Głębsze zrozumienie interakcji między naszym mikrobiomem a komórkami białej tkanki tłuszczowej może otworzyć nowe ścieżki leczenia.
Jak zauważa Światowa Organizacja Zdrowia, w 2022 r. prawie 60% dorosłych i prawie jedno na troje dzieci w Europie miało nadwagę lub otyłość. Ponieważ trend ten nie wykazuje oznak spowolnienia, czas na głębsze zrozumienie związku między zmianami zachodzącymi w tkance tłuszczowej w otyłości a wpływem, jaki może to mieć na stan zapalny.
„W ciągu ostatnich dwóch dekad zdaliśmy sobie sprawę, że związek między funkcjami i interakcjami naszych komórek odpornościowych i komórek białek tkanki tłuszczowych, adipocytów, jest niezwykle ważny dla naszego zdrowia” — mówi Eran Elinav, profesor w Departamencie Immunologii Systemów w Instytucie Naukowym Weizmanna i dyrektor Wydziału Mikrobiomu i Raka w Niemieckim Centrum Badań nad Rakiem (DKFZ).
Elinav, który koordynował wspierany przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych (ERBN) projekt ADIMMUNE, wyjaśnia, że dokładna molekularna natura takich interakcji, takich jak rodzaje podzbiorów komórek sygnalizujących ze sobą i natura tych sygnałów, pozostaje w większości przypadków nieznana.
„Wynika to zarówno z przyczyn metodologicznych, jak i koncepcyjnych. Przykładowo technologia, która pozwala nam scharakteryzować profile ekspresji genów pojedynczych komórek, znana jako transkryptomika pojedynczych komórek, została opracowana dopiero niedawno. Proces ten jest jednak utrudniony w przypadku komórek tłuszczowych, które mają szczególne cechy”.
Jeszcze trudniejsze jest poznanie wpływu, jaki duże społeczności drobnoustrojów zamieszkujących nasze ciała, czyli nasz mikrobiom, mają na sieci komunikacji między naszymi komórkami, dynamikę tkanek i związany z tym wpływ na nasze zdrowie.
„W naszym projekcie postanowiliśmy stawić czoła wszystkim tym wyzwaniom, poprzez funkcjonalne dekodowanie sieci interakcji komórkowych w tkance tłuszczowej, ich molekularnej natury i ich regulacji przez mikrobiom jelitowy” — dodaje Elinav, który kieruje grupą ElinavLab.
Kompleksowe narzędzia analityczne
W projekcie wykorzystano niedawno opracowane, wysokowydajne (szybko generowane) narzędzia genomiczne, mikrobiologiczne i gnotobiotyczne w nowo wygenerowanych modelach myszy. Termin gnotobioczne odnosi się do faktu, że modele myszy były wolne od zarazków, a następnie skolonizowane określonymi szczepami bakterii. W rezultacie zespół był w stanie precyzyjnie określić, które bakterie wywołują daną interakcję.
Kompleksowe podejście zespołu obejmowało również analizę funkcjonowania genów niektórych bakterii w mikrobiomie jelitowym przy użyciu techniki CRISPR, kulturomiki drobnoustrojów i analizy metabolicznej in vivo. Do tych badań projekt ADIMMUNE skorzystał z pomocy ochotników, zarówno szczupłych, jak i otyłych, którzy przeszli biopsję tkanki tłuszczowej.
Zrozumienie interakcji na poziomie pojedynczej komórki
„Ujawniliśmy wiele nieznanych dotąd interakcji” — dodaje Elinav.
Jego zespół był w stanie scharakteryzować nieznane wcześniej typy komórek odpornościowych w tkance tłuszczowej szczepów myszy oraz u szczupłych i otyłych ochotników.
Tak dogłębna charakterystyka oznacza, że w ramach projektu udało się zidentyfikować wiele nieznanych podzbiorów komórek, ich odpowiednie funkcje na poziomie pojedynczej komórki oraz sieci komunikacyjne między różnymi komórkami.
„Umożliwiło nam to określenie łańcucha zdarzeń, w którym zakłócenie takich sieci komunikacji komórkowej i ekspresji genów prowadzi do rozwoju otyłości, insulinooporności i ściśle powiązanego stanu wątroby: stłuszczenia wątroby związanego z dysfunkcją metaboliczną” — wyjaśnia Elinav.
Jego odkrycia dotyczące otyłości zostały przedstawione w artykule opublikowanym w czasopiśmie „Cell”, a te dotyczące stłuszczenia wątroby — w artykule opublikowanym w czasopiśmie „Nature Medicine”.
Projekt dotyczył również jednej z najbardziej dramatycznych form otyłości, znanej jako „przyrost masy ciała związany z zaprzestaniem palenia tytoniu” (SCWG) — mechanizm tego zjawiska był nieznany.
W dużej serii eksperymentów na myszach zespół był w stanie wykazać, że SCWG jest w znacznym stopniu regulowany przez zmiany funkcjonalne zachodzące w mikrobiomie jelitowym podczas aktywnego palenia, jak wyjaśniono w innym artykule w „Nature”.
„Zidentyfikowaliśmy cząsteczki, za pomocą których mikroby komunikują się z komórkami tłuszczowymi, aby wywołać te efekty otyłości” — zauważa Elinav. „Co ciekawe, po odkryciu okazało się, że cząsteczki te mogą również wpływać na rozwój otyłości u osób niepalących”.
Inny przełomowy wątek badań zespołu dotyczył wzajemnego oddziaływania hiperglikemii i cukrzycy oraz zwiększonego ryzyka związanego z infekcjami wirusowymi płuc, od grypy po COVID-19.
Szacuje się, że ponad 35% osób, u których wystąpił ciężki, zagrażający życiu COVID, było chorych na cukrzycę. „W badaniu opublikowanym również w «Nature» w 2023 r. wykazaliśmy na myszach, że zwiększona podatność diabetyków na infekcje wirusowe płuc wynika z wysokiego poziomu glukozy we krwi” — mówi Elinav.
Ustalił, że wysoki poziom glukozy ma wpływ na obwody metaboliczne konkretnej komórki odpornościowej w płucach, określanej jako CDC1. Skutkuje to ostatecznie zmienioną funkcją, która umożliwia wirusowi pokonanie układu odpornościowego i wywołanie ciężkiej infekcji.
Funkcjonalne spostrzeżenia ujawniają możliwe ścieżki leczenia
Te dogłębne badania molekularnych podstaw komunikacji między bakteriami, których jesteśmy gospodarzami, a komórkami odpornościowymi w naszej tkance tłuszczowej, zaowocowały funkcjonalnymi spostrzeżeniami prowadzącymi do możliwych ścieżek leczenia.
Elinav jest dumny z osiągnięć projektu: „Osiągnięcie takich przyczynowych i mechanistycznych poziomów zrozumienia umożliwia identyfikację celów terapeutycznych, a nawet cząsteczek, które modulują rozwój choroby. Nie moglibyśmy tego zrobić bez ciągłego wsparcia ze strony ERBN”.
Komentarze
[ z 0]