Jak wynika z najnowszych badań, kobiety leczone powszechnie stosowaną kombinacją leków chemioterapeutycznych przeciwko chorobie Hodgkina, mają później więcej młodych jajeczek w jajnikach.
Choroba Hodgkina, czyli ziarnica złośliwa, to choroba nowotworowa układu chłonnego cechująca się obecnością olbrzymich nowotworowych komórek Reed-Sternberga i komórek Hodgkina, które indukują nienowotworową proliferację i naciek innych limfocytów, monocytów, histiocytów i makrofagów. Leczenie chłoniaka Hodgkina opiera się na chemioterapii i radioterapii, przy czym intensywność terapii jest dostosowywana do wyjściowego zaawansowania chłoniaka. Rokowanie w chłoniaku Hodgkina jest dobre, a choroba cechuje się wysokim odsetkiem całkowitych wyleczeń. Niestety, jednym z problemów dotyczącym leczenia chemioterapeutykami jest powodowanie bezpłodności, co bardzo dotyka młodą grupę pacjentów dotkniętych tym chłoniakiem. Autorzy badania chcą podkreślić, że jest zbyt wcześnie, by powiązać wyniki badań z płodnością, dlatego potrzebne są dalsze analizy, aby lepiej zrozumieć te odkrycia i ich konsekwencje.
W omawianym badaniu naukowcy z University of Edinburgh analizowali próbki tkanki jajnika 14 kobiet, które przeszły chemioterapię i 12 zdrowych kobiet. Okazało się, że jajniki ośmiu pacjentek z rakiem, które były leczone kombinacją leków znanych jako ABVD (adriamycyna (czyli doksorubicyna), bleomycyna, winblastyna i dakarbazyna), miały znacznie większą częstość występowania w tkance jajnika niedojrzałego lub nierosnącego jajeczka w porównaniu z tkanką kobiet otrzymujących inną chemioterapię lub od zdrowych kobiet w tym samym wieku. Ich tkanka jajnika była zdrowa i wydawała sie być podobna do tkanki jajników młodych kobiet.
Jeśli dalsze badania ujawnią mechanizm, przez który leczenie terapią ABVD skutkuje zwiększoną produkcją jajeczek, pomogłoby to zrozumieć, w jaki sposób kobiety będą mogły być w stanie produkować więcej jaj w ciągu swojego życia, co do niedawna uważano za niemożliwe. Dlatego naukowcy rozpoczęli badania, aby lepiej zrozumieć, dlaczego leczenie ABVD jest jedną z niewielu terapii przeciwnowotworowych, które nie wpływają negatywnie na płodność kobiet. Badacze skupią się na oddzielnej ocenie wpływu każdego z czterech leków, które składają się na ABVD, aby lepiej zrozumieć mechanizm biologiczny.
Komentarze
[ z 3]
A to ciekawe. Nie spodziewałbym się takiego połączenia. Ale jeśli jednak metoda działa to dlaczego by nie przyjrzeć się tym substancją które zawarte są w lekarstwach stosowanych na chorobę Hodkina i dlaczego by nie poszukiwać tych związków, które mają bezpośredni wpływ na stymulowanie owulacji u kobiet. Byłoby to bardzo ważnym odkryciem w dziedzinie leczenia bezpłodności, gdyby na podobny związek udało się trafić. Zwłaszcza, że problemy związane z ograniczeniem płodności zdarzają się w naszym kraju coraz częściej, w całej europie zachodniej chyba jeszcze gorzej. Byłoby radosną wiadomością dla wielu starających się o potomstwo par, że nowy lek stymulujący wzrost jajeczek udało się odkryć i wkrótce będzie można go zastosować.
Pytanie tylko czy stosowanie leków typowo wykorzystywanych do leczenia choroby nowotworowej nie będzie metodą zbyt inwazyjną w leczeniu kobiet i czy będzie warte ich zastosowanie przy dokonaniu bilansu ewentualnych zysków i strat. Sama obawiałabym się, aby celem poprawy jajeczkowania lub nawet wywołania owulacji chciano mi podać lek, o którym wiedziałabym że jest chemioterapeutykiem używanym w leczeniu chłoniaka. Wcześniej wolałabym dokładnie przebadać i sprawdzić w jaki sposób ta substancja może wpłynąć na mój organizm, czy w żaden sposób nie będzie oddziaływać szkodliwie na układ odpornościowy czy nie ma innych, mniej znanych, czy mniej popularnych wad. Oby się okazało, że lek który stosuje się w leczeniu choroby Hodkina, a który przy okazji wywołuje jajeczkowanie jest lekiem bezpiecznym i robi to w sposób, który nie szkodzi organizmowi przyjmującej go pacjentki, ale że przynajmniej potencjalna szkodliwość jest mniej niebezpieczna i mniej znacząca od korzyści jakie można tą metodą leczenia osiągnąć. Trzeba jednak z całą pewnością jeszcze poczekać na dalsze testy i badania, aby nie odpowiedzialnie nie ordynować pacjentkom leczenia, które mogłoby wywołać szkody i nawet zaszkodzić.
Leki przeciwnowotworowe w ciąży niestety sieją wiele zła. Ryzyko teratogenności leków przeciwnowotworowych zależy od rodzaju leku (substancje lipofilne o niskiej masie cząsteczkowej, luźno związane z białkami osocza łatwiej przenikają przez barierę łożyskową) dawki, czasu i częstotliwości podawania. W I trymestrze wynosi ono 10-20%, w II i III – 1,3% . Wrażliwość płodów na działanie czynników zastosowanych w systemowym leczeniu przeciwnowotworowym jest również uwarunkowana genetycznie. Chemioterapia podczas I trymestru ciąży może zwiększyć ryzyko samoistnych poronień, śmierci płodu i wystąpienia poważnych wad rozwojowych. Powstające malformacje wiążą się ściśle z wiekiem ciąży, w którym doszło do ekspozycji płodu na leki. Okres szczególnego ryzyka przypada na czas pomiędzy 3. a 8. tygodniem ciąży, kiedy zachodzi proces organogenezy. Po okresie organogenezy na działanie cytostatyków nadal wrażliwe są narządy płciowe, narząd wzroku, słuchu, układ krwiotwórczy oraz ośrodkowy układ nerwowy. Z tego powodu zaleca się rozpoczynanie chemioterapii nie wcześniej niż po 14. tygodniu ciąży. Ekspozycja na leki stosowane w chemioterapii podczas II i III trymestru ciąży zwiększa ryzyko wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i niskiej masy urodzeniowej . Chemioterapia powinna być wstrzymana lub zakończona przed 35. tygodniem ciąży celem uniknięcia matczynej neutropenii podczas porodu oraz akumulacji czynników cytotoksycznych u noworodka, który miałby niedojrzałe wątrobowe i nerkowe mechanizmy eliminacji ksenobiotyków. Ponadto znaczenie ma fakt, że po 34. tygodniu ciąży rośnie ryzyko przedwczesnego porodu. U ciężarnych nie przeprowadzano badań farmakokinetycznych, więc pomimo faktu że w czasie ciąży dochodzi do przemian fizjologicznych mających wpływ na losy leków w organizmie, nie wiadomo, czy (oraz w jaki sposób) należy modyfikować dawkowanie leków; zatem nie ma zaleceń dotyczących odmiennego dawkowania. Dawki ustalane są w odniesieniu do powierzchni ciała, obliczonej na podstawie wagi i wzrostu kobiety. Karmienie piersią podczas stosowania chemioterapii jest niewskazane, ponieważ leki te przedostają się do mleka matki. Leki alkilujące Cyklofosfamid jest powszechnie stosowany u kobiet w ciąży w różnych typach nowotworów. Może być podawany w II i III trymestrze. Ekspozycja na lek w I trymestrze może powodować powstanie wad wrodzonych, np. brak palucha, pojedyncza tętnica wieńcowa, zarośnięcie odbytu, przepuklina pępkowa, rozszczep podniebienia, liczne uszkodzenia oczu, atrofia przełyku, a także rozwinięcie nowotworów u dojrzewających dzieci. Dakarbazyna stosowana w schemacie ABVD w leczeniu choroby Hodgkina od II trymestru wykazała się dużym bezpieczeństwem w stosunku do rozwoju płodu. Nie jest rekomendowane stosowanie w I trymestrze. Dostępne dane naukowe nie sugerują zwiększonego ryzyka teratogenności podczas stosowania chlormetyny i prokarbazyny. Antybiotyki cytotoksyczne (antracykliny, bleomycyna, mitomycyna) Do najpoważniejszych działań niepożądanych tej grupy leków należą: uszkodzenie mięśnia sercowego (antracykliny), uszkodzenie płuc (bleomycyna). W badaniu przeprowadzonym przez Turchi i wsp. podsumowano skutki uboczne doksorubicyny i daunorubicyny podawanych 28 kobietom po I trymestrze ciąży. U dwudziestu jeden nie zaobserwowano żadnych komplikacji. Jedną ciążę przerwano, jeden noworodek miał hipoplazję szpiku kostnego. Dwie kobiety poroniły w II trymestrze, a dwie zmarły na skutek progresji choroby. U 124 kobiet, którym podawano doksorubicynę, w tym 25 w I trymestrze tylko u 4 odnotowano powikłania ciąży. Jedno dziecko urodziło się z zespołem Downa, u dwóch wystąpiły wady wrodzone (zdeformowana stopa i obustronny wrodzony refluks moczowodowy). Zaobserwowano jeden przypadek wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu. Taksany Liczne doniesienia na temat stosowania docetakselu i paklitakselu w okresie ciąży wskazują na ich niewielką szkodliwość w stosunku do płodu w II i III trymestrze (wyjątki: przypadek zwężenia odźwiernika i trzy przypadki mielosupresji u dzieci). Taksoidy są substratami dla P-glikoproteiny, która występuje w łożysku w dużym stężeniu. Są one także metabolizowane przez cytochrom P-450, którego stężenie wzrasta w III trymestrze ciąży o 50-100%, co umożliwia ich względnie bezpieczne stosowanie w okresie ciąży. Działaniem ubocznym tej grupy leków jest neurotoksyczność, a także toksyczne działanie na układ pokarmowy i oddechowy. Alkaloidy roślinne Uważa się, że są to leki o mniejszym potencjale teratogennym niż antymetabolity. Spośród 111 badanych poddanych działaniu zarówno winblastyny, jak i winkrystyny w II i III trymestrze odnotowano 9 przypadków wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu, 7 porodów przedwczesnych, 2 stany przedrzucawkowe. U 20 pacjentek w II i III trymestrze ciąży leczonych na białaczki schematami zawierającymi winblastynę, dwa noworodki urodziły się z wadami wrodzonymi. W grupie 29 ciężarnych leczonych podczas organogenezy tylko jedna urodziła dziecko z wadami po ekspozycji na winkrystynę w połączeniu z doksorubicyną i cytarabiną (brak kości promieniowej i defekt przegrody międzyprzedsionkowej). Antymetabolity Najpoważniejszym działaniem niepożądanym w przypadku antymetabolitów jest uszkodzenie szpiku. Z wyjątkiem cytarabiny względnie rzadko wywołują silne dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego. Metotreksat może powodować wady podobne do występujących w zespole aminopterynowym (dystoza czaszkowa z opóźnionym kostnieniem, hiperteloryzm, małożuchwie z szerokim grzbietem kostnym nosa, nieprawidłowości dotyczące uszu, deformacje kończyn, wady układu nerwowego), jeśli dawka przekracza 10 mg na tydzień w I trymestrze. Zaobserwowane zostały 54 przypadki ekspozycji na 5-fluorouracyl (5-FU), w tym 5 w pierwszym trymestrze ciąży. W jednym przypadku wystąpiła przepuklina pachwinowa. Także w jednym przypadku odnotowano śmierć płodu. Wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu płodu wystąpiło w 6 przypadkach, w grupie 54 chorych leczonych 5-FU w połączeniu z cyklofosfamidem, metotreksatem i doksorubicyną. Jeden noworodek zmarł w 8. dobie po porodzie, po ekspozycji na 5-FU, cyklofosfamid i epirubicynę w trzecim trymestrze. W przypadkach podawania cytarabiny w połączeniu z innymi cytostatykami odnotowano wystąpienie mozaicyzmu, malformacji kończyn, krótkogłowia, niedorozwoju przedniej części podstawy czaszki i środkowej części twarzy, czteropalczastych dłoni i braku kości promieniowej, śmierci wewnątrzmacicznej płodu, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu oraz przejściowej i ciężkiej pancytopenii u noworodków. Spośród 51 kobiet poddanych działaniu merkaptopuryny 29 otrzymywało lek w I trymestrze. 49 kobiet nie doświadczyło żadnych powikłań ciąży, a w dwóch przypadkach odnotowano śmierć płodu. Jednemu z nich towarzyszyła występująca preeklampsja, natomiast w obu przypadkach pacjentki były narażone również na inne leki. Jest obiecującą formą leczenia, której korzyści w odniesieniu do stosowania w różnych typach nowotworów zostały dobrze udokumentowane. Jednak bezpieczeństwo terapii celowanej w przy padku towarzyszącej ciąży nie zostało wystarczająco udowodnione. Spośród leków celowanych najwięcej danych w piśmiennictwie dotyczy stosowania inhibitora kinazy tyrozynowej – imatynibu i chimerycznego przeciwciała monoklonalnego – rytuksymabu i trastuzumabu. Największy raport dotyczący narażenia na imatynib w czasie ciąży obejmuje 125 kobiet w ciąży z przewlekłą białaczką szpikową. Stwierdzono 62 wady rozwojowe u 12 noworodków, z czego u 3 z nich wystąpiły złożone wady o uderzającym podobieństwie (połączenie przepukliny pępowinowej z ciężkimi wadami nerek i układu kostnego). Wszystkie malformacje związane były z narażeniem na imatynib w I trymestrze. Chociaż większość ciąż eksponowanych na imatynib może zakończyć się pomyślnie, to lek ten może powodować poważne wady rozwojowe, dlatego nie powinien być stosowany w I trymestrze. Ze 153 ciężarnych poddanych leczeniu rytuksymaberm 90 urodziło żywe dzieci. Zarejestrowano 33 poronienia w I trymestrze (21%), a 28 ciąż zostało przerwanych w sposób sztuczny. 22 niemowlęta urodziły się przedwcześnie, a jedno zmarło po porodzie. 11 noworodków wykazało nieprawidłowości hematologiczne bez odpowiadających infekcji. Zidentyfikowano dwie wady wrodzone: stopę końsko-szpotawą i wadę serca. Ograniczone doświadczenie wskazuje, że podawanie rytuksymabu może być uznane za bezpieczne w II i III trymestrze. Terapia hormonalna Leczenie hormonalne jest przeciwwskazane przez cały okres ciąży, ponieważ istnieje obawa ingerencji w stan hormonalny z nią związany. Ponadto tamoksyfen charakteryzuje się wysokim potencjałem teratogennym. Jeśli terapia hormonalna wydaje się być konieczna można rozważyć przerwanie ciąży, w innym przypadku rozpoczyna się ją dopiero po porodzie. ( artykuł poglądowy: Marek Makuła , Edyta Szałek - Poznań,2017.