W zwierzęcych i laboratoryjnych modelach komórek czerniaka wykazano, że wiek był głównym czynnikiem odpowiedzi na leczenie. Wiek może spowodować, że identyczne komórki rakowe z tymi samymi mutacjami będą się zachowywać inaczej.

Nowotwory od dawna są związane ze starzeniem się, przy czym 60% przypadków i 70% zgonów występuje u osób powyżej 65 roku życia. Nowe odkrycia naukowców z Johns Hopkins Kimmel Cancer Center i Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, opublikowane w Cancer Discovery i w Clinical Cancer Research, ujawniają nowe, powszechne w procesie starzenia mechanizmy, które przyczyniają się do rozprzestrzeniania się czerniaka i oporności na leczenie. Czerniak to agresywny rodzaj raka skóry, na który rocznie choruje około 100 000 Amerykanów.

W laboratorium naukowcy połączyli fibroblasty, czyli komórki, które wytwarzają tkankę łączną i pozwalają skórze regenerować się po urazach od osób w wieku 25 do 35 lat lub 55 do 65 lat z utworzoną w laboratorium sztuczną skórą i komórkami czerniaka. Komórki ze starymi fibroblastami konsekwentnie zwiększały poziom transportera kwasów tłuszczowych zwanego FATP2 i zwiększały pobieranie kwasów tłuszczowych z mikrośrodowiska w guzie i wokół niego. Po wystawieniu na działanie leków przeciwnowotworowych komórki czerniaka hodowane ze starszymi fibroblastami były odporne na śmierć komórek, ale rzadko zdarzało się to w komórkach hodowanych z młodymi fibroblastami.

„Spożywanie dużej ilości tłuszczu chroni komórki czerniaka podczas terapii” - wyjaśnia Weeraratna, profesor EV McCollum i przewodniczący Wydziału Biochemii i Biologii Molekularnej w Bloomberg School of Public Health. Odkrycia opierają się na badaniu przeprowadzonym w 2016 r. opublikowanych w Nature , w którym opisano mysi model czerniaka, w którym usunięto promujące raka onkogeny BRAF, PTEN i CDKN2A. Badanie wykazało, że nowotwory rosły lepiej w skórze młodych myszy w wieku od 6 do 8 tygodni, ale dawały przerzuty ze skóry do płuc w łatwiejszy sposób u starszych myszy, w wieku 1 roku lub starszych. Stosowanie leków w celu zahamowania onkogenu BRAF jest ukierunkowaną terapią stosowaną w klinice w leczeniu czerniaka. W badaniu z 2016 roku laboratorium Weeraratna wykazało, że celowanie w onkogen BRAF było mniej skuteczne w zmniejszaniu wzrostu guza u starszych myszy, a badanie odpowiedzi pacjentów na inhibitor BRAF potwierdziło wyniki laboratoryjne, wskazując, że pełne odpowiedzi występowały najczęściej u pacjentów poniżej wieku 55 lat.

W obecnym badaniu Weeraratna i współpracownicy zastosowali inhibitory nowszej generacji tego szlaku, w tym leki skierowane na dwa ramiona szlaku BRAF, i ocenili wpływ jednoczesnego zubożenia FATP2. U starszych myszy sama terapia celowana BRAF działała początkowo, zmniejszając objętość guza, ale guzy powróciły w ciągu 10 do 15 dni. Jednak po dodaniu inhibitora FATP2 do terapii celowanej guzy zniknęły i nie powróciły w ciągu 60 dni, w których były monitorowane.

„Wiek był decydującym czynnikiem” - mówi Alicea. „W młodych modelach komórki czerniaka odpowiadały początkowo na terapię celowaną, a celowanie w FATP2 nie miało dalszego wpływu. W modelach w podeszłym wieku komórki czerniaka nie reagowały na terapię celowaną, dopóki nie wyczerpaliśmy FATP2, a następnie odpowiedź była dramatyczna. Kiedy poziom FATP2 został wyczerpany, we wszystkich starszych modelach guzy zmniejszyły się całkowicie i nie zaczęły odrastać przez ponad dwa miesiące”.

Było to niezwykle ważne odkrycie, ponieważ Weeraratna twierdzi, że większość modeli zwierzęcych do badań nad rakiem wykorzystuje młode myszy, co może maskować czynniki związane z wiekiem.

„Ponieważ używamy mysich modeli, w których składniki genetyczne są identyczne, badania te wskazują na krytyczne zaangażowanie normalnych otaczających komórek i mówią nam, że to coś więcej niż geny odpowiadają za raka” - mówi Weeraratna.

Weeraratna mówi, że następnym krokiem jest opracowanie inhibitora FATP2, który, gdy okazał się skuteczny, mógłby być podawany w połączeniu z terapiami celowanymi w celu poprawy odpowiedzi na leczenie, szczególnie u starszych pacjentów. Alicea zwraca uwagę, że chociaż rzadziej, oporność na leczenie związana z FATP2 może wystąpić również u pacjentów poniżej 55 roku życia.

W badaniu Cancer Clinical Research dr Weeraratna, dr Mitchell Fane i współpracownicy ocenili reakcje pacjentów na lek Avastin hamujący angiogenezę. Angiogeneza odnosi się do dopływu krwi, która odżywia guzy i transportuje komórki rakowe do innych części ciała, aby wywołać przerzuty. Leki hamujące angiogenezę, takie jak Avastin, działają poprzez odcięcie dopływu krwi do raka.

Korzystając z danych z wcześniejszego badania w Wielkiej Brytanii, obejmującego 1343 pacjentów z czerniakiem, którzy otrzymali Avastin po operacji, naukowcy podzielili reakcje na lek według wieku.

Angiogeneza zwiększa się wraz z wiekiem, więc Weeraratna spodziewał się większych korzyści dla starszych pacjentów niż młodszych, ale okazało się, że było odwrotnie. Pacjenci w wieku 45 lat lub starsi praktycznie nie odnieśli korzyści ze stosowania preparatu Avastin i odwrotnie, pacjenci w wieku poniżej 45 lat mieli dłuższe przeżycie wolne od progresji.

Avastin blokuje gen promujący angiogenezę VEGF, więc Weeraratna i zespół zbadali próbki czerniaka ze stratyfikacją wiekową z bazy danych atlasu genomu raka, aby zobaczyć, jaką rolę odgrywa VEGF u młodszych i starszych pacjentów oraz znaleźć wskazówki wyjaśniające, dlaczego Avastin nie działa w przypadku starszych pacjentów. Naukowcy odkryli, że ekspresja zarówno VEGF, jak i powiązanych z nim receptorów była znacznie zmniejszona u starszych pacjentów. Zamiast tego odkryli, że inne białko, sFRP2, promuję angiogenezę u pacjentów w wieku powyżej 55 lat.

Ich odkrycia zostały poparte badaniami na modelach myszy. Kiedy naukowcy podali myszom przeciwciało anty-VEGF, zmniejszyło to wzrost nowych naczyń krwionośnych o prawie 50%, ale gdy podawano jednocześnie białko sFRP2, przeciwciało anty-VEGF nie przyniosło żadnego efektu, potwierdzając, że sFRP2 był kolejnym czynnikiem napędzającym angiogenezę .

„Starsi mają w większym stopniu nasiloną angiogenezę, która pomaga w rozprzestrzenianiu się raka, ale jest napędzana przez sFRP2, a nie VEGF” - mówi Fane, stypendysta z Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health i współautor badania. Naukowcy planują zbadać przeciwciała blokujące sFRP2 jako potencjalne leczenie pacjentów w wieku powyżej 55 lat, którzy nie reagują na lek Avastin. Weeraratna mówi, że oba badania jasno pokazują, że wiek jest parametrem, który należy wziąć pod uwagę przy opracowywaniu eksperymentów i prób klinicznych.

„Leczenie raka nie jest uniwersalne” - mówi. „Nasze badania pokazują, że młodsi pacjenci mogą mieć bardzo odmienne reakcje na leczenie niż starsi pacjenci. Uznanie, że wiek pacjenta może wpływać na odpowiedź na leczenie, ma kluczowe znaczenie dla zapewnienia najlepszej opieki wszystkim pacjentom”.

Źródło: medicalxpress.com