WskazaniaProdukt leczniczy w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim (ALK - kinaza chłoniaka anaplastycznego) niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP). Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), wcześniej leczonych kryzotynibem.DawkowanieLeczenie produktem leczniczym powinno zostać rozpoczęte i być nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Do wyselekcjonowania pacjentów z ALK-dodatnim NDRP konieczne jest zastosowanie zatwierdzonego testu do oznaczania statusu kinazy ALK. Status ALK-dodatni NDRP powinien zostać potwierdzony przed rozpoczęciem leczenia produktem. Zalecana dawka produktu leczniczego wynosi 600 mg (4 kaps. 150 mg) przyjmowane 2x/dobę podczas posiłku (całkowita dawka dobowa wynosi 1200 mg). Leczenie produktem powinno być prowadzone do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W przypadku pominięcia planowej dawki produktu leczniczego pacjent może ją przyjąć, o ile do momentu przyjęcia kolejnej dawki pozostało więcej niż 6 h. Pacjenci nie powinni przyjmować 2 dawek w tym samym czasie, aby uzupełnić pominiętą dawkę. W przypadku wystąpienia wymiotów po przyjęciu dawki produktu leczniczego pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o zaplanowanej porze. Wystąpienie zdarzeń niepożądanych może wymagać obniżenia dawki, tymczasowego przerwania stosowania lub zakończenia leczenia produktem. Dawkę produktu leczniczego przyjmowanego 2x/dobę należy obniżać stopniowo po 150 mg w zależności od tolerancji leczenia. Leczenie produktem powinno zostać trwale zakończone, jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować dawki 300 mg 2x/dobę. Dawka początkowa: 600 mg 2x/dobę. Pierwsze zmniejszenie dawki: 450 mg 2x/dobę. Drugie zmniejszenie dawki: 300 mg 2x/dobę. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w przypadku określonych działań niepożądanych leku, stopień wg CTCAE. ILD/zapalenie płuc o dowolnym stopniu ciężkości: natychmiast przerwać i trwale zakończyć leczenie produktem leczniczym, jeśli nie zidentyfikowano innych potencjalnych przyczyn ILD/zapalenia płuc. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ł3° (> 5-krotne GGN) ze stężeniem bilirubiny całkowitej Ł2-krotności GGN: tymczasowo wstrzymać leczenie do momentu uzyskania wartości wyjściowych lub zmniejszenia nasilenia działania niepożądanego do stopnia Ł1° (< 3-krotne GGN), a następnie wznowić leczenie stosując zmniejszoną dawkę. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ł2° (> 3-krotne GGN) ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 2-krotnie od GGN z niewystępującą cholestazą i hemolizą: trwale zakończyć leczenie produktem leczniczym. Bradykardia ( częstość akcji serca poniżej 60 uderzeń na minutę) 2° lub 3° (objawowa, może być ciężka i istotna medycznie, wskazana interwencja medyczna): tymczasowo wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia bradykardii do stopnia Ł1°(bezobjawowa) lub uzyskania częstości akcji serca ł60/min. Ocenić równocześnie przyjmowane produkty lecznicze o znanym wpływie na występowanie bradykardii, a także produkty lecznicze o działaniu przeciwnadciśnieniowym. Jeśli zostanie zidentyfikowany równocześnie podawany produkt leczniczy wywołujący bradykardię, którego stosowanie zostanie przerwane lub dawka zostanie dostosowana, należy wznowić leczenie z użyciem dotychczasowej dawki do czasu powrotu nasilenia bradykardii do stopnia Ł1° (bezobjawowa) lub uzyskania częstości akcji serca ł60/min. Jeśli nie zostanie zidentyfikowany równocześnie podawany produkt leczniczy wywołujący bradykardię, jego stosowanie nie zostanie przerwane lub jego dawka nie zostanie dostosowana, należy wznowić leczenie z użyciem zmniejszonej dawki do czasu powrotu nasilenia bradykardii do stopnia Ł1° (bezobjawowa) lub uzyskania częstości akcji serca ł60/min. Bradykardia 4° (częstość akcji serca poniżej 60 uderzeń na minutę, powikłania zagrażające życiu, wskazana pilna interwencja): trwale zakończyć leczenie, jeśli nie zidentyfikowano równocześnie przyjmowanego produktu leczniczego odpowiedzialnego za wystąpienie działania niepożądanego. W przypadku zidentyfikowania równocześnie podawanego produktu leczniczego wywołującego bradykardię, którego stosowanie zostanie przerwane lub dawka zostanie dostosowana, wznowić leczenie z użyciem obniżonej dawki do czasu powrotu nasilenia bradykardii do Ł1°(bezobjawowa) lub uzyskania częstości akcji serca ł60/min i prowadzić częste monitorowanie zależnie od wskazań klinicznych. W przypadku nawrotu objawów trwale zakończyć leczenie. Zwiększenie aktywności CK > 5-krotności GGN: tymczasowo wstrzymać leczenie do momentu uzyskania wartości wyjściowych lub CK < 2,5-krotności GGN, a następnie wznowić leczenie stosując taką samą dawkę. Zwiększenie aktywności CK >10-krotności GGN lub drugi przypadek podwyższenia aktywności CK > 5-krotności GGN: tymczasowo wstrzymać leczenie do momentu uzyskania wartości wyjściowych lub CK < 2,5-krotności GGN, a następnie wznowić leczenie stosując zmniejszoną dawkę. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. Tym samym nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Jednakże, jako że eliminacja alektynibu przez nerki jest znikoma, nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego u pacjentów 65 lat i starszych nie wskazują, aby wymagane było dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów powyżej 80 lat. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych. Chociaż symulacje dotyczące farmakokinetyki produktu leczniczego nie wskazują na małą ekspozycję na lek u pacjentów ze skrajnie dużą mc. (tj. >130 kg), alektynib ulega intensywnej dystrybucji, a w badaniach klinicznych z alektynibem uczestniczyli pacjenci z mc. mieszczącą się w przedziale od 36,9 do 123 kg. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów z mc. powyżej 130 kg.UwagiKaps. twarde należy połykać w całości. Nie wolno ich otwierać ani rozpuszczać ich zawartości. Kapsułki muszą być przyjmowane podczas posiłku.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na alektynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościW trakcie badań klinicznych dotyczących produktu leczniczego obserwowano przypadki śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów wskazujących na wystąpienie zapalenia płuc. Stosowanie produktu leczniczego należy natychmiast wstrzymać u pacjentów z rozpoznaną śródmiąższową chorobą płuc/zapaleniem płuc oraz przerwać na stałe, jeśli nie zidentyfikowano innych potencjalnych przyczyn śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc. W trakcie rejestracyjnych badań klinicznych dotyczących produktu leczniczego, u pacjentów obserwowano zwiększenie aktywności AlAT oraz AspAT przekraczające 5-krotność GGN, a także zwiększenie stężenia bilirubiny do poziomu przekraczającego ponad 3-krotnie GGN. Większość tych zdarzeń miała miejsce w ciągu 3 pierwszych m-cy leczenia. W rejestracyjnych badaniach klinicznych dotyczących produktu zgłoszono, że u 3 pacjentów, u których miało miejsce zwiększenie aktywności AspAT/AlAT 3°-4°, wystąpiło polekowe uszkodzenie wątroby. Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT przekraczające lub równe 3-krotności GGN i stężenie bilirubiny całkowitej większe lub równe 2-krotności GGN, przy prawidłowym poziomie fosfatazy zasadowej, wystąpiło u 1 pacjenta przyjmującego produkt leczniczy w ramach badań klinicznych. Czynność wątroby należy monitorować, oznaczając między innymi aktywność AlAT i AspAT, a także stężenie bilirubiny całkowitej, w punkcie początkowym, następnie co 2 tyg. przez 1-sze 3 m-ce leczenia. Następnie, monitorowanie czynności wątroby powinno odbywać się okresowo, jako że zdarzenia mogą występować nawet po ponad 3 m-cach. Badania należy wykonywać częściej u pacjentów, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz oraz stężenia bilirubiny. W zależności od stopnia nasilenia niepożądanego działania leku, leczenie produktem należy wstrzymać, a następnie wznowić w zmniejszonej dawce lub trwale przerwać zgodnie z opisem zamieszczonym. W trakcie badań rejestracyjnych dotyczących produktu leczniczego u pacjentów zgłaszano ból mięśni i ból mięśniowo-szkieletowy, w tym zdarzenia o 3° nasilenia. W trakcie badań rejestracyjnych dotyczących produktu leczniczego występował wzrost aktywności CK, w tym zdarzenia o 3° nasilenia. Mediana czasu do wystąpienia zwiększonej aktywności CK 3° wynosiła 14 dni w badaniach klinicznych (NP28761, NP28673, BO28984). Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni. Poziom CK powinien być mierzony co 2 tyg. w 1-szym m-cu leczenia oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi u pacjentów zgłaszających objawy. W zależności od stopnia podwyższenia aktywności CK, należy wstrzymać leczenie produktem, a następnie wznowić leczenie stosując taką samą lub zmniejszoną dawkę. Podczas stosowania produktu leczniczego może wystąpić objawowa bradykardia. Częstość akcji serca i ciśnienie krwi należy monitorować w oparciu o wskazania kliniczne. W przypadku wystąpienia bezobjawowej bradykardii nie jest konieczne dostosowanie dawki. Jeśli u pacjenta wystąpi objawowa bradykardia lub zdarzenia zagrażające życiu, należy ocenić stosowane równocześnie produkty lecznicze o znanym wpływie na występowanie bradykardii, a także produkty lecznicze o działaniu przeciwnadciśnieniowym, a leczenie produktem powinno zostać dostosowane. Podczas podawania produktu leczniczego obserwowano występowanie reakcji nadwrażliwości na światło słoneczne. Pacjentów należy poinformować o konieczności unikania długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne w okresie stosowania produktu leczniczego, a także przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia. Pacjenci powinni również stosować krem przeciwsłoneczny z filtrem o szerokim spektrum ochrony przed promieniowaniem ultrafioletowym A (UVA)/B (UVB), a także balsam do ust (SPF ł50) w celu zapobieżenia potencjalnemu wystąpieniu oparzeń słonecznych. Produkt leczniczy może powodować uszkodzenie płodu, jeśli zostanie podany kobiecie w ciąży. Pacjentki, które są w wieku rozrodczym, muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 3 m-ce po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinni go stosować pacjenci z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, wrodzonym niedoborem laktazy lub nieprawidłowym wchłanianiem glukozy-galaktozy. Zalecana dawka dobowa (1200 mg) produktu leczniczego zawiera 2,1 mmol (lub 48 mg) sodu. Należy wziąć to pod uwagę w przypadku pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. Produkt leczniczy ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na możliwość wystąpienia u pacjentów objawowej bradykardii (np. omdleń, zawrotów głowy, niedociśnienia) lub zaburzeń widzenia podczas przyjmowania produktu leczniczego.InterakcjeWpływ innych produktów leczniczych na alektynib. Na podstawie danych z badań in vitro ustalono, że CYP3A4 jest głównym enzymem uczestniczącym w metabolizmie zarówno alektynibu jak i jego podstawowego czynnego metabolitu M4, a CYP3A odpowiada za 40-50% całkowitego metabolizmu wątrobowego. W warunkach in vitro metabolit M4 wykazuje zbliżoną moc działania i aktywność w odniesieniu do ALK. Równoczesne podawanie raz/dobę doustnych dawek wielokrotnych 600 mg ryfampicyny, silnego induktora enzymu CYP3A, z pojedynczą dawką doustną 600 mg alektynibu spowodowało zmniejszenie Cmax i AUCinf alektynibu odpowiednio o 51% i 73% oraz zwiększenie Cmax i AUCinfM4 odpowiednio 2,20 i 1,79 razy. Wpływ na łączną ekspozycję na alektynib i metabolit M4 był niewielki, powodując zmniejszenie Cmax i AUCinf odpowiednio o 4% i 18%. Biorąc pod uwagę wpływ na łączną ekspozycję na alektynib i metabolit M4, nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas równoczesnego podawania produktu leczniczego z induktorami enzymu CYP3A. Zaleca się odpowiednie monitorowanie pacjentów przyjmujących jednocześnie silne induktory CYP3A (w tym między innymi karbamazepinę, fenobarbital, fenytoinę, ryfabutin, ryfampicynę i ziele dziurawca (Hypericum perforatum)). Równoczesne podawanie 2x/dobę doustnych dawek wielokrotnych 400 mg posakonazolu, silnego inhibitora enzymu CYP3A, z pojedynczą dawką doustną 300 mg alektynibu spowodowało zwiększenie ekspozycji na alektynib Cmax i AUCinf wzrosły odpowiednio 1,18 i 1,75 razy oraz ograniczyło Cmax i AUCinf metabolitu M4 odpowiednio o 71% i 25%. Wpływ na łączną ekspozycję na alektynib i metabolit M4 był niewielki, powodując zmniejszenie Cmax o 7% i zwiększenie AUCinf 1,36-razy. Biorąc pod uwagę wpływ na łączną ekspozycję na alektynib i metabolit M4, nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas równoczesnego podawania produktu leczniczego z inhibitorami enzymu CYP3A. Zaleca się odpowiednie monitorowanie pacjentów przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (w tym między innymi rytonawir, sakwinawir, telitromycynę, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, nefazodon, grejpfruty lub gorzkie pomarańcze). Wielokrotne dawki esomeprazolu, inhibitora pompy protonowej podawanego w dawce 40 mg raz/dobę nie wykazywały klinicznie istotnego wpływu na łączną ekspozycję na alektynib oraz metabolit M4. Z tego powodu podczas równoczesnego podawania produktu leczniczego z inhibitorami pompy protonowej i innymi produktami leczniczymi zwiększającymi pH treści żołądkowej (np. antagonistami receptora H2 lub lekami zobojętniającymi sok żołądkowy) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Metabolit M4 jest substratem P-gp. Jako że alektynib hamuje aktywność P-gp, nie oczekuje się, aby równoczesne podawanie z inhibitorami P-gp miało istotny wpływ na ekspozycję na metabolit M4. Wpływ alektynibu na inne produkty lecznicze. W warunkach in vitro alektynib i jego główny aktywny metabolit M4 są inhibitorami nośnika wypływu (P-gp). Z tego powodu alektynib i metabolit M4 mogą potencjalnie zwiększać stężenie w osoczu podawanych równocześnie substratów P-gp. Podczas równoczesnego podawania produktu z substratami P-gp (np. digoksyną, eteksylanem dabigatranu, topotekanem, syrolimusem, ewerolimusem, nilotynibem i lapatynibem) zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania. W warunkach in vitro alektynib i metabolit M4 są inhibitorami nośnika wypływu białka oporności raka piersi (ang. BCRP). Z tego powodu alektynib i metabolit M4 mogą potencjalnie zwiększać stężenie w osoczu podawanych równocześnie substratów BCRP. Podczas równoczesnego podawania produktu z substratami BCRP (np. metotreksatem, mitoksantronem, topotekanem i lapatynibem) zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania. W warunkach in vitro, alektynib oraz metabolit M4 wykazują słabą aktywność hamującą zależną od czasu w odniesieniu do enzymu CYP3A4, alektynib wykazuje słabą zdolność do indukcji aktywności enzymów CYP3A4 i CYP2B6 w stężeniach klinicznych. Wielokrotne podanie dawek 600 mg alektynibu nie miało wpływu na ekspozycję na midazolam (2 mg), czuły substrat enzymu CYP3A. Z tego powodu w przypadku podawanych równocześnie substratów CYP3A nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie można całkowicie wykluczyć ryzyka indukcji innych enzymów regulowanych przez CYP2B6 i PXR, poza wpływem na CYP3A4. Skuteczność jednocześnie przyjmowanych doustnych środków antykoncepcyjnych może być ograniczona.Ciąża i laktacjaKobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności unikania zajścia w ciążę w trakcie leczenia produktem leczniczym. Pacjentki, które są w wieku rozrodczym i przyjmują produkt leczniczy, muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 3 m-ce po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego. Nie ma danych dotyczących stosowania produktu leczniczego przez kobiety w ciąży lub dane te są ograniczone. Ze względu na swój mechanizm działania produkt leczniczy może powodować uszkodzenie płodu, jeśli zostanie podany kobiecie w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność reprodukcyjną. Pacjentki, które zajdą w ciążę w trakcie leczenia lub w okresie 3 m-cy po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego, muszą skontaktować się z lekarzem i muszą zostać poinformowane o możliwości uszkodzenia płodu. Nie wiadomo, czy alektynib i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/niemowlęcia. Matki należy poinformować o konieczności powstrzymania się od karmienia piersią podczas stosowania produktu leczniczego. Nie przeprowadzono żadnych badań na zwierzętach w celu oceny wpływu produktu leczniczego na płodność. W ogólnych badaniach toksykologicznych nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w odniesieniu do męskich i żeńskich narządów rozrodczych.Działania niepożądaneDane dotyczą ekspozycji na produkt u 405 chorych na ALK-dodatniego zaawansowanego NDRP, którzy uczestniczyli w jednym randomizowanym badaniu klinicznym III fazy (BO28984) oraz w 2 jednoramiennych badaniach klinicznych II fazy (NP28761, NP28673). Pacjenci ci byli leczeni rekomendowaną dawką wynoszącą 600 mg 2x/dobę. W badaniach klinicznych fazy II (NP28761, NP28673; N=253) mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy wyniosła 11 m-cy. W badaniu BO28984 (ALEX; N=152) mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy wyniosła 17,9 m-ca, natomiast mediana czasu trwania ekspozycji na kryzotynib wyniosła 10,7 m-ca. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (ang. ADR) (ł20%) były zaparcia (35%), obrzęk (30%, w tym obrzęk, obrzęk obwodowy, obrzęk uogólniony, obrzęk powiek, obrzęk okołooczodołowy, obrzęk twarzy i obrzęk umiejscowiony) oraz ból mięśni (28%, w tym ból mięśni i ból mięśniowo-szkieletowy). Działania niepożądane występujące u pacjentów, którzy przyjmowali produkt leczniczy w 2 badaniach klinicznych II fazy (NP28761, NP28673) i w 1 badaniu klinicznym III fazy (BO28984; ALEX) i w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu, szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Profil bezpieczeństwa produktu był na ogół spójny w rejestracyjnym badaniu klinicznym III fazy BO28984 (ALEX) i badaniach II fazy (NP28761, NP28673). U pacjentów leczonych produktem leczniczym występowała ciężka postać śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc. W badaniach klinicznych (NP28761, NP28673, BO28984) u 1 pacjenta z grupy 405 osób leczonych produktem leczniczym (0,2%) wystąpiła śródmiąższowa choroba płuc 3°. Zdarzenie to doprowadziło do zakończenia leczenia produktem leczniczym. W badaniu klinicznym III fazy BO28984 choroba śródmiąższowa płuc/zapalenie płuc stopnia 3° lub 4° nie były obserwowane u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy, natomiast były obserwowane u 2,0% pacjentów otrzymujących kryzotynib. Nie odnotowano przypadków śródmiąższowej choroby płuc zakończonej zgonem w żadnym z badań klinicznych. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów wskazujących na wystąpienie zapalenia płuc. W badaniach klinicznych(NP28761, NP28673, BO28984), u 2 pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności AspAT/AlAT 3°-4°, obserwowano polekowe uszkodzenie wątroby potwierdzone biopsją wątroby. Ponadto, u jednego pacjenta wystąpiło zdarzenie niepożądane w 4° nasilenia polegające na polekowym uszkodzeniu wątroby. Dwa z tych przypadków doprowadziły do zakończenia leczenia produktem leczniczym. U pacjentów leczonych produktem leczniczym w ramach badań klinicznych (NP28761, NP28673, BO28984) obserwowano działania niepożądane w postaci zwiększenia aktywności AspAT oraz AlAT (odpowiednio u 15% i 14%). Większość tych zdarzeń miała nasilenie stopnia 1°i 2°, a zdarzenia ł3° zaobserwowano odpowiednio u 3,7% i 3,7% pacjentów. Zasadniczo zdarzenia występowały w trakcie 1-szych 3 m-cy leczenia, zwykle miały charakter przemijający i ustępowały po czasowym przerwaniu leczenia produktem leczniczym (odpowiednio u 1,5% i 3,0% pacjentów) lub po obniżeniu dawki (odpowiednio u 2,2% i 1,2% pacjentów). W przypadku 1,2% i 1,5% pacjentów zwiększenie aktywności odpowiednio AspAT i AlAT doprowadziło do zakończenia leczenia produktem leczniczym. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT 3° lub 4° było obserwowane odpowiednio u 5% i 5% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w porównaniu z odpowiednio 15% i 11% pacjentów otrzymujących kryzotynib w badaniu klinicznym III fazy BO28984. Zdarzenia niepożądane w postaci zwiększenia stężenia bilirubiny zaobserwowano u 18% pacjentów leczonych produktem leczniczym w badaniach klinicznych (NP28761, NP28673, BO28984). Większość tych zdarzeń miała nasilenie stopnia 1° i 2°, a zdarzenia 3° zaobserwowano u 3,2% pacjentów. Zdarzenia zasadniczo występowały w trakcie 1-szych 3 m-cy leczenia, zwykle były przemijające i większość z nich ustępowała po modyfikacji dawki. U 5,2% pacjentów zwiększenie stężenia bilirubiny doprowadziło do modyfikacji dawki, a u 1,5% pacjentów zwiększenie stężenia bilirubiny doprowadziło do zakończenia leczenia produktem leczniczym. W badaniu klinicznym III fazy BO28984 zwiększenie stężenia bilirubiny stopnia 3° lub 4° wystąpiło u 3,3% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w porównaniu z brakiem takich zdarzeń wśród pacjentów otrzymujących kryzotynib. Równoczesne zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT do wartości większej lub równej trzykrotności GGN i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej do wartości większej lub równej dwukrotności GGN przy prawidłowej aktywności fosfatazy zasadowej wystąpiło u 1 pacjenta leczonego produktem leczniczym w ramach badań klinicznych. U pacjentów należy monitorować czynność wątroby, wykonując między innymi oznaczenia AlAT, AspAT oraz bilirubiny całkowitej. W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych należy postępować zgodnie z zaleceniami. U pacjentów leczonych produktem leczniczym w ramach badań klinicznych (NP28761, NP28673, BO28984) obserwowano przypadki bradykardii (8,9%) 1° i 2° U żadnego pacjenta nie wystąpiły zdarzenia w stopniu nasilenia 33. W przypadku 66 pacjentów spośród 365 osób (18%) leczonych produktem leczniczym częstość akcji serca po podaniu dawki uległa obniżeniu poniżej 50 uderzeń na minutę. W badaniu klinicznym III fazy BO28984 u 15% pacjentów leczonych produktem leczniczym częstość akcji serca po podaniu dawki wyniosła mniej niż 50 uderzeń na minutę w porównaniu z 20% pacjentów leczonych kryzotynibem. W przypadku pacjentów, u których wystąpiła objawowa bradykardia, należy postępować zgodnie z zaleceniami. Żaden przypadek bradykardii nie spowodował zakończenia leczenia produktem. U pacjentów leczonych produktem leczniczym w ramach badań klinicznych (NP28761, NP28673, BO28984) obserwowano przypadki bólu mięśni (28%) w postaci bólu mięśni (22%) oraz bólu mięśniowo-szkieletowego (7,4%). Większość zdarzeń miała nasilenie 1° i 2°, a u 3 pacjentów (0,7%) wystąpiło zdarzenie 3°. Modyfikacja dawki produktu leczniczego w związku z tymi zdarzeniami niepożądanymi była konieczna tylko w przypadku dwóch pacjentów (0,5%); nie doszło do zakończenia leczenia produktem z powodu wystąpienia zdarzeń bólu mięśni. W trakcie badań klinicznych dotyczących produktu leczniczego (NP28761, NP28673, BO28984), zwiększenie aktywności CK wystąpił u 43% z grupy 362 pacjentów, dla których dostępne były dane laboratoryjne dotyczące CK. Częstość występowania zwiększenia aktywności CK 3° wynosiła 3,7%. Mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności CK 3° wynosiła 14 dni w badaniach (NP28761, NP28673, BO28984). Zmiana dawki leku ze względu na zwiększenie aktywności CK miała miejsce u 3,2% pacjentów; nie doszło do zakończenia leczenia produktem z powodu zwiększenia aktywności CK. Silne bóle mięśni nie były zgłaszane w badaniu klinicznym BO28984. Zwiększenie aktywności CK 3° było zgłaszane u 2,6% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy i 1,3% pacjentów otrzymujących kryzotynib; a mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności CK 3° wyniosła odpowiednio 27,5 dnia i 369 dni w rejestracyjnym badaniu klinicznym III fazy BO28984 (ALEX). Do najczęściej występujących działań związanych z układem pokarmowym należały: zaparcia (35%), nudności (19%), biegunka (16%) i wymioty (11%). Większość tych zdarzeń miała przebieg łagodny lub umiarkowany. Zdarzenia 3° obserwowano w przypadku biegunki (0,7%), nudności (0,5%) i wymiotów (0,2%). Zdarzenia te nie doprowadziły do zakończenia leczenia lekiem. Mediana czasu do wystąpienia zaparć, nudności, biegunki i/lub wymiotów w badaniach klinicznych (NP28761, NP28673, BO28984) wynosiła 21 dni. Częstość występowania zdarzeń zmniejszyła się po 1-szym m-cu leczenia. W badaniu klinicznym III fazy BO28984 nudności w 4° nasilenia wystąpiły u 1 pacjenta (0,2%) z grupy otrzymującej produkt, a częstość występowania nudności, wymiotów i biegunki stopnia 3° i 4° w grupie kryzotynibu wyniosła odpowiednio 3,3%, 3,3% i 2,0%.PrzedawkowanieW przypadku pacjentów, u których doszło do przedawkowania, należy prowadzić uważne monitorowanie i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące. Nie istnieje swoiste antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego.DziałanieLek to wysoce selektywny i silny inhibitor kinaz tyrozynowych ALK oraz RET. W badaniach nieklinicznych hamowanie aktywności kinazy tyrozynowej ALK prowadziło do blokady zstępujących szlaków sygnałowych, w tym STAT 3 i PI3K/AKT, oraz indukcji śmierci komórek nowotworowych (apoptozy). W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano aktywność alektynibu w odniesieniu do form enzymu ALK zawierających mutacje, w tym mutacje odpowiadające za oporność na kryzotynib. W warunkach in vitro główny metabolit alektynibu (M4) wykazuje zbliżoną siłę działania i aktywność w odniesieniu do ALK.Skład1 kaps. twarda zawiera chlorowodorek alektynibu w ilości odpowiadającej 150 mg alektynibu.
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
BLek powinien być zażywany w czasie jedzenia lub tuż po posiłku.
Komentarze
[ z 0]