WskazaniaProdukt jest wskazany: w monoterapii raka piersi z przerzutami u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem powikłań ze strony mięśnia sercowego; w leczeniu zaawansowanego raka jajnika u pacjentek, u których chemioterapia pierwszego rzutu związkami platyny zakończyła się niepowodzeniem; w leczeniu pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego w terapii skojarzonej z bortezomibem, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden rzut leczenia i którzy już zostali poddani transplantacji szpiku lub się do niej nie kwalifikują; w leczeniu mięsaka Kaposiego (ang. KS) w przebiegu AIDS u pacjentów z małą liczbą CD4 (<200 limfocytów CD4/mm3) ze znacznym zajęciem błon śluzowych, skóry lub narządów wewnętrznych. Produkt może być stosowany u pacjentów z AIDS-KS w chemioterapii pierwszego lub drugiego rzutu, gdy pomimo wcześniej stosowanej chemioterapii skojarzonej, złożonej z co najmniej dwóch spośród następujących leków: alkaloidów barwinka, bleomycyny i standardowej postaci farmaceutycznej doksorubicyny (lub innej antracykliny), obserwowano postęp choroby lub brak tolerancji. Produkt wskazany jest do stosowania u osób dorosłych.DawkowanieProdukt należy podawać tylko pod nadzorem specjalisty onkologa, mającego doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych. Produkt wykazuje unikalne właściwości farmakokinetyczne. Nie wolno go stosować zamiennie z innymi postaciami farmaceutycznymi chlorowodorku doksorubicyny. Rak piersi lub rak jajnika. Produkt podawany jest dożylnie w dawce 50 mg/m2 pc. co 4 tyg., o ile choroba nie postępuje i tak długo jak pacjent toleruje leczenie. Szpiczak mnogi. Produkt podawany jest dożylnie w dawce 30 mg/m2 pc. w 4. dniu 3-tyg. cyklu leczenia bortezomibem w postaci 1-godz. wlewu, podanego niezwłocznie po wlewie bortezomibu. Schemat leczenia bortezomibem obejmuje podanie dawki 1,3 mg/m2 w 1., 4., 8. oraz 11. dniu w 3-tyg. cyklach leczenia. Leczenie powinno być kontynuowane dopóki utrzymuje się odpowiedź na leczenie, tak długo jak pacjent toleruje leczenie. Dzień leczenia skojarzonego (4. dzień cyklu) może być odroczony do 48 h, jeżeli wystąpią wskazania medyczne. Jednak przerwa pomiędzy kolejnymi dawkami bortezomibu nie może być mniejsza niż 72 h. Mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS. Produkt podawany jest dożylnie w dawce 20 mg/m2 pc. co 2-3 tyg. Należy unikać przerw krótszych niż 10 dni, gdyż nie można wykluczyć kumulacji leku i nasilenia toksyczności. W celu uzyskania odpowiedzi terapeutycznej zaleca się prowadzenie leczenia przez 2-3 m-cy. Leczenie kontynuować w miarę potrzeb tak, aby utrzymać odpowiedź terapeutyczną. Wszystkie grupy pacjentów. Jeśli u pacjenta występują wczesne objawy przedmiotowe lub podmiotowe reakcji na wlew, podawanie należy natychmiast przerwać, zastosować odpowiednią premedykację (leki przeciwhistaminowe i/lub krótko działające kortykosteroidy) i ponowić wlew z mniejszą szybkością. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawkowania produktu. W celu opanowania działań niepożądanych, takich jak erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (ang. PPE), zapalenie jamy ustnej lub toksyczność hematologiczna, dawka może być zmniejszona lub podana później. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawkowania produktu w związku z działaniami niepożądanymi, stopnie toksyczności, szczegóły patrz ChPL. Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby. Farmakokinetyka doksorubicyny w pegylowanych liposomach zbadana w nielicznej grupie pacjentów ze zwiększonym całkowitym stężeniem bilirubiny nie różni się od obserwowanej u pacjentów z prawidłowym całkowitym stężeniem bilirubiny. Jednakże, do czasu uzyskania dalszych danych, dawkowanie doksorubicyny w pegylowanych liposomach u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby należy zmniejszać w następujący, ustalony na podstawie doświadczeń pochodzących z programu badań klinicznych dotyczących nowotworu piersi i jajnika, sposób: początek leczenia - jeśli stężenie bilirubiny mieści się w granicach 1,2-3,0 mg/dl, 1. dawkę należy zmniejszyć o 25%. Jeśli stężenie bilirubiny jest >3,0 mg/dl, 1. dawkę należy zmniejszyć o 50%. Jeśli pacjent toleruje 1. dawkę bez zwiększenia stężenia bilirubiny lub aktywności enzymów wątrobowych w surowicy, dawka w 2. cyklu może zostać zwiększona do następnego poziomu dawkowania, tj. jeśli zmniejszono pierwszą dawkę o 25%, to w 2. cyklu należy zwiększyć dawkę do pełnej wartości; jeśli zmniejszono 1. dawkę o 50%, to w 2. cyklu należy zwiększyć dawkę do 75% pełnej wartości. Jeśli jest tolerowana, dawka może zostać zwiększona do pełnej wartości w następnych cyklach. Doksorubicynę w pegylowanych liposomach można podawać pacjentom z przerzutami do wątroby z towarzyszącym zwiększeniem stężenia bilirubiny i aktywności enzymów wątrobowych do 4-krotnego przekroczenia górnej granicy wartości prawidłowych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem należy dokonać oceny czynności wątroby, stosując standardowe kliniczne testy laboratoryjne, takie jak oznaczenie aktywności AlAT i AspAT, aktywności fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek. Ponieważ doksorubicyna jest metabolizowana przez wątrobę i wydalana z żółcią modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. Wyniki badań dotyczących farmakokinetyki populacyjnej (w zakresie badanego ClCr 30-156 ml/min) wskazują, że klirens doksorubicyny nie zależy od czynności nerek. Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ClCr <30 ml/min. Pacjenci z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS po splenektomii. Ze względu na brak doświadczenia nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów po splenektomii. Dzieci i młodzież. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci jest ograniczone. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów <18 lat. Pacjenci w podeszłym wieku. Analiza populacyjna wykazała brak istotnego wpływu wieku pacjentów w badanym zakresie wieku (21-75 lat) na farmakokinetykę doksorubicyny.UwagiProdukt podaje się w inf. dożylnej. Dodatkowe instrukcje dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania i specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania, szczegóły patrz ChPL. Doksorubicyny w pegylowanych liposomach nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) lub nierozcieńczonym roztw. Zaleca się, aby zestaw do wlewu doksorubicyny w pegylowanych liposomach był połączony przez rozgałęzienie boczne cewnika z dożylnym wlewem 5% (50 mg/ml) roztw. glukozy, w celu uzyskania dalszego rozcieńczenia i zminimalizowania ryzyka powstania zakrzepu i wynaczynienia. Wlew może być podawany do żyły obwodowej. Nie używać wbudowanych filtrów infuzyjnych. Doksorubicyny w pegylowanych liposomach nie wolno podawać drogą domięśniową lub podskórną. Dawki <90 mg: doksorubicynę w pegylowanych liposomach rozcieńczyć w 250 ml 5% (50 mg/ml) roztw. glukozy do wlewów. Dawki ł90 mg: doksorubicynę w pegylowanych liposomach rozcieńczyć w 500 ml 5% (50 mg/ml) roztw. glukozy do wlewów. Rak piersi/Rak jajnika/ Szpiczak mnogi. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia reakcji na wlew 1. dawkę należy podawać z szybkością nie większą niż 1 mg/minutę. Jeśli nie wystąpi reakcja na wlew, kolejne wlewy doksorubicyny w pegylowanych liposomach mogą być podawane w ciągu 60 minut. U pacjentów, u których wystąpi reakcja na wlew, należy następująco zmodyfikować sposób jego podawania: w ciągu 1-szych 15 minut należy podać 5% dawki całkowitej w powolnym wlewie. Jeśli wlew jest tolerowany bez reakcji, w ciągu kolejnych 15 minut można zwiększyć 2-krotnie szybkość podawania. Jeśli wlew jest nadal tolerowany, można go zakończyć w ciągu kolejnej godziny, tak aby całkowity czas wlewu wynosił 90 minut. Mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS. Dawkę doksorubicyny w pegylowanych liposomach rozcieńcza się w 250 ml 5% (50 mg/ml) roztw. glukozy do wlewów i podaje we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną, orzeszki ziemne lub soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Doksorubicyny w pegylowanych liposomach nie należy stosować w leczeniu pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS, u których może być skuteczne leczenie miejscowe lub systemowe alfa-interferonem.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościZe względu na różnice w profilach farmakokinetycznych i schematach dawkowania doksorubicyny w pegylowanych liposomach nie należy stosować zamiennie z innymi produktami zawierającymi chlorowodorek doksorubicyny. Zaleca się, aby wszyscy pacjenci otrzymujący doksorubicynę w pegylowanych liposomach byli rutynowo poddawani częstemu badaniu EKG. Przemijających zmian w zapisie EKG, takich jak spłaszczenie załamka T, obniżenie odcinka ST i łagodne zaburzenia rytmu, nie uważa się za bezwzględne wskazanie do przerwania leczenia doksorubicyną w pegylowanych liposomach. Jednakże obniżenie amplitudy zespołu QRS jest uważane za bardziej czuły wskaźnik kardiotoksyczności. Jeśli wystąpi taka zmiana, koniecznie należy rozważyć wykonanie najbardziej jednoznacznego testu określającego uszkodzenie mięśnia sercowego przez antracykliny, tj. biopsji mięśnia sercowego. Bardziej specyficznymi w porównaniu z zapisem EKG, metodami oceny i monitorowania czynności serca są: echokardiograficzny pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory serca, lub lepiej angiografia metodą wielobramkową (ang. MUGA). Metody te muszą być stosowane rutynowo przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną w pegylowanych liposomach i powtarzane okresowo podczas leczenia. Ocena czynności lewej komory jest uznawana za obowiązkową przed każdym dodatkowym podaniem doksorubicyny w pegylowanych liposomach, które przekracza skumulowaną dawkę 450 mg antracyklin/m2 pc. w ciągu życia. Wymienione wyżej badania i metody oceny pracy serca podczas leczenia antracykliną należy stosować w następującej kolejności: zapis EKG, pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory serca, biopsja endomiokardialna. Jeśli wynik badania wskazuje na możliwe uszkodzenie serca związane z leczeniem doksorubicyną w pegylowanych liposomach, należy dokonać dokładnej oceny korzyści wynikających z kontynuowania leczenia wobec ryzyka wystąpienia uszkodzenia mięśnia sercowego. U pacjentów z chorobami serca wymagającymi leczenia doksorubicynę w pegylowanych liposomach można stosować tylko wówczas, gdy oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko dla pacjenta. Należy zachować ostrożność, stosując doksorubicynę w pegylowanych liposomach u pacjentów z niewydolnością serca. Każdorazowo w przypadku podejrzenia kardiomiopatii, tj. kiedy frakcja wyrzutowa lewej komory jest zmniejszona w stosunku do wartości sprzed leczenia i/lub frakcja wyrzutowa lewej komory jest mniejsza niż wartość istotna prognostycznie (np. <45%), zaleca się rozważenie wykonania biopsji mięśnia sercowego. Należy jednocześnie dokonać wnikliwej oceny korzyści z kontynuowania leczenia wobec ryzyka powstania nieodwracalnych uszkodzeń mięśnia sercowego. Zastoinowa niewydolność serca spowodowana kardiomiopatią może wystąpić nagle, bez wcześniejszych zmian w zapisie EKG, może także wystąpić w kilka tygodni po zaprzestaniu leczenia. Należy wykazać ostrożność u pacjentów otrzymujących inne antracykliny. Całkowita dawka chlorowodorku doksorubicyny musi uwzględniać każde wcześniejsze (lub równoległe) leczenie związkami kardiotoksycznymi, takimi jak inne antracykliny czy antrachinony, lub np. 5-FU. Kardiotoksyczność może wystąpić także po podaniu skumulowanej dawki antracyklin, mniejszej niż 450 mg/m2 pc. u pacjentów poddanych wcześniej napromienianiu śródpiersia lub otrzymujących równocześnie cyklofosfamid. Profil bezpieczeństwa w odniesieniu do serca dla schematu dawkowania zalecanego w leczeniu raka piersi i raka jajnika (50 mg/m2 pc.) jest podobny do profilu dla dawkowania 20 mg/m2 pc. u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS. Wielu pacjentów leczonych doksorubicyną w pegylowanych liposomach ma zaburzoną podstawową czynność szpiku z powodu takich czynników jak: wcześniej istniejące zakażenie HIV, liczne, stosowane równocześnie lub wcześniej leki, lub nowotwory z zajęciem szpiku kostnego. W podstawowym badaniu u pacjentek z rakiem jajnika otrzymujących dawkę 50 mg/m2 pc. zaburzenie czynności szpiku miało nasilenie niewielkie lub umiarkowane, było odwracalne i nie towarzyszyły mu epizody zakażeń z neutropenią lub posocznicą. Ponadto w kontrolowanym badaniu klinicznym, oceniającym doksorubicynę w pegylowanych liposomach wobec topotekanu, częstość występowania posocznicy, związanej z leczeniem była istotnie mniejsza u pacjentek z rakiem jajnika leczonych doksorubicyną w pegylowanych liposomach niż w grupie otrzymującej topotekan. Podobnie niski wskaźnik zaburzeń czynności szpiku obserwowano u pacjentek otrzymujących doksorubicynę w pegylowanych liposomach z powodu raka piesi z przerzutami w badaniu klinicznym w pierwszej linii leczenia. W przeciwieństwie do pacjentek z rakiem piersi lub rakiem jajnika zahamowanie czynności szpiku wydaje się być działaniem niepożądanym, ograniczającym wielkość dawki u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS. Ze względu na możliwość zaburzenia czynności szpiku w czasie leczenia doksorubicyną w pegylowanych liposomach należy często oznaczać liczbę krwinek. Badanie powinno być wykonywane przynajmniej przed podaniem każdej dawki doksorubicyny w pegylowanych liposomach. Przetrwałe ciężkie zaburzenie czynności szpiku może prowadzić do nadkażeń i krwotoków. W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS wobec schematu bleomycyna/winkrystyna, zakażenia oportunistyczne były wyraźnie częstsze w czasie leczenia doksorubicyną w pegylowanych liposomach. Pacjenci i lekarze muszą być świadomi tej większej częstości i podejmować odpowiednie działania. U pacjentów poddanych leczeniu skojarzonemu z doksorubicyną w pegylowanych liposomach obserwowano wtórne, ostre białaczki szpikowe i mielodysplazje. Z tego powodu każdy pacjent otrzymujący doksorubicynę musi pozostawać pod kontrolą hematologiczną. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wtórnego raka jamy ustnej u pacjentów narażonych na długotrwałe (ponad rok) działanie doksorubicyny w pegylowanych liposomach oraz u pacjentów otrzymujących skumulowaną dawkę doksorubicyny w pegylowanych liposomach większą niż 720 mg/m2 pc. Przypadki wtórnego raka jamy ustnej stwierdzano zarówno podczas terapii doksorubicyną w pegylowanych liposomach oraz do 6 lat po podaniu ostatniej dawki. Należy regularnie badać pacjentów czy nie występują u nich owrzodzenia jamy ustnej ani jakikolwiek dyskomfort w jamie ustnej co mogłoby wskazywać na wtórnego raka jamy ustnej. W kilka minut po rozpoczęciu wlewu doksorubicyny w pegylowanych liposomach mogą wystąpić poważne i czasami zagrażające życiu, reakcje rzekomoalergiczne i rzekomoanafilaktyczne z objawami takimi jak: astma, nagłe zaczerwienienie, pokrzywka, ból w klatce piersiowej, gorączka, nadciśnienie, tachykardia, świąd, potliwość, skrócony oddech, obrzęk twarzy, dreszcze, ból pleców, ucisk w klatce piersiowej i gardle i/lub niedociśnienie. Bardzo rzadko, w związku z reakcjami związanymi z wlewem, obserwowano także drgawki. Czasowe wstrzymanie wlewu zwykle powoduje ustanie tych objawów bez konieczności dalszego ich leczenia. Jednakże leki niezbędne do leczenia tych objawów (np. przeciwhistaminowe, kortykosteroidy, adrenalina i przeciwdrgawkowe), jak również sprzęt pierwszej pomocy muszą być dostępne do natychmiastowego użycia. U większości pacjentów, po ustąpieniu wszystkich objawów bez nawrotu, można wznowić podawanie doksorubicyny. Reakcje związane z wlewem rzadko występują w kolejnych cyklach leczenia. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia reakcji związanych z wlewem, 1. dawkę należy podawać z szybkością nie większą niż 1 mg/minutę. Zespół PPE (erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej) charakteryzuje się bolesnymi, plamistymi, zaczerwienionymi wykwitami skórnymi. U pacjentów, u których występuje to zdarzenie, jest ono na ogół widoczne po 2-3 cyklach leczenia. Do poprawy zazwyczaj dochodzi w ciągu 1-2 tyg., ale w niektórych przypadkach objawy całkowicie ustępują dopiero po 4 tyg. lub później. W profilaktyce i leczeniu zespołu PPE stosowana była pirydoksyna w dawce 50-150 mg/dobę oraz kortykosteroidy, jednak nie były one przedmiotem badań III fazy. Inne strategie zapobiegania i leczenia zespołu PPE to: chłodzenie rąk i stóp za pomocą zimnej wody (moczenie, kąpiele lub pływanie), unikanie kontaktu rąk i stóp z nadmiernym ciepłem i gorącą wodą oraz nieokrywanie ich (nienakładanie skarpet, rękawic czy ciasnych butów). Zespół PPE wydaje się być przede wszystkim związany z harmonogramem dawkowania, a jego nasilenie można zmniejszyć przez wydłużenie okresu między dawkami o 1-2 tyg. Jednak u niektórych pacjentów reakcja ta może być ciężka i wyczerpująca, przez co może być konieczne przerwania leczenia. Chociaż przypadki miejscowej martwicy w następstwie wynaczynienia zgłaszano bardzo rzadko, doksorubicynę w pegylowanych liposomach uważa się za substancję drażniącą. Badania na zwierzętach sugerują, że podawanie chlorowodorku doksorubicyny w postaci produktu liposomalnego zmniejsza ryzyko uszkodzenia spowodowanego wynaczynieniem. W razie wystąpienia oznak lub objawów wynaczynienia (np. kłucie, rumień) należy natychmiast przerwać infuzję i rozpocząć ją ponownie w innej żyle. W złagodzeniu reakcji miejscowej może pomóc przyłożenie w miejscu wynaczynienia lodu przez ok. 30 minut. Doksorubicyny w pegylowanych liposomach nie wolno podawać domięśniowo ani podskórnie. Doksorubicyna w pegylowanych liposomach zawiera sacharozę, a dawka jest podawana w 5% (50 mg/ml) roztw. glukozy do wlewów. Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce i jest zasadniczo „wolny od sodu”. Doksorubicyna w pegylowanych liposomach nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, w badaniach klinicznych podanie doksorubicyny w pegylowanych liposomach było niekiedy związane (<5%) z występowaniem zawrotów głowy i senności. Pacjenci odczuwający takie działania muszą unikać prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.InterakcjeNie wykonano właściwych badań interakcji doksorubicyny w pegylowanych liposomach, chociaż wykonano badania II fazy nad leczeniem skojarzonym z konwencjonalną chemioterapią u pacjentek ze złośliwymi nowotworami narządów płciowych. Należy zachować ostrożność w czasie równoczesnego stosowania leków wchodzących w interakcje ze standardowym chlorowodorkiem doksorubicyny. Doksorubicyna w pegylowanych liposomach, podobnie jak inne produkty chlorowodorku doksorubicyny, może nasilać toksyczność innych schematów leczenia przeciwnowotworowego. Podczas badań klinicznych u pacjentów z guzami litymi (włącznie z rakiem piersi i rakiem jajnika), leczonych równocześnie cyklofosfamidem lub taksanami, nie stwierdzono dodatkowej toksyczności. Istnieją doniesienia, że u pacjentów z AIDS standardowy chlorowodorek doksorubicyny pogłębiał indukowane cyklofosfamidem krwotoczne zapalenia pęcherza oraz nasilał hepatotoksyczność 6-merkaptopuryny. Należy zachować ostrożność stosując w tym samym czasie jakikolwiek inny lek cytotoksyczny, szczególnie uszkadzający czynność szpiku.Ciąża i laktacjaKobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę w czasie, gdy one lub ich partnerzy są leczeni doksorubicyną w pegylowanych liposomach oraz przez 6 m-cy po zaprzestaniu leczenia. Przypuszcza się, że chlorowodorek doksorubicyny stosowany w okresie ciąży wywołuje ciężkie wady wrodzone. Z tego powodu doksorubicyny w pegylowanych liposomach nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie wiadomo, czy doksorubicyna w pegylowanych liposomach przenika do mleka. Ponieważ wiele leków, w tym antracykliny, przenika do mleka kobiecego i ze względu na potencjalne, ciężkie działania niepożądane u niemowląt, matki muszą przerwać karmienie przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną w pegylowanych liposomach. Specjaliści zalecają, żeby kobiety zakażone HIV w żadnym przypadku nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć zakażenia dziecka HIV. Nie badano wpływu chlorowodorku doksorubicyny na płodność.Działania niepożądaneNajczęstszymi działaniami niepożądanymi (ł20%) były: neutropenia, nudności, leukopenia, niedokrwistość i zmęczenie. Jako ciężkie działania niepożądane (działania niepożądane stopnia 3./4. występujące u ł2% pacjentów) zgłoszono: neutropenię, zespół PPE, leukopenię, limfopenię, niedokrwistość, trombocytopenię, zapalenie jamy ustnej, zmęczenie, biegunkę, wymioty, nudności, gorączkę, duszność i zapalenie płuc. Ciężkie działania niepożądane, które zgłaszano rzadziej, to: zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, ból brzucha, zakażenie wirusem cytomegalii, w tym cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki i naczyniówki, astenia, zatrzymanie akcji serca, niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, zatorowość płucna, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żylna, reakcja anafilaktyczna, reakcja anafilaktoidalna, toksyczna nekroliza naskórka i zespół Stevens-Johnsona. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) posocznica, zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, zakażenie wirusem cytomegalii, w tym zapalenie naczyniówki i siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, zakażenie Mycobacterium avium, kandydoza, półpasiec, zakażenie dróg moczowych, zakażenie, zakażenie górnych dróg oddechowych, kandydoza jamy ustnej, zapalenie mieszków włosowych, zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła; (niezbyt często) zakażenie wirusem opryszczki, zakażenie grzybicze; (rzadko) zakażenia oportunistyczne (w tym zakażenia grzybami z rodzaju Aspergillus i Histoplasma, pasożytami z rodzaju Isospora, bakteriami z rodzaju Legionella, mikrosporydiami, bakteriami z rodzaju Salmonella i Staphylococcus, pierwotniakami z rodzaju Toxoplasma, gruźlica). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (nieznana) ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny, nowotwór jamy ustnej. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) leukopenia, neutropenia, limfopenia, niedokrwistość (w tym hipochromiczna); (często) trombocytopenia, gorączka neutropeniczna; (niezbyt często) pancytopenia, trombocytoza; (rzadko) niewydolność szpiku kostnego. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość, reakcja anafilaktyczna; (rzadko) reakcja anafilaktoidalna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszone łaknienie; (często) kacheksja, odwodnienie, hipokaliemia, hiponatremia, hipokalcemia; (niezbyt często) hiperkaliemia, hipomagnezemia; (niezbyt często) polineuropatia, drgawki, omdlenie, dyzestezja, senność. Zaburzenia oka: (często) zapalenie spojówek; (niezbyt często) niewyraźne widzenie, zwiększone łzawienie; (rzadko) zapalenie siatkówki. Zaburzenia serca: (często) tachykardia; (niezbyt często) kołatanie serca, zatrzymanie akcji serca, niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia, kardiotoksyczność, arytmia komorowa, blok prawej odnogi pęczka Hisa, zaburzenia przewodzenia, blok przedsionkowo-komorowy, sinica. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie, niedociśnienie, napady czerwienienia się; (niezbyt często) zatorowość płucna, martwica w miejscu podania (w tym martwica tkanek miękkich i martwica skóry), zapalenie żył, niedociśnienie ortostatyczne; (rzadko) zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył, rozszerzenie naczyń krwionośnych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność, duszność wysiłkowa, krwawienie z nosa, kaszel; (niezbyt często) astma, ucisk w klatce piersiowej; (rzadko) ucisk w gardle. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) zapalenie jamy ustnej, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie; (często) zapalenie żołądka, aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, niestrawność, dysfagia, zapalenie przełyku, ból brzucha, ból nadbrzusza, ból jamy ustnej, suchość w ustach; (niezbyt często) wzdęcia, zapalenie dziąseł; (rzadko) zapalenie języka, owrzodzenie warg. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwoweja, wysypka (w tym rumieniowa, plamisto-grudkowa i grudkowa), łysienie; (często) złuszczanie skóry, pęcherze, sucha skóra, rumień, świąd, nadpotliwość, hiperpigmentacja; (niezbyt często) zapalenie skóry, złuszczające zapalenie skóry, trądzik, wrzód skórny, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, przebarwienia skóry, wybroczyny, zaburzenia pigmentacji, zmiany na paznokciach; (rzadko) toksyczna nekroliza naskórka, rumień wielopostaciowy, pęcherzowe zapalenie skóry, rogowacenie liszajowate; (nieznana) zespół Stevens-Johnsonab. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból mięśniowo-szkieletowy (ból mięśniowo-szkieletowy w obrębie klatki piersiowej, ból pleców, ból kończyn); (często) skurcze mięśni, ból mięśni, ból stawów, ból kości; (niezbyt często) osłabienie mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) dyzuria. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) ból piersi; (rzadko) zakażenie pochwy, rumień moszny. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, zmęczenie; (często) reakcja związana z inf., ból, ból w klatce piersiowej, choroba grypopodobna, dreszcze, zapalenie błony śluzowej, astenia, złe samopoczucie, obrzęk, obrzęk obwodowy; (niezbyt często) wynaczynienie w miejscu podania, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk twarzy, hipertermia; (rzadko) zaburzenia błony śluzowej. Badania diagnostyczne: (często) zmniejszenie mc.; (niezbyt często) zmniejszona frakcja wyrzutowa; (rzadko) nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności AlAT/AspAT), zwiększone stężenie kreatyniny we krwi. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (niezbyt często) nawrót objawów po wcześniejszej radioterapii. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym w badaniach klinicznych z udziałem pacjentek z nowotworem piersi/jajnika był zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPE). Całkowita częstość zgłoszonych przypadków zespołu PPE wynosiła 41,3% w badaniach klinicznych z udziałem pacjentek z nowotworem piersi i 51,1% w badaniach klinicznych z udziałem pacjentek z nowotworem jajnika. Działania te miały na ogół przebieg łagodny, a odsetek przypadków o ciężkim przebiegu (stopień 3.) wynosił, odpowiednio, 16,3% i 19,6% pacjentek. Częstość przypadków zagrażających życiu (stopień 4.) wynosiła <1%. Zespół PPE rzadko prowadził do trwałego zaprzestania leczenia (1,9% i 10,8%). Zespół PPE stwierdzono u 16% pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych doksorubicyną w pegylowanych liposomach w skojarzeniu z bortezomibem. Zespół PPE stopnia 3. stwierdzono u 5% pacjentów. Nie odnotowano żadnego przypadku zespołu PPE stopnia 4. Odsetek przypadków zespołu PPE był znacznie mniejszy w populacji pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS (1,3% przypadków wszystkich stopni łącznie, 0,4% przypadków stopnia 3., brak przypadków stopnia 4.). Działania niepożądane dotyczące układu oddechowego często występowały w badaniach klinicznych dotyczących doksorubicyny w pegylowanych liposomach i mogą być związane z zakażeniami oportunistycznymi w populacji pacjentów z AIDS. Zakażenia oportunistyczne są obserwowane u pacjentów z mięsakiem Kaposiego leczonych doksorubicyną w pegylowanych liposomach i są często obserwowane u pacjentów z indukowanym HIV niedoborem odporności. Najczęściej obserwowanymi w badaniach klinicznych zakażeniami oportunistycznymi były: kandydoza, cytomegalia, opryszczka zwykła, zapalenie płuc wywołane Pneumocystis jirovecii i zakażenia Mycobacterium avium. Zwiększenie częstości występowania zastoinowej niewydolności serca obserwowano podczas leczenia doksorubicyną po podaniu skumulowanej dawki >450 mg/m2 pc. w ciągu życia, lub po podaniu mniejszej dawki u pacjentów z ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony mięśnia sercowego. Biopsja mięśnia sercowego, wykonana u 9 spośród 10 pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS, otrzymujących skumulowane dawki doksorubicyny w pegylowanych liposomach większe niż 460 mg/m2 pc., nie wykazała indukowanej przez antracykliny kardiomiopatii. Zalecana dawka doksorubicyny w pegylowanych liposomach u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS wynosi 20 mg/m2 pc. co 2-3 tyg. Skumulowana dawka, po której kardiotoksyczność stanowiłaby zagrożenie dla tych pacjentów (>400 mg/m2 pc.), występowałaby po ponad 20 kursach leczenia doksorubicyną w pegylowanych liposomach przez 40-60 tyg. Wykonano także biopsję serca u 8 pacjentów z guzami litymi po skumulowanych dawkach antracyklin, od 509 mg/m2 pc. do 1680 mg/m2 pc. Według skali Billinghama kardiotoksyczność wyniosła od 0 do 1,5 stopnia, co odpowiada brakowi lub łagodnej kardiotoksyczności. W głównym porównawczym badaniu przedrejestracyjnym III fazy 58 spośród 509 (11,4%) losowo przydzielonych pacjentów (10 leczonych doksorubicyną w pegylowanych liposomach w dawce 50 mg/m2 pc. co 4 tyg. wobec 48 leczonych doksorubicyną w dawce 60 mg/m2 pc. co 3 tyg.) spełniło zdefiniowane w protokole badania kryteria kardiotoksyczności w czasie leczenia i/lub w okresie obserwacji. Kardiotoksyczność zdefiniowano jako zmniejszenie wyjściowej wartości spoczynkowej frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. LVEF) o 20 punktów lub więcej, jeśli była w granicach normy, lub jej zmniejszenie o 10 punktów lub więcej, jeśli była poniżej normy. Żaden z 10 pacjentów otrzymujących doksorubicynę w pegylowanych liposomach, który spełnił kryterium kardiotoksyczności LVEF, nie miał objawów zastoinowej niewydolności serca (ang. CHF). Natomiast u 10 spośród 48 pacjentów otrzymujących doksorubicynę, którzy spełnili kryterium kardiotoksyczności LVEF, rozwinęły się także objawy CHF. U pacjentów z guzami litymi, włączając podgrupę pacjentek z rakiem piersi i rakiem jajnika, leczonych dawką 50 mg/m2 pc. na cykl ze skumulowaną dawką antracyklin w ciągu życia do 1532 mg/m2 pc., częstość klinicznie istotnych zaburzeń czynności serca była mała. Spośród 418 pacjentów otrzymujących doksorubicynę w pegylowanych liposomach w dawce 50 mg/m2 pc. na cykl, mających zmierzoną wyjściową wartość frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) oraz co najmniej jeden kontrolny pomiar za pomocą angiografii metodą wielobramkową MUGA (ang. multiple gated angiography), 88 pacjentów otrzymało skumulowaną dawkę antracykliny >400 mg/m2 pc.; dawka taka przy konwencjonalnej postaci doksorubicyny była związana z podwyższonym ryzykiem kardiotoksyczności. Jedynie u 13 spośród 88 pacjentów (15%) obserwowano co najmniej jedną klinicznie istotną zmianę w LVEF, zdefiniowaną jako wartość LVEF poniżej 45% lub zmniejszenie wartości wyjściowej o co najmniej 20 punktów. Ponadto 1 pacjent (który otrzymał dawkę skumulowaną 944 mg/m2 pc.) przerwał badanie ze względu na objawy kliniczne zastoinowej niewydolności serca. Ponowne pojawienie się zmian skórnych spowodowanych wcześniejszą radioterapią występowało rzadko w czasie leczenia doksorubicyną w pegylowanych liposomach.PrzedawkowanieOstre przedawkowanie chlorowodorku doksorubicyny pogłębia toksyczne działania w postaci zapalenia błon śluzowych, leukopenii i małopłytkowości. Leczenie ostrego przedawkowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności szpiku obejmuje hospitalizację, podanie antybiotyków, przetoczenie płytek i granulocytów oraz objawowe leczenie zapalenia błon śluzowych.DziałanieSubstancją czynną jest chlorowodorek doksorubicyny, cytotoksyczny antybiotyk antracyklinowy, otrzymywany z Streptomyces peucetius var. caesius. Dokładny mechanizm przeciwnowotworowego działania doksorubicyny nie jest znany. Ogólnie uważa się, że zahamowanie syntezy DNA, RNA i 18 syntezy białka jest odpowiedzialne za większość efektów cytotoksycznych. Jest to prawdopodobnie wynik wstawienia antracykliny między sąsiednie pary zasad w podwójnej helisie DNA, co uniemożliwia jej rozwinięcie konieczne do replikacji.Skład1 ml produktu zawiera 2 mg chlorowodorku doksorubicyny w pegylowanych liposomach.
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Wykaz AProdukt leczniczy zawierający substancję czynną bardzo silnie działającą.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Komentarze
[ z 0]