Terapia genowa jest obiecująca w leczeniu różnych chorób, w tym niektórych dziedzicznych schorzeń narządu wzroku, prowadzących do ślepoty. Aby terapia genowa była skuteczna, trzeba znać dokładny gen odpowiedzialny za zaburzenie u danej osoby i opracować stosowne leczenie. W przypadku chorób, które mogą być spowodowane mutacjami w wielu różnych genach, opracowanie indywidualnych metod terapii genowej może być zbyt kosztowne i czasochłonne.
W nowym badaniu opublikowanym w czasopiśmie "Scientific Reports", zespół badawczy z University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine zastosował inne podejście, stosując psie modele chorób narządu wzroku. Zamiast spojrzeć na to, co różniło dwie postacie barwnikowego zwyrodnienia siatkówki, czyli RP (retinitis pigmentosa), postępującej choroby prowadzącej do ślepoty, szukali tego, co miały one ze sobą wspólnego: konkretnie, jakie geny ulegały ekspresji w późniejszych stadiach choroby. Ich odkrycia, ukazujące zaangażowanie dobrze poznanych szlaków związanych z odpornością, wskazują na potencjalne nowe strategie leczenia późnych stadiów dziedzicznych chorób prowadzących do ślepoty.
"Zaskoczyło nas tak wiele podobieństw między tymi dwiema chorobami, ale najbardziej uderzające było to, że niektóre z tych powszechnych cech są wspólne z innymi schorzeniami, takimi jak retinopatia cukrzycowa i związanym z wiekiem zwyrodnieniem plamki żółtej" - powiedział William A. Beltran, autor badania, profesor okulistyki na Wydziale Nauk Klinicznych i Medycyny Zaawansowanej w Penn Vet oraz kierownik Zakładu Eksperymentalnych Terapii Siatkówkowych. "Gdybyśmy mogli modulować te ścieżki i przedłużyć przeżycie komórek fotoreceptorowych, moglibyśmy być w stanie opóźnić dalszą degenerację, nawet jeśli interweniowalibyśmy w tych późniejszych stadiach choroby."
Beltran współtworzył to badanie wraz z pierwszym autorem Raghaviem Sudharsanem, pracownikiem naukowym w swoim laboratorium; pozostali autorzy to Daniel P. Beiting, adiunkt i Gustavo D. Aguirre, profesor genetyki medycznej i okulistyki.
Retinitis pigmentosa jest postępującą formą ślepoty, która dotyka około 1 na 4000 osób. Mutacje w co najmniej 60 genach powodują tę chorobę, a wiele osób nie jest diagnozowanych dopóki znaczna część komórek fotoreceptorowych, czyli pręcików i czopków w oku, nie uległa już degeneracji i nie obumarła.
"Jednym z głównych ograniczeń w rozwoju terapii genowej naprawczej jest to, że będzie ona leczyć tylko jedną chorobę", powiedział Sudharsan. "Chcieliśmy zidentyfikować niektóre potencjalne cele terapeutyczne, które są powszechne nie tylko dla jednej, ale dla wielu postaci barwnikowego zapalenia siatkówki w późnym stadium choroby, kiedy jest bardziej prawdopodobne, że zostanie ono klinicznie zdiagnozowane w tej populacji pacjentów".
Mając to na uwadze, zespół Penn Vet postanowił zbadać dwa z ich dobrze poznanych psich modeli RP, które odzwierciedlają wiele cech ludzkich chorób, z których każda obejmuje mutacje w różnych genach. Ich celem było ustalenie, jakie szlaki molekularne odgrywają rolę w śmierci komórki w późniejszych stadiach degeneracji.
Aby to zrobić, zbadali dwa psie modele RP: rcd1 i xlpra2. Oba dotyczą szybko postępującej ślepoty. Analizując siatkówkę w momencie, gdy zginęło ponad 50 procent komórek fotoreceptorów, zespół przeprowadził analizę transkryptomiczną, aby dowiedzieć się, jakie geny aktywowano na tym późnym etapie w porównaniu z ekspresją genów w siatkówkach normalnych psów.
Ich wyniki pokazały, że obie formy RP miały wyraźne różnice w ekspresji genów w porównaniu do normalnych siatkówek. Używając programu do identyfikacji wzorców w aktywowanych genach, odkryli, że kilka szlaków wyróżnia się jako aktywowane w obu chorobach, w tym szlaku dopełniacza, szlaku inflammasomów i szlaku sygnałowym receptora Toll-podobnego. Te trzy i pozostałe są składnikami odporności wrodzonej, składową układu odpornościowego, która reaguje zarówno na atakowanie patogenów, jak i na komórki własne organizmu, gdy są one uszkodzone lub umierają, pomagając usunąć ich resztki.
Chociaż wyniki jasno pokazują, że wrodzona odporność i stany zapalne są zaangażowane w zaawansowane stadia rcd1 i xlpra2, naukowcy nie mogą być pewni, czy szlaki molekularne próbują oczyścić bałagan wywołany przez degenerujące się komórki fotoreceptorów, czy też stanowią część problemu, rodzaj nadpobudliwej odporności, która sama powoduje szkody.
"Obserwujemy wzrost ekspresji genów związanych ze stanem zapalnym" - powiedział Sudharsan. "Co do tego, które są pomocne, a które dodatkowo nasilają degenerację, nie możemy na tym etapie odpowiedzieć, musimy to dalej zbadać".
Niespodziewanym odkryciem było to, że wiele z wrodzonych szlaków odpornościowych, które były aktywne w późnych stadiach tych dziedzicznych chorób prowadzących do ślepoty, było takich samych jak te, które są związane z bardziej powszechnymi zaburzeniami widzenia, w tym retinopatią cukrzycową i zwyrodnieniem plamki związanym z wiekiem, lub inaczej AMD. Ponieważ są już opracowywane leki do leczenia tych chorób, odkrycia te wskazują, że te same związki mogą również być w stanie celować w degenerację występującą w RP.
Ponadto, naukowcy zauważyli, że nie ma dużych modeli zwierzęcych związanego z wiekiem zwyrodnienia plamki żółtej, które wiernie odtwarzają cechy ludzkiej choroby. Podobieństwo ekspresji genów między tym powszechnym stanem chorobowym a obecnymi odkryciami w późnym stadium RP sugeruje, że psie modele RP mogłyby służyć jako zastępcy do oceny skuteczności interwencji farmaceutycznych, które celują w ścieżki odporności wrodzonej w AMD.
Pomimo tego nowego kierunku określania celów w zakresie interwencji farmaceutycznych przeciwko RP, naukowcy podkreślają, że terapia genowa nadal ma ogromny potencjał i możliwe korzyści i aktywnie dążą do tego przy pomocy różnych form RP. Lecz terapie ukierunkowane na wspólne szlaki molekularne aktywne w późnej fazie choroby mogą być częścią wielostronnego planu leczenia dla osób z tymi dziedzicznymi chorobami.
"Możliwe, że w takich przypadkach zostanie ostatecznie zastosowany koktajl terapeutyczny" - powiedział Beltran.
"Te podejścia terapeutyczne," powiedział Sudharsan, "mogą pomóc w utrzymaniu przy życiu komórek fotoreceptorowych przez czas potrzebny do opracowania specyficznej terapii genowej."
Komentarze
[ z 0]