Z biegiem czasu końcowe odcinki chromosomów, zwane telomerami stają się krótsze. Ten proces od dawna jest postrzegany jako niepożądany efekt uboczny starzenia się, ale ostatnie badania pokazują, że ma on pewne korzystne aspekty.
„Telomery chronią materiał genetyczny. DNA w nich zawarty skraca się, gdy komórki się dzielą, ostatecznie zatrzymując podział komórki, gdy rezerwa telomerów jest wyczerpana. ” - mówi profesor Titia de Lange, pracująca w Leon Hess w Rockefeller. Nowe wyniki pochodzące z laboratorium de Lange są pierwszym dowodem na to, że skracanie telomerów pomaga zapobiegać nowotworom u ludzi, prawdopodobnie ze względu na jego zdolność do ograniczania podziału komórek. Opublikowane w eLife wyniki uzyskano poprzez analizę mutacji w rodzinach z wyjątkowymi historiami występowania zmian nowotworowych i przedstawiają odpowiedź na trwające od dziesięcioleci pytanie o związek między telomerami, a rakiem.
W komórkach macierzystych, w tym tych, które wytwarzają komórki jajowe i plemniki, telomery są utrzymywane przez telomerazę, enzym, który “dodaje:” telomeryczny DNA do końców chromosomów. Telomeraza nie występuje jednak w normalnych ludzkich komórkach, dlatego ich telomery stają się krótsze. Ten program skracania telomerów ogranicza liczbę podziałów normalnych komórek ludzkich do około 50.
Pomysł, że skracanie telomerów może być częścią obrony organizmu przed nowotworem, został po raz pierwszy zaproponowany dekady lat temu. Naukowcy wyobrażali sobie, że gdy komórka nowotworowa we wczesnym stadium podzieli się 50 razy, wyczerpanie rezerwy telomerów zablokuje dalszy rozwój raka. Tylko te nowotwory, którym uda się aktywować telomerazę są w stanie pokonać tę barierę.
Wydaje się, że obserwacje kliniczne potwierdzają tę hipotezę. „Większość wykrywalnych klinicznie nowotworów ma ponownie aktywowaną telomerazę, często w wyniku mutacji” - mówi de Lange. Co więcej, eksperymenty na myszach wykazały, że skracanie telomerów może rzeczywiście chronić przed rakiem. Niemniej jednak dowody na telomerowy system supresorowy pozostawały nieuchwytne przez ostatnie dwie dekady, a jego istnienie u ludzi pozostawało kontrowersyjne.
Szlak supresorowy telomerów może działać tylko wtedy, gdy urodzimy się z telomerami o odpowiedniej długości. Jeśli telomery są zbyt długie, rezerwa telomerów nie wyczerpie się w odpowiednim czasie, co uniemożliwia zatrzymanie rozwoju raka. Dłuższe telomery zapewnią komórkom rakowym dodatkowe podziały, podczas których mutacje mogą wkradać się do kodu genetycznego, w tym mutacje aktywujące telomerazę.
Laboratorium de Lange od dziesięcioleci bada złożony proces regulowania telomerów. Naukowcy zidentyfikowali zestaw białek, które mogą ograniczać długość telomerów w hodowanych ludzkich komórkach, w tym białko o nazwie TIN2. Gdy TIN2 jest zahamowany, telomeraza jest zbyt aktywna i nadmiernie wydłuża telomery, ale nie jest wiadome, czy TIN2 reguluje również długość telomerów po urodzeniu.
We wspomnianym badaniu naukowcy odkryli, że rodziny, które brały w nim udział miały mutacje w TINF2, genie kodującym białko TIN2, które odgrywa rolę w kontrolowaniu długości telomerów.
Isabelle Schmutz pracująca w laboratorium de Lange, wykorzystała technologię edycji genów CRISPR do inżynierii komórek z dokładnie takimi samymi mutacjami, jakie obserwowano w we wspomnianych rodzinach i zbadała powstałe zmutowane komórki. Odkryła, że zmutowane komórki mają w pełni funkcjonalne telomery i nie mają niestabilności genomu i pod każdym względem były normalnymi, zdrowymi komórkami. Stwierdzono jednak pewną nieprawidłowość ponieważ telomery w nich występujące były zbyt długie.
„Dane pokazują, że jeśli od urodzenia u danej osoby występują zbyt długie telomery, istnieje większe ryzyko zachorowania na raka. Widzimy, jak utrata szlaku supresora telomerów w tych rodzinach prowadzi do rozwoju raka piersi, raka jelita grubego, czerniaka i raka tarczycy. Raki te normalnie byłyby blokowane przez skracanie telomerów. Szerokie spektrum nowotworów w tych rodzinach pokazuje moc szlaku supresorowego telomerów”. - mówi de Lange.
Komentarze
[ z 0]