Atopowe zapalenie skóry, powszechna choroba skóry dotykająca zarówno dzieci, jak i dorosłych, jest często uważana za chorobę zapalną, która wynika z nieprawidłowego funkcjonowania bariery skórnej. Teraz nowe badanie wskazuje na kaskadę sygnalizacji zapalnej, która poprzedza pojawienie się owrzodzeń skóry, rzucając światło na wczesne stadia choroby i identyfikując potencjalne nowe cele molekularne interwencji terapeutycznej.
Praca, opublikowana w czasopiśmie Science Translational Medicine, była wynikiem międzyinstytucjonalnej współpracy między naukowcami z University of Pennsylvania's School of Dental Medicine i Perelman School of Medicine, Oak Ridge National Laboratory oraz University of Tennessee.
John Seykora, współautor i profesor dermatologii w Penn Medicine, potwierdza tę obserwację. „To pokazuje jedną z korzyści płynących z bycia częścią uniwersytetu z ekspertami z różnych dziedzin”, mówi.
Prace rozpoczęły się w laboratorium Gravesa, z Kang Ko, wówczas studentem programu doktora nauk dentystycznych, a obecnie adiunktem Penn Dental Medicine. Skupiono się na jądrowym czynniku kappa-B (NF-kB), głównym regulatorze odpowiedzi zapalnych. W ramach tej pracy Ko, Graves i współpracownicy opracowali model myszy pozbawiony aktywatora sygnalizacji NF-kB, IKKB. Naukowcy zauważyli, że u tych zwierząt pojawiły się zmiany skórne, gdy stały się dorosłe. „To było dla nas interesujące, ponieważ te owrzodzenia wyglądały jak stan zapalny, ale skutecznie wyłączyliśmy aktywność NF-kB, która powinna zmniejszyć stan zapalny. Więc to był paradoks.” – mówi Graves.
Naukowcy w szczególności zauważyli pogrubienie skóry i naciekanie pewnych typów białych krwinek, które są również obserwowane w ludzkim atopowym zapaleniu skóry. Zagłębiając się w to, w jaki sposób utrata IKKB napędzała te efekty, zespół przeprowadził analizę jednokomórkowego RNA, technikę, która pozwala odczytać, które transkrypty RNA są obecne w poszczególnych komórkach. Następnie połączyli siły z ekspertami biologii systemów obliczeniowych Danielem Jacobsonem z Oak Ridge National Laboratory i jego studentką Jean Merlet z University of Tennessee, którzy wraz z innymi studentami z laboratorium Jacobsona opracowali nową, opartą na sztucznej inteligencji metodę analizy jednokomórkowego RNA. Zespół odkrył, że typem komórki, który wydawał się odpowiedzialny za te efekty, były fibroblasty, główny składnik skóry”.
„Jesteśmy podekscytowani, że te nowe metody, które opracowaliśmy do analizy sekwencji RNA pojedynczych komórek, doprowadziły do odkrycia tak ekscytującej biologii, która wskazuje na ważną rolę, jaką NF-kB odgrywa w fibroblastach w kontekście atopowego zapalenia skóry” – mówi Jacobson. „Wierzymy, że ten rodzaj transdyscyplinarnej współpracy ma kluczowe znaczenie dla rozwiązania trudnych problemów, z którymi borykamy się w złożonych systemach biologicznych”.
Chociaż NF-kB zazwyczaj sprzyja zapaleniu, tutaj zmniejszona aktywność NF-kB paradoksalnie prowadziła do rekrutacji komórek odpornościowych i związanego z tym zapalenia. Dane z analizy jednokomórkowego RNA przeprowadzonej przez zespół wskazały, że białkowy czynnik transkrypcyjny zwany CEBPB jest silnie aktywowany w fibroblastach pozbawionych IKKB. CCL11 był również wysoce aktywny w tych fibroblastach. Znana również jako eotaksyna, CCL11 jest cząsteczką sygnalizacyjną, która promuje stan zapalny poprzez rekrutację do swojej lokalizacji grupy białych krwinek zwanych eozynofilami.
Kiedy naukowcy porównali to, co zaobserwowali w komórkach myszy, z próbkami skóry od osób z atopowym zapaleniem skóry, odkryli podobne wzorce. Zarówno CCL11, jak i CEBPB stwierdzono na wyższych poziomach w skórze dotkniętej chorobą niż w skórze zdrowej. Przeprowadzili również równoległe eksperymenty na fibroblastach ludzkiej skóry, stosując inhibitor IKKB i zaobserwowali, że poziomy CCL11 dramatycznie wzrosły.
Wracając do modelu mysiego, naukowcy odkryli, że wprowadzenie przeciwciała monoklonalnego przeciwko CCL11 osłabiło reakcję zapalną, którą początkowo zaobserwowali u zwierząt pozbawionych IKKB, co sugeruje, że ten szlak może być celem zmniejszenia stanu zapalnego związanego z atopowym zapaleniem skóry.
Prace nie tylko wskazują na nowe podejście do opracowywania terapii atopowego zapalenia skóry, ale naukowcy twierdzą, że podkreślają rosnącą świadomość, że fibroblasty odgrywają ważną rolę w procesach immunologicznych w skórze.
„Ważnym odkryciem naszego badania było to, że fibroblasty mogą modulować komórki odpornościowe” – mówi Ko. „Nasze wyniki, wraz z ostatnimi doniesieniami na temat innych stanów zapalnych, wskazują, że fibroblasty są ważnymi regulatorami białych krwinek”.
Atopowe zapalenie skóry to choroba, która zwykle pojawia się w dzieciństwie, często manifestując się wraz z astmą. Rzeczywiście, również u myszy nieprawidłowości sygnalizacji, które zaobserwowali naukowcy, wystąpiły w okresie odpowiadającym „dzieciństwu” zwierząt. Odkrycia grupy sugerują, że w tym okresie fibroblasty mogą być zaangażowane w tworzenie odpowiedniej sygnalizacji immunologicznej w skórze.
„Postrzegaliśmy NF-kB jako czynnik stymulujący stan zapalny, ale może być tak, że podczas rozwoju jego aktywacja może być ważna dla utrzymania homeostazy” – mówi Graves.
Komentarze
[ z 0]