczenia, ale także mogą ułatwić określenie optymalnego momentu rozpoczęcia leczenia wandetanibem. Ze stosowaniem wandetanibu w dawce 300 mg związane jest znaczne i zależne od stężenia leku wydłużenie odstępu QTc (średnio o 28 ms, mediana 35 ms). Występowanie 1-szych zdarzeń wydłużenia odstępu QTc stwierdzano najczęściej w pierwszych 3 m-cach leczenia, ale i po tym czasie stwierdzano je po raz 1-szy. T0,5 wandetanibu (wynoszący 19 dni) sprawia, że ocena momentu wystąpienia wydłużenia odstępu QTc jest szczególnie problematyczna. Po zastosowaniu dawki dobowej 300 mg w terapii raka rdzeniastego tarczycy w badaniu klinicznym fazy III wydłużenie odstępu QTc w EKG powyżej 500 ms było obserwowane u 11% pacjentów. Wydłużenie odstępu QTc w zapisie EKG wydaje się zależne od dawki. U pacjentów otrzymujących wandetanib w dawce dobowej 300 mg niezbyt często obserwowano występowanie torsades de pointes i tachykardii komorowej. Ryzyko wystąpienia torsades może być zwiększone u pacjentów z zaburzeniami równowagi elektrolitowej. Nie wolno rozpoczynać stosowania wandetanibu u pacjentów, u których czas trwania odstępu QTc w zapisie EKG jest dłuższy niż 480 ms. Wandetanibu nie należy stosować u pacjentów z torsades de pointes w wywiadzie. Nie prowadzono badań dotyczących stosowania wandetanibu u pacjentów z arytmią komorową lub po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego. Należy wykonać badanie EKG, określić stężenie potasu, wapnia i magnezu w surowicy oraz poziom TSH w momencie rozpoczęcia leczenia, po 1, 3, 6 oraz 12 tyg. od rozpoczęcia leczenia, a następnie co 3 m-ce przez co najmniej rok po zakończeniu leczenia. Taki schemat powinien być zastosowany w okresie po zmniejszeniu dawek na skutek wydłużenia odstępu QTc oraz po wstrzymaniu stosowania przez więcej niż 2 tyg. Badania EKG i badania krwi należy wykonywać, kiedy występują wskazania kliniczne w trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu. Należy kontynuować częste kontrolowanie odstępów QTc w zapisie EKG. Stężenie potasu w surowicy, stężenie magnezu i wapnia w surowicy powinno być utrzymywane w prawidłowym zakresie, aby zmniejszyć ryzyko wydłużenia odstępu QTc w zapisie EKG. Dodatkowe monitorowanie odstępu QTc, stężeń elektrolitów oraz czynności nerek są wymagane szczególnie w przypadku wystąpienia biegunki, nasilenia biegunki/odwodnienia, w przypadku zaburzeń równowagi elektrolitowej i/lub zaburzeń czynności nerek. Jeśli odstęp QTc ulega znacznemu wzrostowi, ale utrzymuje się poniżej 500 ms, trzeba zasięgnąć porady kardiologa. Stosowanie wandetanibu jednocześnie z substancjami znanymi z ich wpływu na wydłużanie odstępu QTc w EKG, jest przeciwwskazane lub nie jest zalecane. Jednoczesne stosowanie wandetanibu i ondansetronu nie jest zalecane. Pacjenci, u których pojedyncza wartość skorygowanego odstępu QTc w zapisie EKG jest ł500 ms, powinni przerwać stosowanie wandetanibu. Przyjmowanie leku można wznowić od zmniejszonej dawki po potwierdzonym powrocie czasu trwania odstępu QTc do wartości sprzed leczenia i skorygowaniu ewentualnych zaburzeń równowagi elektrolitowej. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. PRES lub RPLS). Zespół PRES jest zespołem podkorowego obrzęku naczyniopochodnego diagnozowanym przy użyciu obrazowania mózgu metodą rezonansu magnetycznego (ang. MRI), który był obserwowany niezbyt często w toku leczenia wandetanibem w skojarzeniu z chemioterapią. Zespół PRES był również obserwowany u pacjentów otrzymujących wandetanib w monoterapii. Wystąpienie tego zespołu powinno być brane pod uwagę u każdego pacjenta z drgawkami, bólem głowy, zaburzeniami widzenia, splątaniem lub zaburzeniami stanu psychicznego. Obrazowanie mózgu metodą rezonansu magnetycznego powinno być brane pod uwagę u każdego pacjenta z drgawkami, splątaniem lub zaburzeniami stanu psychicznego. W przypadku pacjentów z guzem bez mutacji RET skuteczność leczenia wandetanibem może być zmniejszona, a stosunek korzyści do ryzyka w tej grupie pacjentów może być inny niż w grupie z guzem z mutacją RET. U pacjentów, u których status mutacji może być negatywny, decyzję o leczeniu wandetanibem danego pacjenta należy starannie rozważyć z powodu ryzyka związanego z mniej skutecznym leczeniem. Z tego powodu zaleca się badanie mutacji RET. Przy ustalaniu statusu mutacji RET próbki tkanki powinny być pobrane w miarę możliwości w czasie raczej rozpoczynania leczenia niż diagnozy. U pacjentów stosujących wandetanib obserwowano występowanie wysypki i innych reakcji skórnych w tym reakcje nadwrażliwości na światło i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej. W przypadku reakcji skórnych łagodnych do umiarkowanych wystarczające może być leczenie objawowe, zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania leku. W przypadku ciężkich reakcji skórnych (takich jak zespół Stevens-Johnsona) zaleca się pilną konsultację medyczną pacjenta. Należy zachować ostrożność podczas ekspozycji na światło słoneczne poprzez stosowanie ubrań ochronnych i/lub filtrów przeciwsłonecznych ze względu na ryzyko wystąpienia reakcji fototoksycznych związanych ze stosowaniem wandetanibu. Biegunka może być objawem związanym z chorobą podstawową, jak również jest możliwym działaniem niepożądanym wandetanibu. Do leczenia biegunki zalecane jest stosowanie standardowych środków przeciwbiegunkowych. Należy częściej kontrolować odstęp QTc i stężenie elektrolitów w surowicy. W przypadku wystąpienia ciężkiej biegunki (stopień 3.-4. CTCAE), należy przerwać stosowanie wandetanibu dopóki biegunka nie ustąpi. Po ustąpieniu lub zmniejszeniu nasilenia biegunki leczenie należy wznowić stosując zmniejszoną dawkę leku. Należy zachować ostrożność podczas stosowania wandetanibu u pacjentów z przerzutami do mózgu, ponieważ opisywano przypadki krwawienia śródczaszkowego. U pacjentów przyjmujących wandetanib obserwowano występowanie niewydolności serca. U pacjentów z niewydolnością serca konieczne może być tymczasowe lub całkowite zaprzestanie stosowania leczenia. Niewydolność serca może mieć charakter nieodwracalny i nie ustępować po zaprzestaniu przyjmowania wandetanibu. W niektórych przypadkach dochodziło do zgonu. U pacjentów leczonych wandetanibem obserwowano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym przełomu nadciśnieniowego. Z tego powodu pacjentów należy monitorować i odpowiednio kontrolować. Jeżeli nadciśnienie krwi nie może być właściwie kontrolowane za pomocą leków, nie należy wznawiać leczenia wandetanibem do czasu uzyskania klinicznej kontroli nadciśnienia tętniczego. Może być konieczne zmniejszenie dawki leku. Wandetanib nie jest zalecany do stosowania u dorosłych, dzieci i młodzieży z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ dostępne są tylko ograniczone dane na ten temat, a bezpieczeństwo i skuteczność leczenia nie zostały określone. Wandetanib nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy przekraczające 1,5-krotnie górną granicę normy), ponieważ dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, a bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w tej grupie pacjentów nie zostały ustalone. Dane farmakokinetyczne pochodzące z badań przeprowadzonych wśród ochotników wskazują, że nie jest wymagana zmiana dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów leczonych wandetanibem często występuje zwiększona aktywność AlAT. W większości przypadków aktywność wraca do normy podczas kontynuowania terapii, w innych przypadkach zwykle w ciągu 1-2 tyg. po przerwaniu terapii. Zaleca się okresowe kontrole aktywności AlAT. U pacjentów przyjmujących wandetanib obserwowano występowanie śródmiąższowej choroby płuc, w niektórych przypadkach ze skutkiem śmiertelnym. Jeżeli u pacjenta występują objawy ze strony układu oddechowego, takie jak: duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać leczenie wandetanibem i natychmiast przeprowadzić odpowiednie badania. W przypadku potwierdzenia śródmiąższowej choroby płuc należy całkowicie przerwać stosowanie wandetanibu i podjąć odpowiednie leczenie. Należy unikać jednoczesnego stosowania wandetanibu z substancjami silnie indukującymi CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, dziurawiec, karbamazepina, fenobarbital). Korzyści ze stosowania wandetanibu u pacjentów, u których stężenie kalcytoniny jest mniejsze niż 500 pg/ml nie zostały określone i dlatego stosowanie leku w tej grupie pacjentów należy dokładnie rozważyć ze względu na możliwe zagrożenia związane z leczeniem wandetanibem. Wszyscy lekarze przepisujący produkt muszą zapoznać się z Inf. dla lekarza i Wytycznymi dotyczącymi postępowania. Lekarz powinien przedyskutować z pacjentem zagrożenia związane z leczeniem produktem i przekazać pacjentowi Kartę ostrzegawczą dla pacjenta. W klinicznym badaniu pediatrycznym przeprowadzonym podczas stosowania wandetanibu we wszystkich kontrolnych pomiarach wzrostu dzieci i młodzieży wykazano liniowy przyrost wzrostu w badanej populacji. Jednakże długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży nie są dostępne. Nie prowadzono badań dotyczących wpływu wandetanibu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, podczas stosowania leku zgłaszano przypadki zmęczenia i niewyraźnego widzenia; dlatego pacjenci, którzy doświadczą takich objawów powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeU osób zdrowych ekspozycja na midazolam (będący substratem dla CYP3A4) nie ulegała zmianom podczas jego podawania jednocześnie z pojedynczą dawką wandetanibu 800 mg. Wandetanib jest inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (ang. OCT2). U osób zdrowych z genami typu "dzikiego" kodującymi OCT2 - AUC(0-t) oraz Cmax metforminy (będącej substratem dla OCT2) były zwiększone odpowiednio o 74% oraz 50%, a CLR metforminy był zmniejszony o 52% podczas jej równoczesnego podawania z wandetanibem. U pacjentów przyjmujących jednocześnie metforminę i wandetanib zalecane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego i/lub parametrów laboratoryjnych, a także może być u nich konieczne stosowanie mniejszej dawki metforminy. U osób zdrowych AUC(0-t) oraz Cmax digoksyny (będącej substratem dla P-gp) były zwiększone odpowiednio o 23% oraz 29% podczas jednoczesnego podawania ze względu na hamowanie P-gp przez wandetanib. Pondato, działanie digoksyny sprzyjające występowaniu bradykardii może nasilać ryzyko powodowanego przez wandetanib wydłużenia odstępu QTc oraz zespołu Torsade de Pointes. Z tego względu u pacjentów przyjmujących jednocześnie digoksynę i wandetanib zalecane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego (np. poprzez ocenę EKG) i/lub parametrów laboratoryjnych, a także może być u nich konieczne stosowanie mniejszej dawki digoksyny. Jeśli chodzi o inne substraty dla P-gp, takie jak dabigatran, w przypadku ich podawania jednocześnie z wandetanibem zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego pacjenta. U osób zdrowych nie wykazano żadnych klinicznie istotnych interakcji między wandetanibem (w dawce pojedynczej 300 mg) a silnym inhibitorem CYP3A4 - itrakonazolem (w dawkach powtarzanych 200 mg raz/dobę). U zdrowych mężczyzn ekspozycja na wandetanib była zmniejszona o 40% podczas jego podawania jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4 - ryfampicyną. Należy unikać podawania wandetanibu jednocześnie z silnymi induktorami CYP3A4. U osób zdrowych Cmax wandetanibu było zmniejszone o 15%, podczas gdy AUC(0-t) wandetanibu nie ulegało zmianie podczas jednoczesnego podawania z omeprazolem. Ani Cmax, ani AUC(0-t) wandetanibu nie ulegały zmianie podczas podawania z ranitydyną. Z tego względu nie ma konieczności zmiany dawkowania wandetanibu podczas jego jednoczesnego stosowania z omeprazolem lub ranitydyną. Jedną z dróg eliminacji wandetanibu jest wydalanie z żółcią w postaci niezmienionej. Wandetanib nie jest substratem dla białka oporności wielolekowej 2 (MRP2), glikoproteiny P (P-gp) lub białka oporności raka piersi (BCRP). Wykazano, iż wandetanib powoduje wydłużenie odstępu QTc w zapisie EKG; występowanie zespołu torsade de pointes zgłaszano rzadko. Z tego względu jednoczesne stosowanie wandetanibu i produktów leczniczych znanych z tego, że powodują wydłużenie odstępu QTc i/lub powodują torsades de pointes jest albo przeciwwskazane, albo niezalecane, zależnie od istniejących alternatywnych sposobów leczenia. Produkty lecznicze, których stosowanie jednocześnie z wandetanibem jest przeciwwskazane: cyzapryd, stosowana dożylnie erytromycyna, toremifen, mizolastyna, moksifloksacyna, arszenik, leki przeciwarytmiczne klas IA i III. Produkty lecznicze, których stosowanie łącznie z wandetanibem nie jest zalecane: metadon, haloperydol, amisulpiryd, chlorpromazyna, sulpiryd, zuklopentyksol, halofantryna, pentamidyna oraz lumefantryna. Jeśli nie jest dostępna właściwa, alternatywna terapia, można zastosować niezalecane leczenie wandetanibem z tymi produktami leczniczymi, lecz konieczne jest dodatkowe monitorowanie EKG w celu kontroli odstępu QTc, ocena stężeń elektrolitów oraz dalsza kontrola w razie wystąpienia lub nasilenia biegunki. Wyniki badania interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych wykazały, że stosowanie wandetanibu jednocześnie z ondansetronem u zdrowych ochotników ma niewielki wpływ na farmakokinetykę wandetanibu, lecz ma niewielki addytywny wpływ na wydłużenie odstępu QTc o ok. 10 ms. Dlatego jednoczesne stosowanie ondansetronu z wandetanibem nie jest zalecane. Jeżeli ondansetron jest podawany jednocześnie z wandetanibem, wymagane jest bardziej wnikliwe kontrolowanie stężenia elektrolitów w surowicy oraz zapisów EKG i zdecydowane działanie w przypadku jakichkolwiek odstępstw od normy. Ze względu na zwiększone ryzyko występowania zakrzepów u pacjentów z nowotworami często są stosowane leki przeciwzakrzepowe. Uwzględniając wysoką zmienność osobniczą odpowiedzi na leczenie przeciwzakrzepowe, a także możliwość interakcji między antagonistami Wit. K a lekami stosowanymi w chemioterapii, zaleca się częstsze kontrolowanie wskaźnika INR jeśli podjęto decyzję o leczeniu pacjenta antagonistami wit. K.Ciąża i laktacjaKobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży przez cały okres leczenia oraz przez co najmniej 4 m-ce po przyjęciu ostatniej dawki leku. Dostępna jest niewielka liczba danych dotyczących stosowania wandetanibu podczas ciąży. Zgodnie z oczekiwaniami opartymi na działaniach farmakologicznych wandetanibu, lek ten wykazuje istotny wpływ na wszystkie etapy rozrodu u samic szczurów. Jeżeli wandetanib jest stosowany podczas ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia wandetanibem, należy uprzedzić ją o możliwości uszkodzenia płodu lub ryzyku poronienia. Stosowanie leku u kobiet ciężarnych można kontynuować tylko wtedy, jeżeli potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla dziecka. Brak danych dotyczących stosowania wandetanibu u kobiet karmiących piersią. Wandetanib i/lub jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów i są wykrywane w osoczu potomstwa szczurów po podaniu leku karmiącym samicom szczurów. Podczas terapii wandetanibem karmienie piersią jest przeciwwskazane. U szczurów, wandetanib nie wpływał na płodność osobników męskich, ale powodował zaburzenia płodności osobników żeńskich. Wpływ wandetanibu na zdolności rozrodcze u dzieci i młodzieży nie jest znany.Działania niepożądaneNajczęściej zgłaszane działania niepożądane leku to: biegunka, wysypka, nudności, nadciśnienie tętnicze oraz ból głowy. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zapalenie błony śluzowej nosogardła, zapalenie oskrzeli, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia układu moczowego; (często) zapalenie płuc, posocznica, grypa, zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie zatok, zapalenie krtani, zapalenie mieszków włosowych, czyrak, zakażenia grzybicze, odmiedniczkowe zapalenie nerek; (niezbyt często) zapalenie wyrostka robaczkowego, zakażenia gronkowcem, zapalenie uchyłka, zapalenie tkanki łącznej, ropień ściany brzucha. Zaburzenia endokrynologiczne: (często) niedoczynność tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie apetytu, hipokalcemia; (często) hipokaliemia, hiperkalcemia, hiperglikemia, odwodnienie, hiponatremia; (niezbyt często) niedożywienie. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność, depresja; (często) niepokój. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, parestezje, zaburzenia czucia, uczucie zawrotu głowy; (często) drżenie, letarg, utrata świadomości, zaburzenia równowagi, zaburzenia smaku; (niezbyt często) drgawki, klonus, obrzęk mózgu. Zaburzenia oka: (bardzo często) niewyraźne widzenie, zmiany strukturalne rogówki (w tym złogi rogówki lub zmętnienie rogówki); (często) zaburzenia widzenia, widzenie z efektem “halo”, błyski, jaskra, zapalenie spojówek, suchość oka, ubytki rogówki; (niezbyt często) zaćma, zaburzenia akomodacji oka. Zaburzenia serca: (bardzo często) wydłużenie odstępu QTc w zapisie EKG; (często) niewydolność serca, ostra niewydolność serca, zaburzenia częstości i rytmu serca, zaburzenia przewodzenia, arytmia komorowa, zatrzymanie akcji serca. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nadciśnienie tętnicze; (często) przełom nadciśnieniowy, niedokrwienne zaburzenia mózgowo-naczyniowe. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) krwawienie z nosa, krwioplucie, zapalenie płuc; (niezbyt często) niewydolność oddechowa, zachłystowe zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, niestrawność; (często) zapalenie jelita grubego, suchość w ustach, zapalenie jamy ustnej, zaburzenia przełykania, zaparcie, zapalenie błony śluzowej żołądka, krwawienie z przewodu pokarmowego; (niezbyt często) zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej, niedrożność jelita, perforacja jelit, nietrzymanie stolca. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (nardzo często) kamica pęcherzyka żółciowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) reakcje nadwrażliwości na światło, wysypka i inne reakcje skórne (w tym trądzik, sucha skóra, zapalenie skóry, świąd), zmiany w obrębie paznokci; (często) zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, łysienie; (niezbyt często) pęcherzowe zapalenie skóry. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo często) białkomocz, kamica nerkowa; (często) dyzuria, krwiomocz, niewydolność nerek, częstomocz, parcie na pęcherz; (niezbyt często) chromaturia (zabarwienie moczu), bezmocz. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) stenia, zmęczenie, ból, obrzęk; (często) gorączka; (niezbyt często) zaburzenia gojenia. Badania diagnostyczne: (bardzo często) wydłużenie odstępu QTc w zapisie EKG; (często) zwiększenie aktywności ALAT i AspAT w surowicy, zmniejszenie mc., zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; (niezbyt często) zwiększone stężenie hemoglobiny, zwiększenie aktywności amylazy w surowicy. U pacjentów stosujących wandetanib w monoterapii obserwowano przypadki takie jak Torsades de pointes, zespół Stevens-Johnsona, rumień wielopostaciowy, choroba śródmiąższowa płuc (czasami śmiertelna) i zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Oczekuje się, iż będą to działania niepożądane występujące niezbyt często u pacjentów przyjmujących wandetanib w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy. U pacjentów stosujących wandetanib w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy często występują zaburzenia narządu wzroku, takie jak niewyraźne widzenie. Badania z użyciem lampy szczelinowej ujawniły u leczonych pacjentów zmętnienie rogówek; jednakże, rutynowe badanie lampą szczelinową nie jest wymagane u pacjentów stosujących wandetanib. W zależności od czasu ekspozycji, mediana stężenia hemoglobiny u pacjentów leczonych wandetanibem wzrosła o 0,5-1,5 g/dl w porównaniu do wartości wyjściowych.PrzedawkowanieBrak specyficznej metody leczenia w przypadku przedawkowania wandetanibu, a prawdopodobnych objawów przedawkowania nie określono. W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników i pacjentów, którym podawano wielokrotnie dawki 300 mg i większe, obserwowano zwiększoną częstość występowania i zwiększone nasilenie niektórych działań niepożądanych, takich jak wysypka, biegunka czy nadciśnienie tętnicze. Dodatkowo, należy brać pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu QTc oraz wystąpienia torsades de pointes. Nie stosowano dawek wandetanibu większych niż 150 mg/m2 pc. w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży. Działania niepożądane związane z przedawkowaniem wandetanibu należy leczyć objawowo; szczególnie ostra biegunka musi być odpowiednio leczona. W przypadku przedawkowania, należy przerwać stosowanie kolejnych dawek i podjąć odpowiednie procedury medyczne, aby ocenić czy nie wystąpiły działania niepożądane, np. EKG w ciągu 24 h, aby określić wydłużenie odcinka QTc. Działania niepożądane związane z przedawkowaniem mogą utrzymywać się przez dłuższy czas ze względu na długi T0,5 wandetanibu.DziałanieWandetanib jest silnym inhibitorem receptora 2. dla czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR-2), określanego także jako receptor KDR, receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR) i kinaz tyrozynowych RET. Wandetanib jest również mniej niż mikromolowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora 3. czynnika wzrostu śródbłonka. Wandetanib hamuje stymulowaną przez VEGF migrację, namnażanie i przeżycie komórek śródbłonka oraz tworzenie nowych naczyń krwionośnych w modelach angiogenezy in vitro. Dodatkowo wandetanib hamuje stymulowane przez czynnik wzrostu naskórka (EGF) kinazy tyrozynowe receptora EGF w komórkach guza i komórkach śródbłonka. Wandetanib hamuje zależne od EGFR namnażanie komórek i przeżycie komórek in vitro. Wandetanib hamuje także RET typu "dzikiego" oraz większość zmutowanych, aktywowanych form RET i znacznie hamuje namnażanie linii komórkowych raka rdzeniastego tarczycy (RRT) in vitro. Wandetanib stosowany in vivo powodował ograniczenie angiogenezy wywoływanej przez komórki guza, zmniejszał przepuszczalność naczyń guza oraz gęstość mikronaczyń guza oraz hamował wzrost guza w różnych modelach guza ludzkiego ksenoprzeszczepu u myszy pozbawionych grasicy. Wandetanib hamował także wzrost guzów ksenoprzeszczepów RRT in vivo. Dokładny mechanizm działania wandetanibu w miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym RRT nie jest znany.Skład1 tabl. powl. zawiera 100 mg lub 300 mg wandetanibu.
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Komentarze
[ z 0]