WskazaniaLeczenie pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfocytowej (stadium choroby B lub C wg klasyfikacji Bineta) u chorych, u których nie jest zalecane stosowanie schematów chemioterapii zawierających fludarabinę. Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu: w monoterapii u chorych z progresją w trakcie lub przed upływem 6 m-cy od zakończenia leczenia rytuksymabem lub schematami zawierającymi rytuksymab. Szpiczak mnogi (stadium II z progresja lub stadium III wg klasyfikacji Durie-Salmona): leczenie pierwszego rzutu w skojarzeniu z prednizonem, u chorych powyżej 65 rż., nie kwalifikujących się do zabiegu autologicznego przeszczepiania komórek macierzystych szpiku, u których obecność istotnej klinicznie neuropatii w czasie rozpoznania uniemożliwia leczenie schematami zawierającymi talidomid lub bortezomib.DawkowanieMonoterapia przewlekłej białaczki limfocytowej. Chlorowodorek bendamustyny w dawce 100 mg/m2 pc. w dniach 1. i 2. cyklu leczenia; co 4 tyg. Monoterapia chłoniaka nieziarniczego o powolnym przebiegu opornego na rytuksymab. Chlorowodorek bendamustyny w dawce 120 mg/m2 pc. w dniach 1. i 2. cyklu leczenia; co 3 tyg. Szpiczak mnogi. Chlorowodorek bendamustyny w dawce 120-150 mg/m2 pc. w dniach 1. i 2. cyklu leczenia, prednizon w dawce 60 mg/m2 pc. dożylnie lub doustnie w dniach 1. i 4. cyklu leczenia; co 4 tyg. Leczenie należy zakończyć lub odroczyć, jeśli liczba leukocytów i/lub płytek krwi spadnie odpowiednio do wartości <3000/µl lub <75000/µl. Czas trwania leczenia. Czas trwania leczenia zależy od wskazania i uzyskanej odpowiedzi na leczenie. Niewydolność wątroby. Dane farmakokinetyczne nie wskazują na konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy <1,2 mg/dl). Zaleca się zmniejszenie dawki o 30% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy 1,2-3,0 mg/dl). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy >3,0 mg/dl). Niewydolność nerek: dane farmakokinetyczne nie wskazują na konieczności dostosowywania dawki u pacjentów, u których ClCr jest większy niż 10 ml/min. Doświadczenie dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek jest ograniczone. Dzieci i młodzież. Brak doświadczenia dotyczącego stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Okres karmienia piersią. Ciężka niewydolność wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy >3,0 mg/dl). Żółtaczka. Ciężkie upośledzenie czynności szpiku i głębokie zmiany morfologii krwi (zmniejszenie liczby leukocytów poniżej 3000/µl i/lub liczby płytek krwi poniżej 75 000/µl). Poważny zabieg chirurgiczny wykonany w okresie krótszym niż 30 dni przed rozpoczęciem leczenia. Zakażenia, zwłaszcza przebiegające z leukocytopenią. Szczepienie przeciw żółtej febrze.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościU pacjentów leczonych chlorowodorkiem bendamustyny może dojść do zahamowania czynności szpiku. W przypadku wystąpienia mielosupresji wywołanej leczeniem należy przynajmniej raz w tyg. kontrolować liczbę leukocytów, neutrofili, płytek krwi i stężenie hemoglobiny. Zalecana liczba leukocytów i płytek krwi przed rozpoczęciem kolejnego cyklu terapii to odpowiednio >4000/µl i >100000/µl. U pacjentów przyjmujących chlorowodorek bendamustyny występowały ciężkie i kończące się zgonem zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (PJP), zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) oraz zakażenie wirusem cytomegalii (CMV). Pacjenci z neutropenią i/lub limfopenią leczeni chlorowodorkiem bendamustyny są bardziej podatni na zakażenia. W trakcie leczenia bendamustyną należy obserwować, czy u pacjenta nie występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy ze strony układu oddechowego. Należy pouczyć pacjenta o konieczności niezwłocznego zgłaszania nowych objawów zakażenia, w tym gorączki lub objawów ze strony układu oddechowego. Po wdrożeniu leczenia chlorowodorkiem bendamustyny u pacjentów, będących nosicielami wirusa przewlekłego zapalenia wątroby typu B, następowała reaktywacja tego zakażenia, co w niektórych przypadkach powodowało ostrą niewydolność wątroby lub zgon. Przed rozpoczęciem leczenia chlorowodorkiem bendamustyny należy zbadać, czy u pacjenta nie występuje zakażenie HBV. Jeśli przed rozpoczęciem lub w trakcie leczenia bendamustyną wykryto u pacjenta zakażenie HBV (w tym czynną postać choroby), należy skonsultować się z hepatologiem i specjalistą w leczeniu zakażenia WZW typu B. Nosicieli HBV, u których konieczne jest leczenie chlorowodorkiem bendamustyny, należy przez cały okres leczenia oraz kilka m-cy po jego zakończeniu uważnie obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów czynnego zakażenia WZW typu B. Odnotowano występowanie odczynów skórnych, takich jak: wysypka, toksyczne reakcje skórne oraz wykwity pęcherzowe. U pacjentów przyjmujących chlorowodorek bendamustyny notowano przypadki wystąpienia zespołu Stevens-Johnsona (ang. SJS) oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (ang. TEN), niekiedy zakończone zgonem. Niektóre z tych reakcji wystąpiły u chorych, u których chlorowodorek bendamustyny podawany był w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, stąd dokładny związek nie został określony. Jeśli odczyny skórne wystąpią, mogą nasilić się w trakcie leczenia. Jeśli odczyny skórne będą się nasilać leczenie należy odroczyć lub przerwać. W przypadku wystąpienia ciężkich odczynów skórnych o prawdopodobnym związku z podaniem chlorowodorku bendamustyny leczenie należy przerwać. W trakcie leczenia chlorowodorkiem bendamustyny należy dokładnie monitorować stężenie potasu we krwi oraz stosować suplementację potasu, gdy stężenie obniży się < 3,5 mEq/l. Należy wykonać kontrolne badanie EKG. Można stosować środki przeciwwymiotne do objawowego leczenia nudności i wymiotów. W badaniach klinicznych z zastosowaniem bendamustyny obserwowano przypadki zespołu rozpadu guza (ang. TLS). Objawy rozwijają się zwykle w ciągu 48 h od podania 1-szej dawki bendamustyny, i bez odpowiedniego postępowania terapeutycznego ich następstwem może być ostra niewydolność nerek i śmierć pacjenta. Środki zapobiegawcze takie jak odpowiednie nawodnienie, wnikliwe monitorowanie parametrów biochemicznych krwi, szczególnie stężenia potasu oraz kwasu moczowego; przed rozpoczęciem leczenia można także rozważyć podanie leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego (allopurynol i razburykaza). Odnotowano kilka przypadków zespołu Stevens-Johnsona oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka podczas jednoczesnego stosowania bendamustyny i allopurynolu. Odczyny anafilaktyczne w trakcie wlewu chlorowodorku bendamustyny obserwowane były często w badaniach klinicznych. Objawy są zwykle łagodne i obejmują gorączkę, dreszcze, świąd i wysypkę. W rzadkich przypadkach wystąpiły ciężkie reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne. Po pierwszym cyklu leczenia należy zapytać pacjenta o objawy sugerujące wystąpienie odczynów związanych z podaniem leku. U chorych, u których obserwowano odczyny związane z wlewem w trakcie poprzednich cykli, należy rozważyć zastosowanie leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych, glikokortykosteroidów w celu zapobieżenia wystąpienia ciężkich odczynów anafilaktycznych w kolejnych cyklach leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły reakcje alergiczne 3-go stopnia lub cięższe zazwyczaj leczenie nie było kontynuowane. Chlorowodorek bendamustyny jest lekiem o działaniu teratogennym i mutagennym. Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia. Mężczyźni nie powinni podejmować aktywności rozrodczej w trakcie leczenia i w ciągu 6 m-cy po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia chlorowodorkiem bendamustyny powinni też zasięgnąć porady na temat możliwości przechowania nasienia ze względu na ryzyko wywołania przez lek nieodwracalnej bezpłodności. Jeśli dojdzie do pozanaczyniowego podania produktu, należy natychmiast przerwać wlew i po krótkiej aspiracji wycofać igłę. Następnie schłodzić okolicę, w której doszło do wynaczynienia leku. Zalecane jest także uniesienie kończyny górnej. Dodatkowe zabiegi lecznicze, np. podanie glikokortykosteroidów, nie przynoszą jednoznacznych korzyści. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże w trakcie leczenia odnotowano objawy takie jak: ataksja, neuropatia obwodowa oraz senność. Należy poinstruować pacjenta, aby unikał wykonywania czynności takich jak prowadzenie samochodu czy obsługa maszyn, jeśli wystąpią u niego opisane objawy.InterakcjeNie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji. Podczas podawania bendamustyny w skojarzeniu z lekami o działaniu mielosupresyjnym może dojść do nasilenia działania tego produktu i/lub równocześnie stosowanych leków na szpik kostny. Każdy rodzaj leczenia wpływającego na pogorszenie stanu ogólnego pacjenta lub zahamowanie czynności szpiku może nasilać toksyczność bendamustyny. Jednoczesne stosowanie bendamustyny z cyklosporyną lub takrolimusem może spowodować nadmierne działanie immunosupresyjne obarczone ryzykiem wystąpienia zespołu limfoproliferacyjnego. Leki cytostatyczne mogą powodować zmniejszenie zdolności wytwarzania przeciwciał po podaniu szczepionek zawierających żywy materiał wirusowy i zwiększenie ryzyka zakażeń prowadzących do śmierci. Ryzyko to jest większe u pacjentów, u których czynność układu odpornościowego jest upośledzona w związku z chorobą podstawową. Bendamustyna jest metabolizowana z udziałem izoenzymu 1A2 cytochromu P450 (CYP). Istnieje zatem możliwość interakcji z inhibitorami CYP1A2, takimi jak: fluwoksamina, cyprofloksacyna, acyklowir i cymetydyna.Ciąża i laktacjaNie ma wystarczających danych dotyczących stosowania bendamustyny u kobiet w ciąży. W badaniach nieklinicznych, chlorowodorek bendamustyny wykazywał działanie embrio-/fetoletalne, teratogenne i genotoksyczne. Bendamustyna nie powinna być stosowana u kobiet w ciąży o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Matka powinna zostać poinformowana o istnieniu ryzyka dla płodu. Jeśli leczenie bendamustyną jest konieczne w czasie ciąży lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania leku, powinna być poinformowana o ryzyku dla nienarodzonego dziecka oraz pozostawać pod ścisłą opieką lekarską. Należy rozważyć konsultację genetyczną. Nie ustalono czy bendamustyna przenika do mleka, dlatego jest przeciwwskazana w okresie karmienia piersią. Karmienie piersią musi być przerwane podczas leczenia produktem.Działania niepożądaneNajczęstsze działania niepożądane chlorowodorku bendamustyny to objawy hematologiczne (leukopenia, trombocytopenia), toksyczność dermatologiczna (reakcje nadwrażliwości), objawy ogólnoustrojowe (gorączka), objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia, zakażenia oportunistyczne (w tym wirusem półpaśca, wirusem cytomegalii, wirusem zapalenia wątroby typu B); (niezbyt często) zapalenia płuc wywołane Pneumocystis jiroveci; (rzadko) posocznica; (bardzo rzadko) pierwotne atypowe zapalenie płuc. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (często) zespół rozpadu guza; (niezbyt często) zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka szpikowa. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) leukopenia, trombocytopenia; (często) krwotok, niedokrwistość, neutropenia; (niezbyt często) pancytopenia; (rzadko) niewydolność szpiku kostnego; (bardzo rzadko) hemoliza. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcje nadwrażliwości; (rzadko) reakcja anafilaktyczna, rakacja anafilaktoidalna, (bardzo rzadko) wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) bezsenność, zawroty głowy; (rzadko) senność, bezgłos; (bardzo rzadko) zaburzenia smaku, parestezje, obwodowa neuropatia czuciowa, zespół antycholinergiczny, zaburzenia neurologiczne, ataksja, zapalenie mózgu. Zaburzenia serca: (często) zaburzenia czynności serca takie jak palpitacje, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu; (niezbyt często) wysięk do osierdzia; (bardzo rzadko) tachykardia, zawał serca, niewydolność serca; (nieznana) migotanie przedsionków. Zaburzenia naczyniowe: (często) niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze; (rzadko) ostra niewydolność krążenia; (bardzo rzadko) zapalenie żył. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) zaburzenia czynności płuc; (bardzo rzadko) włóknienie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, wymioty; (często) biegunka, zaparcia, zapalenie jamy ustnej; krwotoczne zapalenie przełyku, krwawienie z przewodu pokarmowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) łysienie, zaburzenia skórne; (rzadko) rumień, zapalenie skóry, świąd, wysypka plamistogrudkowa, nadmierna potliwość; (nieznana) zespół Stevens- Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) zanik miesiączki; (bardzo rzadko) bezpłodność. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (nieznana) niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zapalenie błon śluzowych, osłabienie, gorączka; (często) ból, dreszcze, odwodnienie, jadłowstręt; (bardzo rzadko) niewydolność wielonarządowa. Badania diagnostyczne: (bardzo często) niski poziom hemoglobiny, zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie stężenia mocznika; (często) zwiększenie aktywności AspAT/AlAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie stężenia bilirubiny, hipokaliemia. Wskaźnik CD4/CD8 może być zmniejszony. Obserwowano zmniejszenie liczby limfocytów. U pacjentów z immunosupresją ryzyko zakażenia (np. zakażenia wirusem ospy wietrznej i wirusem półpaśca, zakażenia wirusem cytomegalii, zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jiroveci) może być zwiększone. Istnieją pojedyncze doniesienia o wystąpieniu martwicy po przypadkowym podaniu pozanaczyniowym, zespołu lizy guza oraz anafilaksji. U pacjentów, u których stosuje się leki alkilujące (w tym bendamustynę) obserwuje się zwiększone ryzyko rozwoju zespołu mielodysplastycznego i ostrej białaczki szpikowej. Do rozwoju wtórnego nowotworu może dojść nawet kilka lat po zakończeniu chemioterapii.PrzedawkowaniePodczas podawania leku w 30-minutowym wlewie dożylnym, raz/3 tyg., maks. tolerowana dawka bendamustyny wynosiła 280 mg/m2. Kardiologiczne objawy niepożądane stopnia 2. wg CTC z odpowiadającymi zmianami niedokrwiennymi w EKG uznane zostały za objawy ograniczające dawkę. W kolejnym badaniu, w którym chlorowodorek bendamustyny podawano w 30-minutowym wlewie w dniach 1. i 2., co 3 tyg., maks. tolerowana dawka wynosiła 180 mg/m2. Toksyczność ograniczającą dawkę stanowiła trombocytopenia stopnia 4. Kardiologiczne objawy niepożądane nie miały wpływu na dawkowanie leku w tym badaniu. Postępowanie w przypadku przedawkowania: swoiste antidotum nie istnieje. Skutecznymi środkami zaradczymi ograniczającymi hematologiczne działania niepożądane mogą być: przeszczepienie szpiku kostnego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (masa płytkowa, koncentrat krwinek czerwonych) lub podanie hematopoetycznych czynników wzrostu. Chlorowodorek bendamustyny i jego metabolity są usuwane z organizmu dializą jedynie w ograniczonym stopniu.DziałanieChlorowodorek bendamustyny jest alkilującym lekiem przeciwnowotworowym o wyjątkowych właściwościach. Działanie przeciwnowotworowe i cytobójcze tego leku wynika przede wszystkim z tworzenia wiązań krzyżowych pojedynczej i podwójnej nici DNA w drodze alkilacji. W rezultacie dochodzi do zaburzenia czynności macierzy DNA, syntezy i naprawy DNA. Skuteczność przeciwnowotworową chlorowodorku bendamustyny udowodniono w szeregu badań in vitro przeprowadzonych z wykorzystaniem różnych linii ludzkich komórek nowotworowych (raka piersi, niedrobnokomórkowego i drobnokomórkowego raka płuc, raka jajnika i różnych białaczek) oraz w badaniach in vivo na różnych doświadczalnych modelach nowotworowych z guzami pochodzenia mysiego, szczurzego i ludzkiego (czerniak, rak piersi, mięsak, chłoniak, białaczka i drobnokomórkowy rak płuc).Skład1 fiolka zawiera 25 mg lub 100 mg bendamustyny chlorowodorku (w postaci bendamustyny chlorowodorku jednowodnego).
Rx
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Komentarze
[ z 0]