Rozpoznanie ważnych wariantów genetycznych może doprowadzić do opracowania nowych terapii choroby Alzheimera, a także strategii dokładnej oceny ryzyka u pacjentów.
Choroba Alzheimera (AD) jest poważnym problemem społecznym, dotykającym nawet jedną trzecią osób w wieku powyżej 85 lat. Skuteczne leczenie tego schorzenia okazuje się trudne, a kilka ostatnich badań klinicznych nie przyniosło postępów pozwalających na spowolnienie progresji choroby.
Skupienie się na późnym stadium choroby Alzheimera
Projekt MAP-AD, wspierany przez program działania „Maria Skłodowska-Curie”, miał na celu rozwiązanie tego problemu poprzez wykorzystanie danych genetycznych. Jego głównym założeniem było zidentyfikowanie nowych szlaków molekularnych związanych z AD, a tym samym potencjalnych nowych celów działania leków.
„Wiemy, oprócz starzenia się najważniejszym czynnikiem przyczyniającym się do późnego wystąpienia choroby Alzheimera jest specyficzny allel określonego genu (zwanego genem APOE)”, wyjaśnia Yann Le Guen, kierownik projektu, obecnie pracujący na Uniwersytecie Stanforda w Stanach Zjednoczonych. Allel to jedna z dwóch lub więcej wersji sekwencji DNA w określonym locus.
„Ten konkretny gen ma trzy wspólne allele – E2, E3 i E4”, dodaje Le Guen. „O ile E3 jest najbardziej powszechny i uważany za referencyjny, to E2 wiąże się ze zmniejszonym, a E4 – ze zwiększonym ryzykiem choroby Alzheimera”.
Oznacza to, że u osób z genotypem E4/E4 występuje wykładniczo wyższe ryzyko zachorowania na AD (10 razy wyższe niż w przypadku referencyjnego genotypu E3/E3), podczas gdy u osób z genotypem E3/E4 ryzyko to jest umiarkowane.
Rozpoznanie kluczowych wariantów genów
Projekt MAP-AD, koordynowany przez Instytut Mózgu i Rdzenia Kręgowego we Francji, miał na celu zidentyfikowanie wariantów wpływających na ryzyko AD u osób z genotypem E4/E4.
„W praktyce realizacja projektu polegała na gromadzeniu i zarządzaniu ogromnymi zbiorami danych genomicznych oraz nawiązywaniu międzynarodowej współpracy w celu powtórzenia naszych wyników na niezależnych zbiorach danych”, mówi Le Guen.
Owocem tych prac są trzy kluczowe ustalenia. Pierwsze z nich dotyczyło zidentyfikowania dwóch rzadkich wariantów genu APOE (zwanych V236E i R251G) związanych z 50-procentowym zmniejszeniem ryzyka zachorowania na AD. Zespołowi udało się też zidentyfikować wspólny wariant u osób pochodzenia afrykańskiego (R145C - współdziedziczony z APOE-E3), związany z czterokrotnie zwiększonym ryzykiem w połączeniu z APOE-E4 na drugim allelu.
Potwierdzono również zależność genetyczną między wystąpieniem chorób Alzheimera i Parkinsona, a także istnienie allelu ochronnego – DR4. Trwa weryfikacja wyników dotyczących wyjaśnienia różnic płciowych w częstości występowania AD (dwie trzecie przypadków AD to kobiety) i definiowaniu genetycznych wskaźników ryzyka.
Ścieżki prowadzące do opracowania terapii choroby Alzheimera
Badacze pracują teraz nad praktycznym wykorzystaniem tych odkryć. „Będziemy nadal poszukiwać innych mutacji ochronnych w istniejących zbiorach danych i u ludzi, licząc, że ostatecznie opracujemy terapie dla osób, które są nosicielami wariantu APOE4 wysokiego ryzyka”, mówi Le Guen.
„Jeśli w ramach naszej dziedziny uda nam się dokładnie ustalić, w jaki sposób wariant R251G zmniejsza ryzyko, być może będziemy w stanie opracować lek oparty na małej cząsteczce, który będzie przenikał do mózgu i naśladował działanie R251G”.
Odkrycie R145C otwiera również nowe potencjalne ścieżki badawcze. „Niewykluczone, że R145C eliminuje pewne korzystne właściwości APOE3, które w przeciwnym razie łagodziłyby zwiększone ryzyko choroby Alzheimera związane z obecnością wariantu APOE4”, wyjaśnia Le Guen. „Trzeba to jeszcze jednak potwierdzić doświadczalnie”.
Z kolei w przypadku osób, które są nosicielami któregokolwiek z ochronnych wariantów DR4 (nie wszystkie z nich są ochronne) i których mózgi zaczęły gromadzić agregaty tau, szczepionka może opóźnić wystąpienie lub spowolnić postęp choroby Alzheimera i prawdopodobnie także Parkinsona.
Komentarze
[ z 0]