Naukowcy zidentyfikowali nową mutację genetyczną, która zmienia funkcję kriopiryny i prowadzi do trwającego przez całe życie okresowego zapalenia rogówki, czyli przezroczystego okna ludzkiego oka. Pacjenci, którzy noszą tę mutację, również mają zmętnienia rogówki, które utrudniają widzenie.
Przełomowe badanie rozszerzające spektrum okresowych zespołów zależnych od kriopiryny zostało opublikowane w "American Journal of Ophthalmology".
"W 1964 r. doktor Olavi Valle, fiński okulista, zgłosił przypadek rodziny, w której kilku członków miało ten sam problem: ich oko było podrażnione przez kilka dni kilka razy w roku i doznawali niewyraźnego widzenia przez kilka tygodni po każdym ataku", powiedział Tero T. Kivelä, profesor okulistyki i dyrektor Helsińskiego Szpitala Okulistycznego oraz starszy członek zespołu, który dokonał odkrycia. "Ataki zaczynają się, kiedy pacjenci są nastolatkami i trwają do wieku średniego, a następnie u tych pacjentów rozwijają się trwałe zmętnienia rogówki".
Dr Valle nazwał chorobę keratitis fugax hereditaria, a tłumacząc z łaciny jest to przejściowe wrodzone zapalenie rogówki. Ponad dwie dekady później pojawiła się druga fińska rodzina i stwierdzono, że zapalenie wpływa głównie na śródbłonek rogówki, warstwę komórek pokrywającą tylną część rogówki. Ta obserwacja pozwoliła na identyfikacje choroby jako keratoendotheliitis - zapalenie śródbłonka rogówki.
"Dzięki odkryciu dokonanemu przez doktora Valle'a każdego roku diagnozujemy nowych pacjentów z keratoendotheliitis fugax hereditaria w Helsińskim Szpitalu Okulistycznym" - powiedział dr Joni A. Turunen, kierownik projektu zespołu badawczego, który odkrył mutację. "Nie jest to rzadka choroba i zawsze byliśmy zaintrygowani tym, co ją powoduje, dlatego zdecydowaliśmy się użyć kolejnej generacji do rozwiązania tego problemu".
Czwarty okresowy zespół zależny od kriopiryny
Dr Turunen włączył do badania trzydziestu pacjentów z siedmiu rodzin i czterech dodatkowych, którzy wydawali się chorować, ale nie mogli wymienić żadnego chorego krewnego. Po pierwszym sekwencjonowaniu regionów kodujących białka wszystkich chromosomów od dziesięciu pacjentów, odkrył on, że wszystkie mają identyczną mutację punktową w domenie wiążącej nukleotyd, rodzinę powtórzeń bogatą w leucynę, gen zawierający domenę Pyrin 3 (NLRP3), który koduje kriopirynę.
"Wiadomo, że mutacje kriopiryny powodują rzadkie okresowe zespoły autozapalne, czyli choroby, w których białe krwinki ludzkiego organizmu zostają aktywowane bez żadnego zewnętrznego bodźca" - powiedział Kivelä. "U niektórych pacjentów z wcześniej znanymi objawami związanymi z kriopiryną obserwowano zmętnienie rogówki, w związku z czym przekonaliśmy się, że to mutacja, którą odkryliśmy, była przyczyną tych chorób".
Zespół następnie potwierdził przez bezpośrednie sekwencjonowanie, że ta sama mutacja była obecna u wszystkich innych dotkniętych członków rodziny i nieobecna u tych, którzy mieli zdrowe oczy.
Keratoendotheliitis fugax hereditaria jest czwartym okresowym zespołem zależnym od kriopiryny. Pozostałe trzy - rodzinna zimna pokrzywka, zespół Muckle-Wellsa i przewlekły niemowlęcy zespół neurologiczno-skórno-stawowy (znany również jako noworodkowa choroba wieloukladowa) - wpływają na wiele narządów i mogą znacząco osłabić organizm. Podobnie jak w przypadku keratoendotheliitis fugax hereditaria, pojawiają się one w dzieciństwie, ale ich cechami charakterystycznymi są epizodyczne gorączki, wysypki skórne i stany zapalne stawów, przewodu pokarmowego oraz układu nerwowego, a nie podrażnienie oczu.
"Intrygujące jest to, że pomimo względnie niewielkiego odkrycia w tych zespołach, mimo to zgłaszano, że pacjenci wykazują oznaki zapalne w oczach, a u niektórych rozwinęły się podobne zmętnienia rogówki, jak obserwujemy u naszych pacjentów z keratoendotheliitis fugax hereditaria" - powiedział Turunen. "Uważamy, że mutacja, która leży u podstaw keratoendotheliitis fugax hereditaria, jest łagodniejszą postacią spektrum, w którym tylko oko jest na tyle nadwrażliwe, aby stać się symptomatyczne, lub błędna aktywacja kriopiryny jest całkowicie ograniczona do oka."
Nawet jedna na 20 000 osób rasy kaukaskiej może być predysponowana do rozwoju tego zespołu
Jak dotąd, keratoendotheliitis fugax hereditaria była zgłaszana tylko z Finlandii.
"Teraz, kiedy gen został zidentyfikowany, mamy powody, by sądzić, że choroba jest bardziej rozpowszechniona." Bazy danych Exome pokazują, że nosiciele tej mutacji występują również w innych populacjach o europejskim pochodzeniu, z częstotliwością porównywalną z tą u Finów ", powiedziała Anna-Elina Lehesjoki, profesor w Instytucie Genetyki Folkhälsan i starszy genetyk w zespole, który dokonał odkrycia.
"Częstotliwość występowania nosicieli w bazie danych ExAC sugeruje, że nawet jedna na 20 000 osób rasy kaukaskiej może być predysponowana do wystąpienia objawów zapalenia śródbłonka rogówki."
W przeciwieństwie do tego, nie odnotowano żadnych nosicieli mutacji w populacjach afrykańskich, azjatyckich i latynoamerykańskich, zgodnie z danymi z ExAC, przeglądarki Exome Aggregation Consortium z siedzibą w Board Institute w Cambridge, w stanie Massachusetts.
"Ponieważ objawy keratoendotheliitis fugax hereditaria są krótkotrwałe i niespecyficzne, historia rodzin rzadko jest zgłaszana przez naszych pacjentów, a także mało prawdopodobne, aby byli oni pytani o to przez okulistów, nieświadomych jej istnienia, tak jak i prawie wszyscy okuliści poza Finlandią", powiedział Turunen.
"Oczekujemy, że pacjenci zaczną pojawiać się teraz częściej, gdy diagnoza może zostać postawiona na drodze testów genetycznych, a my byliśmy tylko szczęściarzami, którzy zostali poinformowani wcześnie o istnieniu tej intrygującej chorobie rogówki, dzięki wnikliwym obserwacjom dr Valle. "
W chwili obecnej nie jest znane żadne specyficzne leczenie keratoendotheliitis fugax hereditaria. Inne, zależne od kriopiryny okresowe zespoły odpowiadały na leki skierowane przeciwko interleukinie 1 beta, pośredniczącej w dalszych etapach kaskady kriopiryny.
Komentarze
[ z 4]
Kriopiryna jest białkiem występującym w cytozolu komórki i bierze udział w odpowiedzi zapalnej. Jego funkcja nie jest dokładnie poznana. Może ono odgrywać ważną rolę w kontroli zapalenia, wytwarzaniu cytokin i procesie śmierci komórki. Podejrzewa się, że mutacja kriopiryny prowadzi do jej nieprawidłowego działania tj. ciągłej produkcji substancji prozapalnych.
Bardzo ciekawy artykuł. Zainteresował mnie najbardziej fakt, że w artykule podano statystyki mówiące o tym, że nawet jedna na 20 000 osób rasy kaukaskiej może być predysponowana do rozwoju tego zespołu, a do tej pory został on diagnozowany i zgłaszany jedynie przez mieszkańców Finlandii. Wiemy już, że Zespoły autozapalne zależne od białka kriopiryny są chorobami uwarunkowanymi genetycznie, dziedziczącymi się autosomalnie dominująco, a więc chorują na nie niestety, całe rodziny. Zespół objawów zapalnych po ekspozycji na zimno/rodzinna zimna pokrzywka (FCAS – familial cold autoinflammatory syndrome), zespół Muckle’a-Wellsa (MWS – Muckle-Wells syndrome) oraz przewlekły niemowlęcy zespół neurologiczno-skórno-stawowy (CINCA – chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome), zwany także noworodkową chorobą wieloukładową (NOMID – neonatal onset multisystemic disease), należą do chorób uwarunkowanych genetycznie, przebiegających z nawracającymi lub cyklicznymi stanami gorączkowymi, i najczęściej związanych z mutacją genu CIAS1. Wszystkie powyższe zespoły charakteryzują się wczesnym (często już w pierwszym roku życia) początkiem nawracających epizodów gorączek z towarzyszącymi objawami uogólnionego, systemowego zapalenia, z charakterystyczną wysypką o typie pokrzywki, ale bez towarzyszącego świądu, oraz różnie nasilonymi objawami stawowymi. Kriopiryna, występuje w cytozolu komórki i uczestniczy w odpowiedzi zapalnej. Funkcja tego białka nie jest dokładnie poznana, może ono odgrywać istotną rolę w kontroli zapalenia, tworzeniu cytokin i procesie apoptozy. Zespół FCAS został opisany po raz pierwszy w 1940 r. Charakterystyczne są nawracające, krótkie i samoograniczające się epizody gorączki, wysypki, bólu stawów oraz zapalenia spojówek. Pierwsze objawy choroby mogą wystąpić po urodzeniu lub w pierwszych sześciu miesiącach życia, ale opisywane są także u starszych dzieci i dorosłych. Początkowo objawy pojawiają się po ekspozycji na zimno, w czasie od kilku minut nawet do 8 godzin po ekspozycji. Czas trwania ataku jest zwykle krótszy niż 24 godziny. Inne często zgłaszane objawy to bóle mięśni, obfite pocenie się, senność, bóle głowy, wzmożone pragnienie i nudności. Większość pacjentów opisuje związek między ciężkością przełomu i intensywnością ekspozycji na zimno. Ataki są częstsze w zimie, w czasie wilgotnych i wietrznych dni lub po przebywaniu w pomieszczeniach klimatyzowanych. Oby lekarze jak najszybciej odkryli podłoże tej choroby genetycznej i uzyskali lek, który zdoła wyleczyć pacjentów z tych ciężkich objawów.
A mnie zaciekawił inny fakt. Jak trafnie zauważyła Janka_Janinka, dotychczas pacjenci byli diagnozowani tylko na terenie Finlandii, jednak skoro aż tyle osób rasy kaukaskiej może być chorą na ten zespół, to zastanawia mnie, dlaczego nie są oni diagnozowani na terenie Europy. Być może, a nawet na pewno wpływ na to mają objawy, które występują często w innych schorzeniach i zespoły te nie są nawet brane pod uwagę. Mówię tu przede wszystkim o takich objawach, jak Wysypka – kluczowy objaw we wszystkich trzech zespołach – jest zazwyczaj pierwszą widoczną oznaką choroby. Niezależnie od zespołu, zawsze posiada te same cechy charakterystyczne: jest to wędrująca grudkowo-plamista wysypka (wyglądająca jak pokrzywka), zazwyczaj bez świądu. W zależności od pacjenta oraz czasu trwania i aktywności choroby różni się ona intensywnością. Za to rodzinna zimna pokrzywka, charakteryzuje się krótkimi nawracającymi epizodami gorączki, wysypką i bólem stawów, pojawiającymi się po ekspozycji na niskie temperatury. Inne często zgłaszane symptomy to zapalenie spojówek i bóle mięśni. Objawy zazwyczaj występują 1–2 godziny po ogólnej ekspozycji na niską temperaturę lub na znaczne jej zmiany. Przeważnie ataki trwają krótko (mniej niż 24 godziny). Są one samoograniczające się (co oznacza, że zanikają bez leczenia). Pacjenci często dobrze czują się rano, po ciepłej nocy, ale odczuwają pogorszenie swojego stanu w ciągu dnia, pod wpływem zimna.
Takie artykuły powinny być promowane przez wszelkie stronuy i portale - nie tyko medyczne. Niestety, społeczeństwo nie jest jeszcze dostatecznie poinformowane o chorobach, które mogą dotyczyć nas wszystkich - a jak widzimy na podstawie powyższego artykułu, odkrywana jest ich coraz większa ilość. W Polsce żyje już ponad 1,8 mln osób z dysfunkcją wzroku. Nie dlatego, że takie się urodziły, ale dlatego, że tracą lub już straciły wzrok z powodu rozwijających się chorób oczu. Przeciętny Polak w ogóle nie dba o wzrok. Kto chodzi na kontrolne wizyty do okulisty?A przecież boimy się utraty wzroku, tylko nie rozumiemy, że swoim zachowaniem sami zwiększamy ryzyko choroby. Brak naszej czujności to oczywiście tylko jeden problem, do tego dochodzi organizacja opieki zdrowotnej, która skazuje pacjentów na długie czekanie na wizytę u specjalisty, diagnostykę oraz zabiegi. Pomóc może świadomość, że o wzrok trzeba dbać. Przez całe życie. Chodzić na wizyty kontrolne do okulisty tak samo jak wykonujemy (lub powinniśmy wykonywać) badania krwi czy moczu. Istnieje wiele schorzeń różnych struktur oka. I nie chodzi tu o wady wzroku oraz ich korekcję przez dobranie odpowiednich okularów (co też jest ważne), ale o schorzenia siatkówki oka, nerwu wzrokowego czy rogówki. Trzy choroby oczu, które zbierają największe żniwo, to zaćma, jaskra i AMD - zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem. Zaćma to zmętnienie soczewki, które prowadzi do pogorszenia wzroku, a z czasem do utraty widzenia. Niestety, w zasadzie nie mamy wpływu na powstawanie zaćmy, chociaż zwraca się uwagę na możliwość szkodliwego działania promieniowania słonecznego (warto nosić okulary przeciwsłoneczne!) i wpływ czynników środowiskowych (np. palenie papierosów, promieniowanie podczerwone). Zaćma częściej dotyka kobiety. To dolegliwość związana z wiekiem - statystycznie pojawia się ok. 50. roku życia. Z czasem każdemu z nas twardnieją soczewki.