Pionierski finansowany ze środków UE projekt rzucił nowe światło na przyczyny oporności na leczenie pacjentów onkologicznych. W czerniaku rozpoznano nowy onkogen nazwany TRIB2. Ustalenia naukowców mogą przyczynić się do powstania nowych terapii, które przywracają wrażliwość komórek nowotworowych na leki, w efekcie ratują życie chorych.
Czerniak złośliwy to wysoce agresywny nowotwór powstający w wyniku przekształcenia melanocytów – komórek barwnikowych znajdujących się w skórze człowieka. Odpowiada on jedynie za 5 % zgonów w wyniku raka, ale za aż 80 % zgonów w wyniku nowotworów złośliwych skóry.
Co szczególnie niepokojące, w ciągu ostatnich trzydziestu lat wzrosła liczba przypadków czerniaka przerzutowego, którego wskaźnik śmiertelności rośnie znacznie szybciej niż w przypadku innych nowotworów.
Chociaż dwie niedawno opracowane metody leczenia– immunoterapia i terapia celowana – poprawiły rokowania pacjentów, rozwój oporności po początkowej reakcji na leczenie zmniejszył ich skuteczność.
„Lekooporność wciąż stanowi ogromną przeszkodę utrudniającą leczenie”, wyjaśnia Wolfgang Link, koordynator projektu TRIBBLES i badacz z hiszpańskiego Instytutu Badań Biomedycznych im. Alberto Solsa. „Chcąc rozwiązać ten problem, postanowiliśmy poznać rolę pewnych genów”.
Pokonać oporność na leczenie
Realizowany przy wsparciu działania „Maria Skłodowska-Curie” i koordynowany przez portugalski Uniwersytet w Algarve projekt TRIBBLES czerpał z wcześniejszych ustaleń naukowca i jego zespołu. W czerniaku rozpoznano nowy onkogen (gen, który może prowadzić do rozwoju nowotworu) nazwany TRIB2.
Link ustalił, że ekspresja TRIB2 jest powiązana ze stadium rozwoju czerniaka i wywołuje oporność na leki przeciwnowotworowe.
„Nasze ustalenia dotyczące TRIB2 zachęciły nas do zbadania mechanizmów cząsteczkowych wywołujących to zjawisko”, mówi. „Pomyśleliśmy, że zdobyta wiedza mogłaby przyczynić się do powstania nowych strategii leczenia farmakologicznego ukierunkowanego na te mechanizmy”.
Taki właśnie cel przyświecał projektowi TRIBBLES. Aby móc go osiągnąć, zespół opracował nowe narzędzia pozwalające na analizę roli TRIB2 w oporności na terapię.
„Wybraliśmy dwa niezależne klony komórek, w których za pomocą metody edytowania genów CRISPR/Cas9 usunięto onkogen TRIB2”, dodaje Link. „Te dwie linie komórkowe wykorzystano następnie do analizy ekspresji genów, w zależności od ilości białka TRIB2”.
.... ZOBACZ RÓWNIEŻ: |
Badania potwierdziły, że zmiany w ekspresji genów związane są z mechanizmem lekooporności wywoływanej przez TRIB2. Chcąc zwalczyć ten problem, zespół następnie opracował możliwe strategie farmakologiczne odwracające zmiany spowodowane przez onkogen.
„Udało nam się udowodnić, że dwa naturalnie występujące alkaloidy – harmina i piperlongumina – mogą zmienić profil ekspresji genów wywołany przez TRIB2 i uwrażliwić komórki nowotworowe na działanie terapii”, mówi Link.
„Badania wykazały, że oba związki wspierają translokację białek FOXO (supresorów nowotworu) do jądra i stymulują transkrypcję docelowych genów FOXO”.
Nowe leki przeciwnowotworowe
Zrozumienie mechanizmów komórkowych leżących u podstaw oporności na leczenie ma kluczowe znaczenie dla opracowania nowych leków przywracających wrażliwość komórek nowotworowych na substancje przeciwnowotworowe.
Zespół projektu TRIBBLES wniósł istotny wkład w te badania, umożliwiając rozpoznawanie związków chemicznych blokujących aktywność białka TRIB2 i zwalczających wywoływaną przez nie lekooporność u pacjentów onkologicznych. Wstępne wyniki badań sugerują, że wykorzystywana w tym celu może być harmina, piperlongumina lub podobne związki.
„Badamy obecnie możliwość stosowania leków modulujących ekspresję lub aktywność TRIB2 w połączeniu z innymi substancjami przeciwnowotworowymi”, dodaje Link. „Próbujemy także ustalić, jakie znaczenie mają rezultaty naszych prac w leczeniu innych nowotworów, takich jak nowotwory mózgu”.
Komentarze
[ z 0]