Wady rozwojowe narządów płciowych są jednymi z najczęstszych wad wrodzonych u ludzi, dotyczą 1 na 250 żywych urodzeń. Naukowcy z University of Florida zidentyfikowali komórki podatne na działanie męskich hormonów płciowych i okazało się, że nadmiar tego hormonu w określonym czasie może powodować wady narządów płciowych u samic myszy. Wyniki badania pojawiły się w Proceedings of National Academy of Sciences.
Naukowcy od dawna wiedzą, że prenatalna ekspozycja na androgeny, takie jak testosteron, powoduje wady narządów płciowych u kobiet. Androgeny działają jako maskulinizujące hormony, kierując tworzenie męskich narządów płciowych i zapobiegając tworzeniu się pochwy u chłopców. W omawianej pracy naukowcy analizowali okno rozwojowe płodu i typ komórek, które poddawane działaniu maskulinizujących hormonów powodują pewnego rodzaju wady pochwy. Kiedy żeński zarodek wytwarza nadmierne ilości androgenów, zaburza to rozwój otworów cewki moczowej i pochwy. Zamiast rozwijać się jako oddzielne „rurki” z osobnymi otworami, rodzą się tylko z jednym otworem.
„Wady rozwojowe narządów płciowych powodują poważne problemy kliniczne, takie jak nietrzymanie moczu, niepłodność i niemożność odbywania stosunków płciowych, jak również problemy psychospołeczne wynikające z fizycznej deformacji", podkreślają autorzy badania.
Do tej pory wielu naukowców zakładało, że to ilość androgenów ma decydować, w jakim stopniu cewka moczowa i pochwa będą zdeformowane - w łagodniejszych wadach przewody łączą się blisko naturalnego otworu, ale w bardziej poważnych wadach mogą łączyć się blisko pęcherza moczowego. Jednak korzystając z mysich modeli wykazano, że określony czas i długość działania androgenów wpływa na nasilenie wad pochwy.
Badacze zidentyfikowali również grupy komórek, które odpowiadają za rozwój pochwy w prawidłowej pozycji w zarodku. Stwierdzili, że androgeny blokują aktywność tych komórek, powodując połączenie się pochwy z cewką moczową.
„Wiemy bardzo niewiele o rozwoju zewnętrznych narządów płciowych, pomimo wysokiej częstości występowania tych wad rozwojowych. Nasza wiedza odnosi się głównie do badań nad osobnikami męskimi, dlatego jest dużo do nadrobienia. Wyniki naszego badania być może dadzą nam możliwości nowej terapii względem androgenów, które regulują skomplikowane procesy tworzenia narządów płciowych."
Źródło: sciencedaily.com
Komentarze
[ z 4]
Czytałam kiedyś wyniki podobnego badania przeprowadzanego na kobietach w ciąży. Wykazywano tam właśnie, iż nadmiar androgenów może wpływać na nieprawidłowe rozwijanie się narządów płciowych u płodu co w konsekwencji prowadzi do transseksualizmu i problemów z tym związanych u dorosłego człowieka. Jest to ważne, aby zwracać uwagę na te problemy ponieważ w związku z otyłością mamy coraz więcej pacjentek z zaburzeniami endokrynologicznymi. Chociażby coraz popularniejsza jednostka jaką jest zespół policystycznych jajników. Grubsza osłonka jajników i liczne torbiele powodują nie tylko problemy z zajściem w ciąże w wyniku zaburzeń owulacji lub nawet bez owulacyjnych cykli miesiączkowych. Należy pamiętać, iż problem dotyczy również późniejszego macierzyństwa oraz okresu, kiedy rozwijający się w macicy płód narażony jest na działanie zmienionego, nieprawidłowego stężenia hormonów płciowych. Kto wie, czy właśnie nie matki z zespołem policystycznych jajników w najwyższym stopniu zagrożone są urodzeniem dziecka z zaburzeniami dotyczącymi nieprawidłowego rozwoju narządów płciowych, a nawet identyfikacji płci.
Też coś tam pamiętam jeszcze z czasów studiów, że nadmiar androgenów może wywoływać takie właśnie efekty zdrowotne w rozwoju płodu. Jeśli dobrze pamiętam chodziło właśnie o nadmiar estrogenów, czyli tak jak pani pisze- hormonów, które występują w zwiększonym stężeniu u kobiet z zespołem policystycznych jajników. Pogrubiała osłonka jajników to nie tylko problem związany z utrudnieniem owulacji i przedostawania się komórek jajowych do jajowodu i dalej do jamy macicy. Zagrożenie pojawia się również, kiedy jakimiś szlakami metabolicznymi o których niestety nie pamiętam jak przebiegają, nadmiar estrogenów przekształcany jest w testosteron, który już z kolei może wywoływać działanie aktywne wobec narządów płciowych rozwijającego się w organizmie rosnącego młodego człowieka.
Czytałam też kiedyś o takich badaniach, gdzie wykazano wpływ stężeń hormonów płciowych kobiety na stan zdrowia rozwijającego się płodu, a także w pewnych okresach, kluczowych dla rozwoju płci o wpływie na prawidłowe kształtowanie narządów. Wydaje się jednak, że wiele jeszcze zagadnień z zakresu embriologii pozostaje zagadką i jeszcze wielu rzeczy na temat tego w jaki sposób i w którym dokładnie momencie życia płodowego płeć się kształtuje nie wiemy. Zwłaszcza jeśli chodzi nie o same narządy, a o psychiczną identyfikacje ze swoją płciom. Przecież zdarzają się przypadki, gdzie osoby o prawidłowo ukształtowanej i zgodnej z kariotypem płci, nie czują się dobrze w swoim ciele i z tego względu podejmują decyzję o zmianie płci. Może nie jest to duża liczba przypadków, ale jednak stanowi pewien problem. Jak na przykład kwalifikować chorych do leczenia, jak stwierdzić, że rzeczywiście narządy płciowe zostały źle ukształtowane, a nie że dana osoba ma problemy z identyfikacją płci ze względu na problemy psychiczne czy inne zaburzenia i tak na prawdę problem nie dotyczy samych narządów niezgodnych z mentalnym ukształtowaniem tożsamości. Ciekawe, czy może właśnie poszukując przyczyny w gospodarce hormonalnej uda się udowodnić jakieś powiązania w tym obszarze. Dobrze było by również, gdyby w ten sposób udało się zgłębić zagadnienia dotyczące innego problemu, a mianowicie homoseksualizmu, czy innych zaburzeń popędu płciowego. Kto wie, czy może właśnie w nieprawidłowych stężeniach hormonów kobiety podczas rozwoju płodowego nie udałoby się odnaleźć przyczyny takiego stanu rzeczy i w ten sposób jednoznacznie wyjaśnić czy jest to chorobą czy nie.
Hiperandrogenizm to poważny problem kliniczny, niestety problem XXI wieku. Uważam, że jednostka ta jest wśród lekarzy słabo poznana. Zespół androgenizacji jest najczęstszym zaburzeniem endokrynologicznym u kobiet. U większości z nich są to zaburzenia czynnościowe takie jak: zespół policystycznych jajników (PCOS), wrodzony przerost nadnerczy (CAH), hirsutyzm idiopatyczny czy pomenopauzalny. Zespół Cushinga, akromegalia, hiperprolaktynemia, guzy wirylizujące jajników lub nadnerczy są odsetkowo rzadkimi przyczynami endokrynologicznymi hiperandrogenizmu. Podobny obraz kliniczny i zależności hormonalne w przebiegu tych endokrynopatii mogą nastręczać trudności diagnostyczne i terapeutyczne. Systematyczne badania przesiewowe w różnych przedziałach wiekowych u kobiet pozwoliłyby na wczesne rozpoznanie i leczenie oraz uniknięcie odległych skutków androgenizacji. Androgenizacja ma znaczący wpływ na wszystkie dziedziny życia kobiety (socjalne, seksualne, reprodukcyjne i ekonomiczne). Hiperandrogenizm dotyczy 5-10% kobiet w wieku rozrodczym w tym zespół policystycznych jajników (PCOS ) jest przyczyną około 80% hiperandrogenizmu, natomiast nieklasyczny wrodzony przerost nadnerczy od 2% do 4%. Idiopatyczny hirsutyzm i idiopatyczna hyperandrogenemia występuje u kobiet od 5% do 20%. Zmiany rozrostowe jako przyczyna androgenizacji u kobiet to guzy wirylizujące jajników lub nadnerczy (rak kory nadnerczy) występujące z częstością do 0,2%. Androgenizacja może występować w przypadku guza typu luteoma oraz przerostu zrębu jajnika (hipertekoza). Najczęściej są to zmiany niezłośliwe, jedynie kilkanaście procent z nich posiada cechy nowotworu złośliwego. Hormonalnie czynne nowotwory wytwarzające androgeny to guzy wywodzące się z komórek Leydiga, guzy Brennera lub przerzutowe z jajnika do żołądka guzy Krukenberga. Sporadycznie androgeny mogą produkować ziarniszczaki, nowotwory z komórek Sertoliego, otoczkowiaki oraz rzadko pochodzenia nabłonkowego, ponieważ guzy te zazwyczaj produkują estrogeny. Zespół Cushinga, akromegalia i hiperprolaktynemia to odsetkowo rzadkie przyczyny endokrynologiczne hiperandrogenizmu. Podobny obraz kliniczny i zależności hormonalne mogą nastręczać trudności diagnostyczne u młodych kobiet i w okresie pomenopauzalnym z przetrwałą androgenizacją kliniczną w przebiegu endokrynopatii. Najistotniejsze markery hiperandrogenizacji u kobiet to zaburzenia miesiączkowania, hirsutyzm, trądzik i łysienie androgenowe. Prawidłowy cykl miesiączkowy to taki, w którym regularne krwawienie występuje w odstępach od 25 do 35 dni. Różnice w długości cyklu miesiączkowego są częstsze na początku i na końcu lat rozrodczych. Po pierwszej miesiączce, we wczesnej fazie pokwitania cykle miesiączkowe mogą być dość zmienne, ale mają tendencję do regulowania się w ciągu pierwszych 2-3 lat. Zazwyczaj do trzeciego roku po pierwszej miesiączce 60% do 80% cykli jest już regularnych. Większość cykli trwa od 21 do 45 dni i pomimo zmiennej długości w większości mogą być owulacyjne. W przypadku braku innych objawów klinicznych, pełna ocena hormonalna nie jest konieczna do ukończenia 16 roku życia, pod warunkiem, że adekwatnie do wieku kalendarzowego występują objawy dojrzewania czyli wzrastanie, rozwój gruczołów sutkowych i owłosienia. Zarówno ze względu na historię miesiączkowania jak i androgenizację, które nie występują u dzieci, klasycznie objawy kliniczne nadmiaru androgenów zazwyczaj występują po menarche za wyjątkiem nowotworów wydzielających androgeny, których objawy występują u dzieci. Fenotyp androgeniczny przed pokwitaniem i u dziewcząt dojrzewających jest nadal nie potwierdzony. Wykazano, że przedwczesna pubarche może świadczyć o podwyższonym ryzyku rozwoju PCOS, jednakże jedynie w niewielkim odsetku u tych kobiet występują objawy przedwczesnego pokwitania. W okresie rozrodczym u kobiet zaburzenia miesiączkowania aż do wtórnego braku miesiączki występują najczęściej w przebiegu hiperprolaktynemii lub zespołu policystycznych jajników. Stężenie prolaktyny nieznacznie powyżej normy (>20 ng/ml) ma niewielkie znaczenie kliniczne ze względu na wyrzut prolaktyny w reakcji na niewielki stres np. pobranie krwi do badania. Wzrost stężenia prolaktyny najczęściej obserwuje się w zburzeniach miesiączkowania typu psychogennego w reakcji na stres w tzw. czynnościowym podwzgórzowym braku miesiączki (FHA) i zespole policystycznych jajników (PCOS). W PCOS wzrost ten spowodowany jest przez wolne, niezwiązane z SHBG (białko wiążące hormony płciowe) estrogeny, które powodują nadmierną proliferację laktotropów przysadki. Inne cechy kliniczne, w szczególności hipoestrogenizm charakterystyczny dla FHA, powinny umożliwić odróżnienie tych zaburzeń. Zespół policystycznych jajników jest najczęstszą endokrynopatią u kobiet w okresie rozrodczym. Według powszechnie stosowanych kryteriów rotterdamskich, częstość występowania PCOS wynosi od 3% do 26%, jednak odsetek tego zaburzenia u nastolatek jest nadal nieznany, co więcej obraz policystycznych jajników w USG może występować z częstością 25%-30% u kobiet w wieku reprodukcyjnym, ale większość z nich nie rozwinie PCOS. Etiologia tego zespołu nie jest w pełni znana, ale rośnie liczba obserwacji sugerująca, że PCOS może być złożonym zaburzeniem wielogenowym o silnych wpływach epigenetycznych i środowiskowych, w tym czynników związanych z dietą i stylem życia. W patomechanizmie PCOS zakłada się współistnienie zaburzeń podwzgórzowo-przysadkowych, steroidogenezy jajnikowej i (lub) nadnerczowej. Ponadto często PCOS wiąże się z otyłością, zwłaszcza brzuszną, opornością na insulinę, zaburzeniami metabolicznymi i wzrostem czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Istnieją różne kryteria definiowania zaburzenia, natomiast istotne jest określenie fenotypu badanej pacjentki, co skutkuje koniecznością dalszej diagnostyki i terapii. Rozpoznanie i leczenie PCOS wymaga rozważnego zastosowania kilku dobrze wystandaryzowanych metod diagnostycznych i odpowiednich podejść terapeutycznych dotyczących hiperandrogenizmu, konsekwencji dysfunkcji jajników i wtórnych zaburzeń metabolicznych. W okresie okołomenopauzalnym obserwuje się znaczne zmiany we wzorcu menstruacyjnym. We wczesnej fazie przejścia menopauzalnego występują cykle anowulacyjne, często z bardzo wysokimi stężeniami estradiolu. Zaburzenia miesiączkowania po 45 roku życia z towarzyszącymi objawami hipoestrogenizmu, świadczą o przejściu menopauzalnym i szczegółowa ocena endokrynologiczna w celu ustalenia rozpoznania jest zazwyczaj niepotrzebna. W okresie klimakterium jajniki jak i nadnercza wydzielają androgeny nawet po zaprzestaniu syntezy estradiolu, a synteza ta jest zależna w pewnym stopniu od wydzielania LH. Nadnercza w okresie pomenopauzalnym, wydzielają androstendion, dehydroepiandrosteron (DHEA) i siarczan dehydroepiandrosteronu (DHEA-S) jednakże synteza ta ulega nieznacznemu obniżeniu. Stężenie androstendionu i testosteronu po menopauzie obniża się o około 50%. W okresie pomenopauzalnym dochodzi do zmian stężenia oraz proporcji wzajemnej estrogenów: estradiolu, estronu i estriolu. Głównym estrogenem w okresie płodności jest estradiol, a u kobiet po menopauzie estron. Hormon ten powstaje z androstendionu wytwarzanego przez nadnercza w wyniku obwodowej aromatyzacji w tkankach pozagruczołowych (np. tkance tłuszczowej, mięśniach, mózgu, wątrobie). Natężenie tej konwersji wzrasta w przypadku otyłości, nadczynności tarczycy, marskości wątroby, hormonalnie czynnych guzów jajnika, w przebiegu leczenia kortykosteroidami i w senium. U kobiet po menopauzie występuje względnie wyższe stężenie androgenów w porównaniu do niskiego stężenia estrogenów co przyczynia się do utraty włosów owłosionej skóry głowy i wzrostu liczby włosów w okolicy twarzy . Obok zaburzeń miesiączkowania objawem klinicznym nadmiaru androgenów jest nadmierne owłosienie typu męskiego występujące u kobiet. Rozpoznanie hirsutyzmu w dużym stopniu zależy od wnikliwego wywiadu i badania przedmiotowego. U pacjentek z tym objawem powinna być uwzględniona historia rodziny w ocenie wzorców włosów. Istotny jest wiek thelarche i pierwszej miesiączki, historia miesiączkowania, wiek pojawienia się nadmiernego owłosienia, tempo wzrastania włosów i lokalizacja nadmiernego owłosienia. Łagodne formy hirsutyzmu występują w hyperthecosis, nieklasycznym wrodzonym przeroście nadnerczy (CAH) i w insulinooporności związanej z otyłością. Zmiany te zazwyczaj rozpoczynają się w okresie dojrzewania i mają tendencję do „plateau.” Hirsutyzm, który pojawia się wyraźnie przed okresem dojrzewania lub znacząco nasila po okresie dojrzewania może być spowodowany nowotworem jajnika lub nadnerczy, lub przyjmowaniem leków. Badanie przedmiotowe powinno obejmować ocenę obecności owłosienia terminalnego w regionach skóry, w których nie występują one u kobiet. Do oceny nadmiernego owłosienia najczęściej stosowana jest skala Ferrimana-Gallwey’a . U kobiet z hirsutyzmem częściej występują objawy psychotyczne, wykazują one wyższy poziom lęku i napięcia, oraz częściej zapadają na fobie społeczne. Dziewczętom i młodym kobietom towarzyszy poczucie skrępowania, osamotnienia i wyobrażenie istnienia ciężkich zaburzeń hormonalnych. Istotnym markerem klinicznym nadmiaru androgenów jest trądzik, który często kojarzony jest z okresem dojrzewania, choć zwykle występuje pomiędzy 11 a 30 rokiem życia. Pojawia się w drugiej dekadzie życia, wraz z wiekiem maleje nasilenie i ustępuje pod koniec drugiej dekady lub na początku trzeciej. Zdarzają się jednak przypadki utrzymywania się procesu chorobowego do 30 lub nawet powyżej 40 roku życia. Zmiany te w 95% są umiejscowione na twarzy i w górnych okolicach tułowia, rzadko w innych partiach ciała. Ze względu na lokalizację oraz przewlekły charakter schorzenie to stanowi często problem psychologiczny dla nastolatek i młodych kobiet. Etiopatogeneza trądziku jest złożona. Istotne znaczenie ma: wzmożona produkcja łoju, nadmierne rogowacenie przewodów wyprowadzających i ujść gruczołów łojowych, rozwój flory bakteryjnej (głównie Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermidis, Pityrosporum ovale), hiperandrogenizm, odczyn zapalny, uwarunkowania genetyczne. Istotne są również zaburzenia immunologiczne, nadmierna reaktywność mieszków włosowych na krążące androgeny, czynniki psychologiczne oraz środowiskowe. Długotrwała ekspozycja na wysokie stężenie androgenów prowadzi do łysienia androgenowego, które u kobiet przebiega według typu tzw. żeńskiego. W tym wzorcu łysienia występuje rozlane przerzedzenie włosów obejmujące centralną część skóry głowy z zachowaniem 2-3-centymetrowego pasma włosów w okolicy czołowej. Ten typ łysienia występuje wyłącznie u kobiet. Należy podkreślić, że nie dochodzi do całkowitej utraty włosów. W obecności prawidłowego lub wysokiego stężenia androgenów, podwyższonej aktywności 5-alfa-reduktazy między innymi w skórze (testosteron→5- alfa reduktaza→dihydrotestosteron), wysokiej ekspresji receptorów androgenowych i niskiej aktywności enzymów cytochromu P450 dochodzi do skróconej fazy anagenu, czyli wzrostu włosa. Pod wpływem nadmiaru androgenów zaburza się metabolizm komórek macierzy włosa po czym ulegają one degeneracji. Mieszki włosowe ulegają miniaturyzacji co powoduje, że macierz wytwarza coraz cieńsze i słabsze włosy. Włosy skóry głowy stają się cienkie, słabe, niewidoczne, podobne do włosów na pozostałych powierzchniach ciała. Ponadto nadmiar androgenów generuje dodatkowy patomechanizm-odczyn zapalny skóry, który niszczy otoczkę tkankową mieszków włosa przyczyniając się do ich degeneracji i zaniku. W fazie anagenu znajduje się 80- 85% włosów. Do oceny stopnia nasilenia łysienia stosuje się 3-stopniową skalę wg Ludwiga. Wstępną diagnozę androgenizacji potwierdza się za pomocą badań hormonalnych i obrazowych. W przypadku guzów wydzielających androgeny oraz endokrynopatii dotyczących innych gruczołów dokrewnych stosuje się leczenie przyczynowe nadmiaru androgenów, a leczenie objawowe łagodzi skutki androgenizacji. Natomiast w przypadku androgenizacji związanej z PCOS leczenie zazwyczaj jest objawowe, głównie ukierunkowane na aktualne oczekiwania pacjentki, korzyści i skutki niepożądane oraz koszty terapii. Z uwagi na niejednorodność fenotypów PCOS staranne, zindywidualizowane podejście jest konieczne do prowadzenia i kontynuowania leczenia pacjentek przez całe życie. U kobiet z nadmiarem androgenów częściej występują nowotwory jajnika, piersi i endometrium. Udokumentowano trzykrotnie wyższe ryzyko wystąpienia raka endometrium u kobiet z PCOS, co wiąże się z tym, że szereg czynników ryzyka rozwoju tego nowotworu występuje u kobiet z tym zespołem. Bezdech senny jest stosunkowo rzadkim schorzeniem u kobiet, zwłaszcza przed menopauzą, natomiast u kobiet z androgenizacją występuje częściej wraz z innymi zaburzeniami snu. Zwiększone ryzyko tych zaburzeń u kobiet z PCOS jest związane zarówno z hiperandrogenizmem jak i insulinoopornością. Z hiperandrogenemią związane jest również niealkoholowe stłuszczenie wątroby (nonalcoholic fatty liver disease -NAFLD). W chorobie tej stwierdza się stłuszczenie wątroby w badaniach obrazowych lub w badaniu histologicznym bez występowania przyczyn wtórnego nagromadzenia tłuszczu w wątrobie: spożywania znacznych ilości alkoholu, przyjmowanie leków powodujących stłuszczenie lub występowanie genetycznie uwarunkowanego stłuszczenia wątroby. W większości przypadków NAFLD jest związane z metabolicznymi czynnikami ryzyka, takimi jak otyłość, cukrzyca i dyslipidemia. Odnotowano prawie czterokrotnie wyższą częstość NAFLD u kobiet z PCOS w porównaniu do grupy kontrolnej, jednakże rutynowe badania przesiewowe nie są zalecane. Około 30%-40% kobiet otyłych z androgenemią w wieku reprodukcyjnym wykazuje upośledzoną tolerancję glukozy. U około 10% tych kobiet występują objawy cukrzycy typu 2. Natomiast niewielki odsetek kobiet wykazuje nieprawidłową glikemię na czczo -100-125 mg/dl. Ryzyko nietolerancji glukozy u kobiet z PCOS rośnie wraz z wiekiem, wysokim wskaźnikiem masy ciała (BMI) i odsetkiem tłuszczu wisceralnego. Przesiewowe wykonanie testu OGTT z 75g jest wskazane u kobiet, u których występują czynniki ryzyka rozwinięcia cukrzycy i/lub nasilonej androgenizacji. Wykazano zwiększoną częstość występowania chorób układu krążenia takich jak udar mózgu lub zawał serca u kobiet z hiperandrogenemią i obecnymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. U zandrogenizowanych kobiet występują zaburzenia nastroju, stany lękowe i depresja (ok. 21% w porównaniu do zdrowych-3%) co jest przyczyną obniżenia jakości życia. Zwykle częstość występowania tych zaburzeń wiąże się z objawami klinicznymi takimi jak: hirsutyzm, trądzik, niepłodność i otyłość. U pacjentek tych występują objawy zaburzeń popędu seksualnego związane z subiektywnym poczuciem spadku atrakcyjności i rzeczywistymi zaburzeniami płodności. Wczesne rozpoznanie i leczenie androgenizacji pozwala uniknąć odległych skutków zdrowotnych u tych kobiet. Jednak ustalenie źródła nadmiaru androgenów zarówno u młodych kobiet jak i po menopauzie jest często diagnostycznym i terapeutycznym wyzwaniem. Materiał pochodzi z publikacji autorstwa(Elżbieta SOWIŃSKA-PRZEPIERA Mirela NIEDZIELSKA Inga SYRENICZ-MACIĄG Tamara PAŃKA Elżbieta ANDRYSIAK-MAMOS Anhelli SYRENICZ ).