Przełomowe badania nad mikroglejem i szlakami sygnałowymi wapnia prowadzą do poznania mechanizmów choroby Alzheimera i mogą utorować drogę do stworzenia rewolucyjnych terapii.

Choroba Alzheimera to schorzenie neurodegeneracyjne, które jest ściśle powiązane z przewlekłym zapaleniem układu nerwowego. Akumulacja nieprawidłowych agregatów amyloidu beta i białka tau w komórkach neuronalnych w mózgu wyzwala reakcje immunologiczne i aktywuje mikroglej, podstawowe komórki odpornościowe ośrodkowego układu nerwowego. Niezdolność do usuwania agregatów białkowych i przewlekła aktywacja mikrogleju utrwala stan zapalny w mózgu, uszkadzając neurony i upośledzając funkcje synaptyczne.

Mikroglej zaczyna być postrzegany jako kluczowy w wielu chorobach neurorozwojowych i neurodegeneracyjnych ze względu na jego rolę w nadzorze immunologicznym, wykrywaniu i reagowaniu na miejscowe uszkodzenia mózgu, a także nieprawidłową aktywność neuronów. Co więcej, w badaniach genetycznych zidentyfikowano kilka genów ryzyka choroby Alzheimera, które ulegają wysokiej ekspresji w mikrogleju.
Mikroglej otrzymywany z indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych

W projekcie iMIND, realizowanym przy wsparciu działań „Maria Skłodowska-Curie”, wykorzystano indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste (iPSC) do wytwarzania komórek mikrogleju in vitro i badania normalnych i patologicznych funkcji genów związanych z chorobą.

„Zdobycie wiedzy na temat normalnego funkcjonowania genów związanych z chorobą pozwoli nam lepiej zrozumieć mechanizmy leżące u podstaw choroby Alzheimera”, wyjaśnia Alberto Granzotto, stypendysta MSCA.

Projekt koncentrował się na receptorze TREM2 cell surface receptor, który ulega ekspresji głównie w mikrogleju i wiąże różne ligandy, w tym peptydy beta amyloidu. Wiązanie ligandów wyzwala zdarzenia wewnątrzkomórkowe związane z różnymi funkcjami mikrogleju, takimi jak proliferacja, fagocytoza i przeżycie.

Przyjrzenie się roli TREM2 w mikrogleju i chorobie Alzheimera

Chociaż rzadkie warianty z utratą funkcji TREM2 są wiązane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby Alzheimera, ich mechanizmy molekularne łączące deficyty sygnalizacji TREM2 z fenotypem choroby Alzheimera nie są dobrze poznane.

Granzotto wraz ze współpracownikami postanowili wyjaśnić, w jaki sposób wapń – wszechobecny drugi przekaźnik zaangażowany w liczne procesy komórkowe – wpływa na mikroglej pozbawiony TREM2. Neurozapalenie jest związane ze zmienioną sygnalizacją wapnia, a mikroglej wykazuje zmienioną odpowiedź wapniową w mysich modelach choroby Alzheimera.

W mikrogleju z nokautem TREM2 naukowcy wykryli nieprawidłową sygnalizację wapnia po wykryciu sygnałów środowiskowych związanych z uszkodzeniem tkanki. Oznacza to, że TREM2 jest zaangażowany w regulację szlaku sygnalizacji wapnia i wydaje się wpływać na poziom wapnia cytozolowego.

W wyniku zaburzonej sygnalizacji wapnia osłabione były głównie ruchliwość i chemotaksja mikrogleju. To wyraźnie podkreśla znaczenie sygnalizacji wapnia dla optymalnej zdolności migracji mikrogleju i wskazuje na nowe szlaki, które mogą być zaangażowane w chorobą Alzheimera.

Nowe metody leczenia choroby Alzheimera

Badanie iMIND dostarczyło ważnych dowodów dotyczących sygnalizacji TREM2. Jego wyniki mają istotne znaczenie w kontekście badań klinicznych oceniających skuteczność przeciwciał aktywujących TREM2 jako potencjalnego podejścia terapeutycznego w leczeniu choroby Alzheimera.

„Nasze odkrycia wskazują na nowe, potencjalnie podatne na działanie leków, mające na celu przeciwdziałanie procesom powstawania stanów zapalnych związanym z patogenezą choroby Alzheimera”, podkreśla Granzotto.

W przyszłości planowane jest zbadanie mechanizmów łączących sygnalizację wapnia z ruchliwością i migracją mikrogleju. Zaburzona ruchliwość mikrogleju w kierunku uszkodzonych obszarów ośrodkowego układu nerwowego wydaje się być kluczową cechą neurodegeneracji. W związku z tym oczekuje się, że poznanie mechanizmów migracji mikrogleju pomoże w zrozumieniu i zwalczaniu chorób wywołujących stany zapalne w mózgu.

© Unia Europejska, [2023] | źródło: CORDIS