WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany w leczeniu nadciśnienia tętniczego samoistnego u dorosłych.DawkowanieZalecana dawka początkowa: 2,85 mg + 2,5 mg raz/dobę. Po przynajmniej 4 tyg. leczenia u pacjentów, u których ciśnienia tętniczego nie można odpowiednio unormować za pomocą produktu leczniczego 2,85 mg + 2,5 mg, dawkę można zwiększyć do 5,7 mg + 5 mg raz/dobę. Pacjenci z zaburzenia czynności nerek: produkt leczniczy jest przeciwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (ClCr <30 ml/min). U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (ClCr od 30 do 60 ml/min), zalecaną dawką początkową produktu leczniczego jest 2,85 mg + 2,5 mg co drugą dobę. U pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio unormowane można stosować produkt leczniczy o mocy 2,85 mg + 2,5 mg raz/dobę. W razie konieczności dawkę można zwiększyć, jeśli ciśnienie nie jest odpowiednio unormowane. Standardowe postępowanie medyczne obejmuje monitorowanie stężenia kreatyniny i potasu we krwi. Pacjenci z zaburzenia czynności wątroby: należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy pacjentom z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku: ustalono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia, zależnie od czynności nerek. Po rozpoczęciu leczenia należy monitorować czynność nerek przed zwiększeniem dawki, zwłaszcza u pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Standardowe postępowanie medyczne powinno obejmować monitorowanie stężenia kreatyniny i potasu we krwi. Dzieci i młodzież. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u dzieci <18 lat. Nie ma dostępnych danych.UwagiTabl. produktu należy przyjmować w pojedynczej dawce, najlepiej rano i przed posiłkiem.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zaburzenie czynności nerek, obrzęk naczynioruchowy, związany z uprzednim leczeniem inhibitorem ACE, w wywiadzie, dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy. II i III trymestr ciąży. Ciężkie niedociśnienie tętnicze. Wstrząs, w tym wstrząs kardiogenny. Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. zwężenie zastawki aorty dużego stopnia). Hemodynamiczna, niestabilna niewydolność serca po przebyciu ostrego zawału serca. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR <60 ml/min/1,73 m2). Pozaustrojowe metody leczenia prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym. Znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy nerkowej jedynej czynnej nerki.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościNadwrażliwość/Obrzęk naczynioruchowy: rzadko zgłaszano obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, głośni i (lub) krtani u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym peryndoprylem. Obrzęk może wystąpić w każdym momencie leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego, a pacjent powinien być obserwowany do czasu całkowitego ustąpienia objawów. Gdy obrzęk obejmuje tylko twarz i wargi, zaburzenia zazwyczaj ustępują bez leczenia, jednak można zastosować leki przeciwhistaminowe w celu złagodzenia objawów. Obrzęk naczynioruchowy krtani może spowodować zgon. W przypadku, gdy obrzęk obejmuje język, głośnię lub krtań, co mogłoby spowodować niedrożność dróg oddechowych, należy natychmiast zastosować leczenie ratujące życie, czyli podanie adrenaliny i/lub udrożnienie dróg oddechowych. Pacjent powinien być pod ścisłą opieką lekarską do czasu całkowitego i trwałego ustąpienia objawów. U pacjentów, u których w przeszłości występował obrzęk naczynioruchowy niezwiązany z przyjmowaniem inhibitorów ACE, może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas leczenia produktem leczniczym. Obrzęk naczynioruchowy jelit był obserwowany rzadko u pacjentów leczonych inhibitorami ACE. Pacjenci zgłaszali ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami albo bez takich objawów); w niektórych przypadkach objawy te nie były poprzedzone obrzękiem naczynioruchowym twarzy, a aktywność C-1 esterazy była prawidłowa. Obrzęk naczynioruchowy diagnozowano za pomocą tomografii komputerowej, badania ultrasonograficznego lub podczas zabiegu chirurgicznego. Objawy obrzęku ustępowały po odstawieniu inhibitora ACE. Obrzęk naczynioruchowy jelit należy wziąć pod uwagę w diagnostyce różnicowej bólów brzucha u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE. Jednoczesne stosowanie inhibitorów mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus): u pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) może zwiększyć się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniem lub bez zaburzenia oddychania). Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas leczenia odczulającego. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas leczenia odczulającego (np. jadem owadów błonkoskrzydłych) występowały reakcje rzekomoanafilaktyczne. U tych pacjentów można uniknąć występowania takich reakcji poprzez czasowe odstawienie inhibitorów ACE, jednak reakcje nawracały po przypadkowym powtórnym narażeniu. Neutropenia/Agranulocytoza/Małopłytkowość/Niedokrwistość. U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE obserwowano neutropenię, agranulocytozę, małopłytkowość i niedokrwistość. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i bez innych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Szczególnie ostrożnie należy stosować produkt leczniczy u pacjentów z kolagenozą naczyń, pacjentów stosujących leki immunosupresyjne, leczonych allopurynolem lub prokainamidem albo gdy czynniki te występują jednocześnie, szczególnie jeśli wcześniej rozpoznano zaburzenie czynności nerek. U niektórych z tych pacjentów rozwinęły się ciężkie zakażenia, które w kilku przypadkach były oporne na intensywne leczenie antybiotykami. Jeśli produkt leczniczy jest stosowany u takich pacjentów, zaleca się okresowe oznaczanie liczby krwinek białych, a pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania każdego objawu zakażenia (np. ból gardła, gorączka). Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu. Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry takie jak czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi należy ściśle monitorować. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Pierwotny aldosteronizm. Na ogół pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowe działające przez hamowanie układu renina-angiotensyna. Z tego względu nie zaleca się stosowania tego produktu. Nie należy rozpoczynać podawania produktu leczniczego podczas ciąży. Jeśli kontynuacja leczenia produktem nie jest niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na alternatywną terapię przeciwnadciśnieniową, która ma ustalony profil bezpieczeństwa dotyczący stosowania w ciąży. Gdy rozpozna się ciążę, należy natychmiast przerwać leczenie produktem leczniczym i, jeśli to właściwe, należy rozpocząć leczenie alternatywne. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (ClCr <30 ml/min). U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (ClCr od 30 do 60 ml/min) zalecana początkowa dawka produktu leczniczego wynosi 2,85 mg + 2,5 mg co drugą dobę. Standardowe postępowanie medyczne u tych pacjentów powinno obejmować monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny we krwi. U niektórych pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy nerkowej jedynej czynnej nerki, którzy byli leczeni inhibitorami ACE, obserwowano zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy. Zaburzenia te były przemijające po przerwaniu leczenia. Dotyczy to szczególnie pacjentów z niewydolnością nerek. W przypadku nadciśnienia nerkowo-naczyniowego istnieje zwiększone ryzyko ciężkiego niedociśnienia i niewydolności nerek. U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez uprzedniej choroby naczyń nerkowych obserwowano zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy, zazwyczaj nieznaczne i przemijające, zwłaszcza jeśli peryndopryl był stosowany jednocześnie z lekiem moczopędnym. Objawy takie z większym prawdopodobieństwem mogą wystąpić u pacjentów z uprzednio istniejącą zaburzoną czynnością nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek amlodypina może być stosowana w zwykłych dawkach. Zmiany stężeń amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem zaburzenia czynności nerek. Amlodypina nie ulega dializie. Przeszczepienie nerki. Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym, ponieważ brak doświadczenia odnośnie stosowania peryndoprylu i amlodypiny u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki. Nadciśnienie nerkowo-naczyniowe. W przypadku leczenia pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy nerkowej jedynej czynnej nerki inhibitorami ACE, istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia tętniczego i niewydolności nerek. Leczenie lekami moczopędnymi może być dodatkowym czynnikiem ryzyka. Niewydolność nerek może przebiegać z jedynie niewielkimi zmianami stężenia kreatyniny w surowicy, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Rzadko, stosowanie inhibitorów ACE było związane z wystąpieniem zespołu rozpoczynającego się od żółtaczki cholestatycznej i postępującego do piorunującej martwicy wątroby i (niekiedy) zgonu. Mechanizm tego zespołu nie jest wyjaśniony. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy, u których rozwinęła się żółtaczka lub u których obserwuje się znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy przerwać leczenie produktem leczniczymi i zastosować odpowiednie postępowanie medyczne. Okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC zwiększone u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku: u osób w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia oraz zwiększania dawki, zależnie od czynności nerek. Przed zwiększeniem dawki należy monitorować czynność nerek. Standardowe postępowanie medyczne obejmuje monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny we krwi. Środki ostrożności. Przełom nadciśnieniowy. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym. Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy u pacjentów z niewydolnością serca. Produkt leczniczy należy ostrożnie stosować u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ amlodypina może zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu. Niedociśnienie tętnicze. Inhibitory ACE mogą powodować nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego. Objawowe niedociśnienie tętnicze występuje rzadko u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym, pojawia się częściej u pacjentów odwodnionych, np. z powodu stosowania leków moczopędnych, diety z małą ilością sodu, dializoterapii, biegunki lub wymiotów oraz u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem reninozależnym. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem objawowego niedociśnienia tętniczego należy ściśle kontrolować ciśnienie tętnicze, czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy w trakcie leczenia produktem leczniczym. Dotyczy to także pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobą naczyń mózgowych, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może spowodować zawał mięśnia serca lub incydent naczyniowo-mózgowy. W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego, pacjenta należy ułożyć na wznak oraz, jeżeli jest to konieczne, podać dożylnie roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). Wystąpienie przemijającego niedociśnienia tętniczego nie jest przeciwwskazaniem do podania dalszych dawek, co zazwyczaj odbywa się bez trudności, gdy ciśnienie tętnicze zwiększy się po zwiększeniu objętości wewnątrznaczyniowej. Zwężenie zastawki aorty i zastawki mitralnej (dwudzielnej)/Kardiomiopatia przerostowa. Należy zachować ostrożność podczas stosowania inhibitorów ACE u pacjentów ze zwężeniem zastawki mitralnej (dwudzielnej) oraz ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory, takim jak zwężenie zastawki aorty lub kardiomiopatia przerostowa. Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Inhibitory ACE mogą być mniej skuteczne w obniżaniu ciśnienia krwi u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania małej aktywności reniny u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym. U pacjentów leczonych peryndoprylem i amlodypiną obserwowano kaszel. Charakteryzuje się on tym, że jest suchy, uporczywy oraz ustępuje po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy wziąć pod uwagę kaszel wywołany przez inhibitor ACE. Zabiegi chirurgiczne/Znieczulenie. U pacjentów poddawanych poważnym zabiegom chirurgicznym lub znieczuleniu środkami powodującymi niedociśnienie tętnicze, peryndopryl może blokować powstawanie angiotensyny II wtórne do kompensacyjnego uwalniania reniny. Podawanie produktu leczniczego należy przerwać na jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym. Jeżeli wystąpi niedociśnienie tętnicze i rozważa się taki mechanizm, można je skorygować poprzez zwiększenie objętości płynów. Hiperkaliemia. U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym peryndoprylem, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Czynnikami ryzyka hiperkaliemii są: niewydolność nerek, pogorszona czynność nerek, wiek (powyżej 70 lat), cukrzyca, współistniejące inne stany, w szczególności odwodnienie, ostra niewyrównana niewydolność serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (np.: spironolakton, eplerenon, triamteren lub amiloryd, stosowane w monoterapii lub w skojarzeniu), suplementów potasu lub zamienników soli kuchennej zawierających potas, a także przyjmowanie innych leków powodujących zwiększenie stężenia potasu w surowicy (np. heparyna, inne inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, kwas acetylosalicylowy w dawce ł3 g/dobę, inhibitory COX-2 i niewybiórcze niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), leki immunosupresyjne takie jak cyklosporyna lub takrolimus, trimetoprim). Zastosowanie suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas lub zamienników soli kuchennej zawierających potas, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, może prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Hiperkaliemia może powodować ciężkie, czasami prowadzące do zgonu, zaburzenia rytmu serca. Jeżeli jednoczesne stosowanie produktu leczniczego i któregokolwiek z wyżej wymienionych środków uważa się za właściwe, zaleca się zachowanie ostrożności oraz częstą kontrolę stężenia potasu w surowicy. Pacjenci z cukrzycą. U pacjentów z cukrzycą, leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną, należy ściśle monitorować stężenie glukozy podczas pierwszego miesiąca leczenia produktem leczniczym. Leki oszczędzające potas, suplementy potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego z lekami oszczędzającymi potas, suplementami potasu lub zamiennikami soli kuchennej zawierającymi potas. Sód. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/tabl., to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Nie prowadzono badań nad wpływem peryndoprylu i amlodypiny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Peryndopryl i amlodypina mogą wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność
prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność reagowania może ulec osłabieniu, jeśli pacjenci odczuwają zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie, znużenie lub nudności. Zaleca się ostrożność, zwłaszcza na początku leczenia produktem leczniczym.InterakcjeDane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z zastosowaniem pojedynczego leku działającego na układ RAA. Leki wywołujące hiperkaliemię. Niektóre leki lub grupy terapeutyczne mogą zwiększać częstość występowania hiperkaliemii: aliskiren, sole potasu, leki moczopędne oszczędzające potas, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), heparyny, leki immunosupresyjne takie jak cyklosporyna lub takrolimus, trimetoprim oraz produkty złożone zawierające trimetoprim i sulfametoksazol (kotrimoksazol). Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego z tymi lekami zwiększa ryzyko hiperkaliemii. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane. Aliskiren. U pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek zwiększa się ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Pozaustrojowe metody leczenia. Pozaustrojowe metody leczenia prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem niektórych błon o dużej przepuszczalności (np. błon poliakrylonitrylowych) i afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych. Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć użycie błon dializacyjnych innego typu lub zastosować lek przeciwnadciśnieniowy z innej grupy. Jednoczesne stosowanie niezalecane. Estramustyna. Istnieje ryzyko zwiększonej częstości wystąpienia działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy. Inhibitory mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus). U pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory mTOR może zwiększyć się ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Leki moczopędne oszczędzające potas (np. triamteren, amiloryd), sole potasu. Hiperkaliemia (potencjalnie zakończona zgonem), zwłaszcza w połączeniu z zaburzeniem czynności nerek (addytywne działanie hiperkaliemiczne). Inhibitorów ACE nie wolno stosować w skojarzeniu z substancjami powodującymi hiperkaliemię, z wyjątkiem przypadków hipokaliemii. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego z wymienionymi powyżej produktami. Jeśli mimo to jednoczesne stosowanie tych produktów jest wskazane, należy je stosować ostrożnie i często kontrolować stężenie potasu w surowicy. Stosowanie spironolaktonu w niewydolności serca. Lit. Podczas jednoczesnego stosowania litu i inhibitorów ACE zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia litu w surowicy oraz zwiększenie jego toksyczności. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego i litu, ale jeśli jednoczesne stosowanie okazuje się konieczne, należy uważnie kontrolować stężenie litu w surowicy. Dantrolen (we wlewie). U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwowano prowadzące do śmierci migotanie komór i zapaść krążeniową, powiązane z hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania produktu leczniczego zawierającego amlodypinę, antagonistę wapnia, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej. Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności. Leki przeciwcukrzycowe (insulina, doustne leki hipoglikemizujące). Badania epidemiologiczne wskazują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insuliny, doustne leki hipoglikemizujące) może nasilać działanie zmniejszające stężenie glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Jest to najbardziej prawdopodobne podczas pierwszych tygodni leczenia skojarzonego i u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Baklofen. Nasilone działanie przeciwnadciśnieniowe. Należy monitorować ciśnienie tętnicze oraz dostosować dawkę leku przeciwnadciśnieniowego, jeżeli to konieczne. Leki moczopędne nieoszczędzające potasu. Pacjenci leczeni lekami moczopędnymi, szczególnie osoby z zaburzeniami gospodarki wodno-elektrolitowej, mogą być narażeni na nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego w trakcie rozpoczynania leczenia inhibitorem ACE. Prawdopodobieństwo działania hipotensyjnego można zmniejszyć przez przerwanie leczenia lekiem moczopędnym, zwiększenie objętości płynów lub podaży soli przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego. W nadciśnieniu tętniczym, jeśli wcześniejsze podawanie leków moczopędnych spowodowało zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, należy przerwać stosowanie leku moczopędnego przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego, a następnie można ponownie zastosować lek moczopędny nieoszczędzający potasu. Podczas pierwszych tygodni leczenia produktem leczniczym należy monitorować czynność nerek (stężenie kreatyniny). Leki moczopędne oszczędzające potas (eplerenon, spironolakton) Eplerenon lub spironolakton w dawkach 12,5-50 mg/dobę z małymi dawkami inhibitorów ACE: w leczeniu pacjentów z niewydolnością serca klasy II do IV (wg NYHA), z frakcją wyrzutową <40% oraz wcześniej leczonych inhibitorami ACE i diuretykami pętlowymi, istnieje ryzyko hiperkaliemii, potencjalnie zakończonej zgonem, zwłaszcza w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących stosowania leków w tym skojarzeniu. Przed rozpoczęciem skojarzonego leczenia należy sprawdzić, czy nie występuje hiperkaliemia i zaburzenie czynności nerek. Zaleca się oznaczanie stężenia potasu oraz kreatyniny we krwi raz/tydz. w pierwszym m-cu leczenia, a następnie co m-c. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy >3 g/dobę. Jeśli inhibitory ACE są podawane jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (tj. kwasem acetylosalicylowym w dawkach działających przeciwzapalnie, inhibitorami COX-2 i niewybiórczymi NLPZ), może wystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego i NLPZ może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolności nerek oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z uprzednimi zaburzeniami czynności nerek. Leczenie skojarzone należy prowadzić ostrożnie, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Pacjentów należy odpowiednio nawodnić i rozważyć monitowanie czynności nerek po rozpoczęciu jednoczesnego stosowania oraz okresowo podczas trwania leczenia. Induktory CYP3A4. Nie ma dostępnych danych dotyczących wpływu induktorów CYP3A4 na amlodypinę. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca) może powodować zmniejszenie stężenia amlodypiny w osoczu. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy jednocześnie z induktorami CYP3A4. Inhibitory CYP3A4. Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy takie jak erytromycyna lub klarytromycyna, werapamil lub diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie narażenia na amlodypinę. Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być bardziej widoczne u pacjentów w podeszłym wieku. Może być konieczna kontrola kliniczna oraz dostosowanie dawki produktu leczniczego. U pacjentów przyjmujących klarytromycynę i amlodypinę istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia tętniczego. Podczas jednoczesnego stosowania amlodypiny i klarytromycyny zaleca się ścisłą obserwację pacjentów. Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności. Leki przeciwnadciśnieniowe (takie jak b-adrenolityki) i leki rozszerzające naczynia krwionośne. Jednoczesne stosowanie tych leków może nasilać działanie hipotensyjne produktu leczniczego. Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną, innymi azotanami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne może dodatkowo obniżać ciśnienie tętnicze i z tego względu zaleca się ostrożność. Gliptyny (linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna). U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE występuje zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego ze względu na powodowane przez gliptyny zmniejszenie aktywności dipeptydylopeptydazy IV (DPP-IV). Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne/leki przeciwpsychotyczne/środki znieczulające. Jednoczesne stosowanie niektórych środków znieczulających, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i leków przeciwpsychotycznych z produktem leczniczym może powodować dalsze zmniejszenie ciśnienia tętniczego. Leki sympatykomimetyczne. Leki sympatykomimetyczne mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe produktu leczniczego. Kortykosteroidy, tetrakozaktyd. Osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego (związane z retencją soli i wody przez kortykosteroidy). Leki blokujące receptory a-adrenergiczne (prazosyna, alfuzosyna, doksazosyna, tamsulosyna, terazosyna). Nasilone działanie przeciwnadciśnieniowe i zwiększone ryzyko niedociśnienia ortostatycznego. Amifostyna. Może nasilać przeciwnadciśnieniowe działanie amlodypiny. Sole złota. Reakcje przypominające objawy jak po podaniu azotanów (w tym zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie) były rzadko obserwowane u pacjentów otrzymujących preparaty złota w iniekcjach (sodu aurotiojabłczan) i jednocześnie inhibitor ACE, w tym peryndopryl. Grejpfruty. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego z grejpfrutami lub z sokiem grejpfrutowym ze względu na możliwość zwiększenia biodostępności amlodypiny u niektórych pacjentów, co może skutkować nasileniem działania obniżającego ciśnienie tętnicze. Takrolimus. Podczas jednoczesnego stosowania z amlodypiną istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. Aby uniknąć toksycznego działania takrolimusu, stosowanie amlodypiny u pacjenta leczonego takrolimusem wymaga monitorowania stężenia takrolimusu we krwi oraz dostosowania dawki takrolimusu, jeśli jest to konieczne. Cyklosporyna. Nie przeprowadzono badań interakcji dotyczących cyklosporyny i amlodypiny ani u zdrowych ochotników, ani w innych populacjach, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których obserwowano zmienne zwiększenie stężeń minimalnych cyklosporyny (średnio o 0%-40%). Należy rozważyć monitorowanie stężenia cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki, przyjmujących amlodypinę, a jeśli jest to konieczne, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny.Ciąża i laktacjaNie zaleca się stosowania produktu leczniczego podczas I trymestru ciąży. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany podczas II i III trymestru ciąży. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego podczas laktacji. Należy zatem podjąć decyzję, czy zalecić przerwanie karmienia piersią, czy stosowania produktu leczniczego, biorąc pod uwagę znaczenie leczenia dla matki. Ciąża. Związane z peryndoprylem. Nie zaleca się stosowania inhibitorów ACE podczas I trymestru ciąży. Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane podczas II i III trymestru ciąży. Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w następstwie narażenia na inhibitory ACE podczas I trymestru ciąży nie są rozstrzygające, jednakże nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. U pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwa podczas ciąży, chyba że kontynuowane leczenie inhibitorami ACE jest niezbędne. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE i, jeżeli wskazane, wdrożyć leczenie alternatywne. Wiadomo, że narażenie na inhibitor ACE w II i III trymestrze wywołuje toksyczne działanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia). W przypadku narażenia na inhibitor ACE od drugiego trymestru ciąży, zalecane jest przeprowadzenie badania ultrasonograficznego nerek i czaszki. Niemowlęta, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy uważnie obserwować z powodu możliwości wystąpienia niedociśnienia. Związane z amlodypiną. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach po dużych dawkach obserwowano toksyczny wpływ na rozród. Stosowanie w ciąży jest zalecane tylko w przypadkach, gdy nie ma innego, bezpieczniejszego produktu oraz gdy choroba jest związana z większym ryzykiem dla matki i płodu. Karmienie piersią. Związane z peryndoprylem. Nie zaleca się podawania peryndoprylu podczas karmienia piersią, ponieważ brak informacji dotyczących jego stosowania w tym okresie. Zaleca się inne leczenie, z lepiej ustalonym profilem bezpieczeństwa stosowania, zwłaszcza w przypadku karmienia noworodka lub wcześniaka. Związane z amlodypiną. Nie wiadomo, czy amlodypina przenika do mleka kobiecego. Decyzję o kontynuowaniu lub zaprzestaniu karmienia piersią albo o kontynuowaniu lub zaprzestaniu leczenia amlodypiną należy podejmować po rozważeniu korzyści wynikających z karmienia piersią dla dziecka oraz z leczenia amlodypiną dla matki. Płodność. Związane z peryndoprylem. Brak wpływu na zdolności rozrodcze lub płodność. Związane z amlodypiną. U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia donoszono o odwracalnych zmianach biochemicznych w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach zaobserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców.Działania niepożądaneProfil bezpieczeństwa peryndoprylu i amlodypiny oceniano w trwającym 6 m-cy badaniu kontrolowanym, z udziałem 1 771 pacjentów, z których 887 otrzymywało peryndopryl i amlodypinę, w trwającym 6 tyg. badaniu kontrolowanym, z udziałem 837 pacjentów, z których 279 otrzymywało peryndopryl i amlodypinę oraz w trwającym 8 tyg. badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 1 581 pacjentów, z których 249 otrzymywało peryndopryl i amlodypinę. W badaniach klinicznych preparatu złożonego nie obserwowano istotnych nowych działań niepożądanych w porównaniu do znanych działań poszczególnych składników produktu leczniczego. Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych to: zawroty głowy, kaszel i obrzęk. W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane poszczególnych składników preparatu złożonego - peryndoprylu i amlodypiny, zgłaszane wcześniej podczas badań klinicznych i/lub po wprowadzeniu do obrotu, ponieważ mogą one wystąpić po zastosowaniu preparatu złożonego. Peryndopryl/Amlodypina. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) hiperkaliemia, hiperglikemia. Zaburzenia układu nerwowego: (często) zawroty głowy (zwłaszcza na początku leczenia). Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) kaszel. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) rumień wielopostaciowy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) obrzęk; (niezbyt często) zmęczenie. Amlodypina. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) zapalenie błony śluzowej nosa; (bardzo rzadko) leukopenia/neutropenia; (bardzo rzadko) małopłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego: (bardzo rzadko) nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo rzadko) hiperglikemia. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) zmiany nastroju (w tym lęk), bezsenność, depresja; (rzadko) stan splątania. Zaburzenia układu nerwowego: (często) zawroty głowy (zwłaszcza na początku leczenia), ból głowy (zwłaszcza na początku leczenia), senność (zwłaszcza na początku leczenia); (niezbyt często) zaburzenia smaku, parestezja, omdlenia, niedoczulica, drżenie; (bardzo rzadko) wzmożone napięcie (hipertonia), neuropatia obwodowa. Zaburzenia oka: (niezbyt często) zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie). Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) szumy uszne. Zaburzenia serca: (często) kołatanie serca; (bardzo rzadko) zawał mięśnia sercowego, prawdopodobnie wtórny do znacznego niedociśnienia u pacjentów z czynnikami ryzyka; (bardzo rzadko) zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków). Zaburzenia naczyniowe (często) nagłe zaczerwienie twarzy (uderzenia gorąca); (niezbyt często) niedociśnienie (i objawy związane z niedociśnieniem; (bardzo rzadko) zapalenie naczyń krwionośnych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo rzadko) kaszel; (niezbyt często) duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból brzucha, nudności; (niezbyt często) wymioty, niestrawność, biegunka, zaparcie, zmiana rytmu wypróżnień, suchość błony śluzowej jamy ustnej; (bardzo rzadko) rozrost dziąseł, zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo rzadko) zapalenie wątroby, żółtaczka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) wysypka, osutka, świąd, nadmierne pocenie się, łysienie, plamica, odbarwienie skóry; (bardzo rzadko) obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, głośni i/lub krtani, pokrzywka, reakcja nadwrażliwości na światło, rumień wielopostaciowy, obrzęk Quinckego, zespół Stevensa-Johnsona, złuszczające zapalenie skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) ból pleców; (często) obrzęk stawów (obrzęk okolicy kostek), (niezbyt często) kurcze mięśni, ból stawów, ból mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zaburzenia mikcji, oddawanie moczu w nocy, częstomocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) zaburzenia erekcji, ginekomastia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) obrzęk, zmęczenie; (niezbyt często) astenia, ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, ból. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) zwiększenie mc., zmniejszenie mc.; (bardzo rzadko) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Peryndopryl. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo rzadko) zapalenie błony śluzowej nosa. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) leukopenia/neutropenia, agranulocytoza lub pancytopenia, małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczna związana z niedoborem enzymu u pacjentów z wrodzonym niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G-6PDH). Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość. Zaburzenia endokrynologiczne: (nieznana) zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) hiperkaliemia, hiponatremia, hipoglikemia. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) zmiany nastroju (w tym lęk), zaburzenia snu, (bardzo rzadko) stan splątania. Zaburzenia układu nerwowego: (często) zawroty głowy (zwłaszcza na początku leczenia), ból głowy (zwłaszcza na początku leczenia); (niezbyt często) senność (zwłaszcza na początku leczenia); (często) zaburzenia smaku, parestezja; (niezbyt często) omdlenia; (bardzo rzadko) incydent naczyniowo-mózgowy, prawdopodobnie wtórny do znacznego niedociśnienia u pacjentów z czynnikami ryzyka. Zaburzenia oka: (często) zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie). Zaburzenia ucha i błędnika: (często) szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego. Zaburzenia serca: (niezbyt często) kołatanie serca, tachykardia; (bardzo rzadko) zawał mięśnia sercowego, prawdopodobnie wtórny do znacznego niedociśnienia u pacjentów z czynnikami ryzyka, zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków). Zaburzenia naczyniowe: (często) niedociśnienie (i objawy związane z niedociśnieniem); (niezbyt często) zapalenie naczyń krwionośnych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) kaszel, duszność; (niezbyt często) skurcz oskrzeli; (bardzo rzadko) eozynofilowe zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból brzucha, nudności, wymioty, niestrawność, biegunka, zaparcie; (niezbyt często) suchość błony śluzowej jamy ustnej; (bardzo rzadko) zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo rzadko) zapalenie wątroby cytolityczne lub cholestatyczne. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, osutka, świąd; (niezbyt często) nadmierne pocenie się, pemfigoid, obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, głośni i/lub krtani, pokrzywka, reakcja nadwrażliwości na światło; (bardzo rzadko) rumień wielopostaciowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) kurcze mięśni; (niezbyt często) ból stawów, ból mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) niewydolność nerek; (bardzo rzadko) ostra niewydolność nerek. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) zaburzenia erekcji. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) obrzęk; (często) astenia; (niezbyt często) ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; (rzadko) zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; (bardzo rzadko) zmniejszenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie wartości hematokrytu. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (niezbyt często) upadek. Dodatkowe informacje dotyczące preparatu złożonego zawierającego peryndopryl i amlodypinę. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, trwającym 8 tyg. wykazano, że obrzęk obwodowy, rozpoznane działanie niepożądane amlodypiny, obserwowano z mniejszą częstością występowania u pacjentów otrzymujących preparat złożony zawierający 3,5 mg peryndoprylu i 2,5 mg amlodypiny niż u pacjentów, który otrzymywali 5 mg amlodypiny w monoterapii (odpowiednio u 1,6% wobec 4,9%).PrzedawkowanieNie ma doświadczenia dotyczącego przedawkowania peryndoprylu i amlodypiny. Doświadczenia z umyślnym przedawkowaniem amlodypiny u ludzi są ograniczone. Objawy: dostępne dane wskazują, że duże przedawkowanie może prowadzić do znacznego rozszerzenia naczyń obwodowych oraz możliwej odruchowej tachykardii. Donoszono o znacznym i prawdopodobnie długotrwałym niedociśnieniu, prowadzącym do wstrząsu, w tym wstrząsu zakończonego zgonem.Leczenie: klinicznie znamienne niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga aktywnego podtrzymywania czynności układu sercowo-naczyniowego, w tym monitorowania czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn oraz kontrolowania objętości płynów krążących i ilości wydalanego moczu. W celu przywrócenia napięcia naczyń krwionośnych i ciśnienia krwi, można zastosować lek zwężający naczynia krwionośne, pod warunkiem, że nie ma dla niego przeciwwskazań. Korzystne może być dożylne podanie glukonianu wapnia w celu odwrócenia skutków blokady kanałów wapniowych. W niektórych przypadkach warto rozważyć płukanie żołądka. U zdrowych ochotników zastosowanie węgla aktywnego do 2 h po podaniu 10 mg amlodypiny zmniejszyło szybkość wchłaniania amlodypiny. Dializa prawdopodobnie nie przyniesie spodziewanych korzyści, ponieważ amlodypina silnie wiąże się z białkami. Dostępne dane dotyczące przedawkowania peryndoprylu u ludzi są ograniczone. Objawami związanymi z przedawkowaniem inhibitorów ACE są: niedociśnienie tętnicze, wstrząs, zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, niewydolność nerek, hiperwentylacja, tachykardia, kołatanie serca, bradykardia, zawroty głowy, lęk i kaszel. Zalecanym postępowaniem w przypadku przedawkowania peryndoprylu jest podanie roztworu fizjologicznego soli we wlewie dożylnym. Jeśli wystąpi niedociśnienie, pacjenta należy ułożyć w pozycji przeciwwstrząsowej. Można również rozważyć podanie angiotensyny II we wlewie i/lub dożylne podanie katecholamin. Peryndopryl może być usuwany z krążenia za pomocą hemodializy. W przypadku wystąpienia opornej na leczenie bradykardii wskazane jest zastosowanie rozrusznika serca. Należy ciągle monitorować parametry życiowe, stężenie elektrolitów oraz kreatyniny w surowicy.DziałanieProdukt leczniczy zawiera dwie substancje czynne przeciw nadciśnieniu o uzupełniających się mechanizmach działania, pozwalające unormować ciśnienie krwi u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym: amlodypinę należącą do grupy antagonistów wapnia i peryndopryl należący do grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny. Skojarzenie tych substancji wykazuje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe.Skład1 tabl. zawiera 5,7 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (co odpowiada 4,76 mg peryndoprylu) i 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu).
Rx
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Komentarze
[ z 0]