WskazaniaZiagen jest wskazany do stosowania w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Korzystne działanie preparatu leczniczego wykazano głównie na wynikach badań z dawkowaniem 2x/dobę przeprowadzonych u dorosłych pacjentów dotychczas nie leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, w skojarzonym leczeniu. Przed rozpoczęciem leczenia abakawirem powinno się przeprowadzić badanie obecności alleli HLA-B*5701 u każdego pacjenta, niezależnie od pochodzenia rasowego. Zaleca się również badanie przesiewowe przed ponownym zastosowaniem abakawiru u pacjentów o nieznanym statusie HLA-B*5701, którzy uprzednio tolerowali abakawir. Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami alleli HLA-B*5701, chyba że nie są dostępne inne możliwości terapeutyczne dla tych pacjentów, w oparciu o przebieg leczenia oraz ocenę oporności.DawkowanieDorośli, młodzież i dzieci (o mc. co najmniej 25 kg): zalecana dawka produktu wynosi 600 mg/dobę (30 ml). Może być stosowana albo jako 300 mg (15 ml) 2x/dobę albo 600 mg (30 ml) raz/dobę. Dzieci o mc. <25 kg. Dzieci w wieku od jednego roku: zalecana dawka wynosi 8 mg/kg mc. 2x/dobę lub 16 mg/kg mc. raz/dobę, aż do maks. całkowitej dawki dobowej 600 mg (30 ml). Dzieci w wieku od trzeciego m-ca do jednego roku: zalecana dawka wynosi 8 mg/kg mc. 2x/dobę. Jeśli schemat dawkowania 2x/dobę nie jest odpowiedni, można rozważyć dawkowanie raz/dobę (16 mg/kg mc./dobę). Należy wziąć pod uwagę, że dane dotyczące schematu dawkowania raz/dobę są bardzo ograniczone w tej populacji. Dzieci w wieku poniżej 3 m-cy: doświadczenie w stosowaniu u dzieci w wieku poniżej 3 m-cy jest ograniczone. Pacjenci zmieniający dawkowanie ze schematu 2x/dobę na dawkowanie raz/dobę powinni przyjąć dawkę zalecaną raz/dobę (jak opisano powyżej) po ok. 12 h od przyjęcia ostatniej dawki według schematu 2x/dobę, a następnie kontynuować dawkowanie raz/dobę (jak opisano powyżej) w przybliżeniu co 24 h. W razie powrotu do dawkowania 2x/dobę, pacjenci powinni przyjąć zalecaną dawkę według schematu 2x/dobę po ok. 24 h od ostatniej dawki przyjętej według schematu raz/dobę. Zaburzenia czynności nerek. Nie jest konieczna modyfikacja dawki produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednakże lek nie jest zalecany u pacjentów w końcowym stadium choroby nerek. Zaburzenia czynności wątroby. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Nie ma jednoznacznych zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh). Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich abakawiru, chyba że oceni się, że jest to konieczne. Podczas stosowania abakawiru u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby konieczne jest ścisłe obserwowanie stanu pacjenta obejmujące, o ile to możliwe, monitorowanie stężenia abakawiru w osoczu. Pacjenci w podeszłym wieku. Brak danych farmakokinetycznych u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.UwagiLek powinien być przepisywany przez lekarzy doświadczonych w leczeniu zakażeń wirusem HIV. Lek może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zaburzenie czynności wątroby.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościReakcja nadwrażliwości: w badaniu klinicznym, u 3,4% pacjentów otrzymujących abakawir, u których allele HLA-B*5701 nie były obecne, pojawiła się reakcja nadwrażliwości. W badaniach wykazano, że nosicielstwo alleli HLA-B*5701 jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir. Opierając się na wynikach prospektywnego badania CNA106030 (PREDICT-1), zastosowanie badania obecności alleli HLA-B*5701 przed rozpoczęciem leczenia i następnie unikanie stosowania abakawiru u pacjentów z tymi allelami, znacznie zmniejszyło częstość wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir. W populacjach podobnych do tych włączonych do badania PREDICT-1, szacuje się, że u 48% do 61% pacjentów z allelami HLA-B*5701 wystąpi reakcja nadwrażliwości w przebiegu leczenia abakawirem, w porównaniu z 0% do 4% pacjentów, którzy nie mają alleli HLA-B*5701. Te wyniki są zgodne z wynikami uzyskanymi we wcześniejszych badaniach retrospektywnych. W konsekwencji, przed rozpoczęciem leczenia abakawirem, należy przeprowadzić badanie obecności alleli HLA-B*5701 u każedego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od jego pochodzenia rasowego. Zaleca się również badanie przesiewowe przed ponownym zastosowaniem abakawiru u pacjentów o nieznanym statusie HLA-B*5701, którzy uprzednio tolerowali abakawir. Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami alleli HLA-B*5701, chyba że inne możliwości terapeutyczne nie są dostępne, w oparciu o przebieg leczenia oraz ocenę oporności. U każdego pacjenta leczonego abakawirem kliniczne rozpoznanie podejrzewanej reakcji nadwrażliwości musi pozostawać podstawą podejmowania decyzji klinicznych. Warto zauważyć, że wśród pacjentów z klinicznie podejrzewaną reakcją nadwrażliwości, pewna część nie posiadała alleli HLA-B*5701. Dlatego, nawet przy braku obecności alleli HLA-B*5701 ważnym jest trwałe odstawienie abakawiru i nienarażanie pacjenta na abakawir jeżeli reakcja nadwrażliwości nie może być wykluczona na podstawie danych klinicznych, z uwagi na reakcję potencjalnie ciężką czy nawet śmiertelną. Testy skórne były używane jako narzędzie badawcze w badaniu PREDICT-1, ale nie mają zastosowania w klinicznym prowadzeniu pacjentów, dlatego też nie powinny być stosowane w warunkach klinicznych. Opis kliniczny. Reakcje nadwrażliwości charakteryzują się występowaniem objawów wskazujących na zmiany wielonarządowe. W przebiegu prawie wszystkich reakcji nadwrażliwości częścią zespołu chorobowego jest gorączka i/lub wysypka. Inne objawy przedmiotowe lub podmiotowe mogą obejmować objawy ze strony układu oddechowego takie jak duszność, ból gardła, kaszel i nieprawidłowy radiogram klatki piersiowej (głównie nacieczenia, które mogą być zlokalizowane), objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, biegunka lub bóle brzucha i mogą prowadzić do błędnego rozpoznania reakcji nadwrażliwości jako choroby układu oddechowego (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub zapalenie żołądka i jelit. Inne często obserwowane objawy przedmiotowe lub podmiotowe reakcji nadwrażliwości mogą obejmować letarg lub złe samopoczucie i objawy mięśniowo-szkieletowe (bóle mięśni, rzadko rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych, bóle stawów). Objawy dotyczące reakcji nadwrażliwości nasilają się podczas trwania leczenia i mogą zagrażać życiu. Objawy zwykle ustępują po odstawieniu preparatu leczniczego. Postępowanie kliniczne. Objawy reakcji nadwrażliwości zwykle występują w czasie 1-szych 6 tyg. od rozpoczęcia leczenia abakawirem, chociaż reakcje te mogą wystąpić w dowolnym czasie leczenia. Pacjentów należy wnikliwie obserwować, szczególnie w okresie 1-szych 2 m-cy leczenia abakawirem i konsultować co 2 tyg. Niezależnie od statusu HLA-B*5701, pacjenci u których podczas leczenia zostanie rozpoznana reakcja nadwrażliwości muszą natychmiast odstawić produkt leczniczy. Nigdy nie wolno ponownie podać preparatu, ani jakiegokolwiek preparatu zawierającego abakawir pacjentowi, u którego przerwano leczenie z powodu reakcji nadwrażliwości. Ponowne rozpoczęcie leczenia preparatem leczniczym po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości może spowodować szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Nawrót jest zwykle cięższy, niż początkowe objawy i może obejmować zagrażające życiu obniżenie ciśnienia i zgon. Aby uniknąć opóźnienia w rozpoznaniu i zminimalizować ryzyko wystąpienia zagrażających życiu reakcji nadwrażliwości, należy odstawić preparat leczniczy, jeżeli nie można wykluczyć reakcji nadwrażliwości, nawet jeżeli możliwe są inne rozpoznania (choroby układu oddechowego, objawy grypopodobne, zapalenie żołądka i jelit lub reakcje na inne preparaty). Specjalnej uwagi wymagają pacjenci rozpoczynający leczenie jednocześnie preparatem leczniczym i innymi lekami znanymi z wywoływania skórnych reakcji toksycznych (takimi jak nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy - NNRTI). Wynika to z faktu, że może być trudno odróżnić wysypki wywoływane przez te leki od reakcji nadwrażliwości wywoływanych przez abakawir. Postępowanie po zaprzestaniu leczenia preparatem leczniczym. Niezależnie od statusu HLA-B*5701, jeżeli rozważa się ponowne leczenie preparatem leczniczym po zaprzestaniu jego stosowania z jakiegokolwiek powodu należy ustalić powód przerwania leczenia, aby ocenić, czy pacjent miał jakiekolwiek objawy reakcji nadwrażliwości przed odstawieniem leku. Jeżeli nie można wykluczyć reakcji nadwrażliwości, nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia preparatem leczniczym, ani innym preparatem zawierającym abakawir. Gwałtowne reakcje nadwrażliwości, w tym stany zagrożenia życia, wystąpiły u pacjentów, którym ponownie rozpoczęto podawanie preparatu leczniczego i u których przed przerwaniem leczenia preparatem leczniczym wystąpił tylko jeden z głównych objawów nadwrażliwości wysypka skórna, gorączka, objawy żołądkowo-jelitowe, oddechowe lub, ogólne objawy podmiotowe, takie jak letarg i złe samopoczucie. Najczęstszym wyodrębnionym objawem reakcji nadwrażliwości była wysypka skórna. Ponadto, w bardzo rzadkich przypadkach zanotowano reakcje nadwrażliwości u pacjentów, którym ponownie zastosowano preparat leczniczy i którzy nie mieli objawów poprzedzających reakcję nadwrażliwości (tj. pacjenci wcześniej uznani za tolerujących abakawir). W obydwu przypadkach, jeżeli zostanie podjęta decyzja o ponownym zastosowaniu preparatu leczniczego, należy to zrobić w warunkach, gdzie pomoc medyczna jest łatwo dostępna. Zaleca się również badanie przesiewowe przed ponownym zastosowaniem abakawiru u pacjentów o nieznanym statusie HLA-B*5701, którzy uprzednio tolerowali abakawir. Ponowne zastosowanie abakawiru u tych pacjentów, u których wykazano występowanie alleli HLA-B*5701, nie jest zalecane i należy je rozważać tylko w wyjątkowych okolicznościach, kiedy potencjalna korzyść z leczenia przeważa nad ryzykiem, a leczenie należy prowadzić pod ścisłym nadzorem lekarskim. Podstawowa informacja dla pacjenta. Lekarz przepisujący lek musi upewnić się, że pacjent został w pełni zapoznany z następującymi informacjami dotyczącymi reakcji nadwrażliwości. Pacjentowi należy uświadomić, że mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości na abakawir, których rezultatem może być stan zagrożenia życia lub zgon, oraz że ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości jest zwiększone, jeśli u pacjenta występuje HLA-B*5701. Pacjenta należy również poinformować o tym, że nawet jeśli nie ma HLA-B*5701, może u niego wystąpić reakcja nadwrażliwości na abakawir. PACJENT MUSI NATYCHMIAST SKONTAKTOWAĆ SIĘ Z LEKARZEM PROWADZĄCYM, jeśli wystąpią u niego objawy przedmiotowe lub podmiotowe mogące świadczyć o reakcji nadwrażliwości na abakawir. Należy przypomnieć pacjentowi, nadwrażliwemu na abakawir, że nie może nigdy ponownie przyjmować preparatu Ziagen ani żadnego innego preparatu zawierającego abakawir, niezależnie od statusu HLA-B*5701. Aby uniknąć ponownego przyjęcia preparatu leczniczego przez pacjenta, u którego wystąpiła reakcja nadwrażliwości, należy poprosić o zwrot do apteki pozostałych tabl. lub roztw. doustnego preparatu leczniczego. Pacjentowi, który zaprzestał z jakiegokolwiek powodu przyjmować preparat leczniczy, szczególnie z powodu możliwych objawów niepożądanych lub chorób, należy zalecić, aby skontaktował się ze swoim lekarzem przed ponownym rozpoczęciem leczenia. Każdemu pacjentowi należy przypomnieć, że powinien przeczytać Ulotkę dla pacjenta znajdującą się wewnątrz opakowania preparatu leczniczego. Należy przypomnieć pacjentowi o konieczności wyjęcia Karty Ostrzeżeń z opakowania i noszenia jej zawsze przy sobie. Kwasica mleczanowa: kwasicę mleczanową, zwykle związaną z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby, notowano w czasie stosowania analogów nukleozydów. Wczesne objawy (objawowy nadmiar mleczanów), w tym łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha), niespecyficzne osłabienie, utrata apetytu, zmniejszenie masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego [szybki i/lub głęboki oddech] lub objawy neurologiczne (w tym spowolnienie motoryczne). Kwasica mleczanowa ma wysoką śmiertelność i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek. Kwasica mleczanowa zwykle występuje po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia. Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać w przypadku wystąpienia objawów nadmiaru mleczanów i metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii, lub szybkiego wzrostu aktywności aminotransferaz. Należy zachować ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów jakiemukolwiek pacjentowi (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innym znanym czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni interferonem i rybawiryną mogą stanowić grupę specjalnego ryzyka. Pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować. Zaburzenia mitochondrialne: w warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i/lub po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te są często przemijające. Zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (nadciśnienie, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeśli nie wykryto u nich HIV. W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Lipodystrofia: skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych wirusem HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia). Odległe następstwa tych zmian nie są obecnie znane. Wiedza o ich mechanizmach jest niekompletna. Związek między stłuszczeniem narządowym a inhibitorami proteazy (PI) i między nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) a lipoatrofią jest hipotetyczny. Zwiększone ryzyko lipodystrofii jest związane z czynnikami osobniczymi, takimi jak podeszły wiek i z czynnikami związanymi z lekami, takimi jak długość prowadzonego leczenia przeciwretrowirusowego i związanymi z nim zaburzeniami metabolicznymi. Badanie kliniczne powinno także obejmować ocenę fizykalnych objawów zmian rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Należy także zwrócić uwagę na pomiar na czczo stężenia lipidów w surowicy i glukozy we krwi. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć we właściwy sposób. Zapalenie trzustki: stwierdzono przypadki zapalenia trzustki, ale związek z leczeniem abakawirem jest niepewny. Leczenie trzema nukleozydami: u pacjentów z wysoką wiremią (> 100 000 kopii/ml) wybór leczenia skojarzonego trzema lekami - abakawirem, lamiwudyną i zydowudyną - wymaga szczególnego rozważenia. Odnotowano przypadki nieskuteczności wirusologicznej o wysokim stopniu i nagłej oporności we wczesnym stadium, kiedy abakawir był skojarzony z fumaranem disoproksylu tenofowiru i lamiwudyną w dawkowaniu 1x/dobę. Choroby wątroby: skuteczność i bezpieczeństwo stosowania preparatu leczniczego u pacjentów ze współistniejącymi ciężkimi chorobami wątroby nie zostały określone. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów, u których występowały uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego; pacjentów tych należy kontrolować zgodnie z przyjętymi w praktyce standardami. Jeżeli są dowody na pogorszenie przebiegu choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania abakawiru i rybawiryny. Badanie farmakokinetyczne zostało przeprowadzone u pacjentów z niewielkim zaburzeniem czynności wątroby. Jednakże ustalenie ostatecznych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki nie jest możliwe ze względu na znaczne różnice w ekspozycji na lek w tej populacji pacjentów. Dostępne badania na temat bezpieczeństwa stosowania abakawiru u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby są bardzo nieliczne. Z powodu możliwego wzrostu ekspozycji (AUC) u niektórych pacjentów, zaleca się ich ścisłe monitorowanie. Nie ma danych na temat leczenia pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Spodziewane jest znaczne zwiększenie stężenia abakawiru w osoczu tych pacjentów. Dlatego też nie zaleca się stosowania abakawiru bez dokonania niezbędnej oceny u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby i wymagana jest ścisła obserwacja pacjentów. Choroby nerek: preparatu leczniczego nie na leży podawać pacjentom w końcowym stadium choroby nerek. Zespół reaktywacji immunologicznej: u pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. CART) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tyg. lub m-cy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Martwica kości: mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem mc.), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i/lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Zakażenia oportunistyczne: u pacjentów otrzymujących preparat leczniczy lub inne leki przeciwretrowirusowe mogą w dalszym ciągu rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia wirusem HIV. Dlatego też pacjenci ci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Przenoszenie wirusa: pacjentów należy poinformować, że prowadzone leczenie przeciwretrowirusowe, w tym także preparatem leczniczym, nie zapobiega przeniesieniu wirusa HIV podczas kontaktów seksualnych lub drogą zakażonej krwi. Właściwe środki ostrożności powinny być w tych przypadkach zachowane. Zawał serca: w badaniach obserwacyjnych zauważono związek między zawałem serca, a stosowaniem abakawiru. Te badania dotyczyły głównie pacjentów wcześniej leczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W badaniach klinicznych zarejestrowano ograniczoną liczbę zawałów serca i na ich podstawie nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Zebrane dostępne dane z obserwacyjnych kohort i z randomizowanych badań wykazują pewną niespójność, w związku z czym nie można na ich podstawie potwierdzić ani wykluczyć przyczynowego związku między leczeniem abakawirem, a ryzykiem zawału serca. Dotychczas nie został określony mechanizm biologiczny, który mógłby wyjaśniać możliwość zwiększenia ryzyka. Przepisując produkt leczniczy należy podjąć działania zmierzające do minimalizacji wszystkich czynników ryzyka, których modyfikacja jest możliwa (tj. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii). Ze względu na to, że metabolizm abakawiru i rybawiryny przebiega takim samym szlakiem fosforylacji, założono możliwość występowania wewnątrzkomórkowej interakcji między tymi lekami, która mogłaby prowadzić do redukcji wewnątrzkomórkowych fosforylowanych metabolitów rybawiryny oraz, prawdopodobnie - w konsekwencji - do zmniejszenia szansy na trwałą odpowiedź wirusologiczną (ang. SVR), dotyczącą wirusów zapalenia wątroby typu C (HCV) u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HCV, leczonych jednocześnie pegylowanym interferonem i rybawiryną (RBV). W literaturze publikowane są sprzeczne dane kliniczne dotyczące jednoczesnego podawania abakawiru i rybawiryny. Niektóre dane sugerują, że u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HCV, otrzymujących ART zawierający abakawir, może istnieć ryzyko zmniejszenia odsetka odpowiedzi na terapię pegylowanym interferonem/rybawiryną. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania obu leków. Nie przeprowadzono badań na temat wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.InterakcjeWyniki badań in vitro i znane główne szlaki metabolizmu abakawiru wskazują na niskie prawdopodobieństwo interakcji P450 z innymi lekami, w tym z abakawirem. P450 nie odgrywa głównej roli w metabolizmie abakawiru i abakawir nie hamuje procesów metabolicznych z udziałem enzymu CYP 3A4. In vitro wykazano, że abakawir w klinicznie istotnych stężeniach nie hamuje enzymów CYP 3A4, CYP 2C9 ani CYP 2D6. Nie obserwowano pobudzenia metabolizmu wątrobowego w badaniach klinicznych. Dlatego też jest małe ryzyko interakcji z przeciwretrowirusowymi inhibitorami proteazy i innymi lekami metabolizowanymi z udziałem głównych enzymów P450. Badania kliniczne wykazały, iż nie występują klinicznie istotne interakcje między abakawirem, zydowudyną i lamiwudyną. Silne induktory enzymów, takie jak ryfampicyna, fenobarbital i fenytoina mogą poprzez swoje działanie na UDP-glukuronylotransferazy nieznacznie obniżać stężenia abakawiru w osoczu. Etanol: metabolizm abakawiru ulega zmianie podczas podawania jednocześnie alkoholu - AUC abakawiru wzrasta w tych przypadkach o około 41%. Obserwacje te nie zostały uznane za klinicznie istotne. Abakawir nie wpływa na metabolizm alkoholu. Metadon: w badaniu farmakokinetyki wykazano, że metadon stosowany jednocześnie z abakawirem podawanym w dawce 600 mg 2x/dobę, obniżał o 35% Cmax i o 1 h wydłużał tmax, ale AUC nie ulegało zmianie. Zmiana farmakokinetyki abakawiru, jak się uważa, nie ma znaczenia klinicznego. W tym badaniu abakawir podwyższał o 22% średni ogólnoustrojowy klirens metadonu. Dlatego też nie można wykluczyć pobudzania enzymów metabolizujących leki. Pacjentów leczonych metadonem i abakawirem należy obserwować, gdyż mogą u nich wystąpić objawy odstawienia, wskazujące na zaniżone dawkowanie; czasami może być więc konieczna zmiana dawkowania metadonu. Retinoidy są eliminowane za pośrednictwem dehydrogenazy alkoholowej. Interakcja z abakawirem jest możliwa, ale nie została zbadana.Ciąża i laktacjaNie zaleca się stosowania preparatu leczniczego u kobiet w ciąży. Bezpieczeństwo stosowania abakawiru u kobiet w ciąży nie zostało ustalone. U zwierząt wykazano przenikanie abakawiru i/lub jego metabolitów przez łożysko. Toksyczne działanie na rozwijające się embriony i płody występowało u szczurów, ale nie u królików. Potencjalne działanie teratogenne nie może być określone na podstawie badań na zwierzętach. Abakawir i jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów. Można spodziewać się, że będą one przenikać do mleka u ludzi, jednak nie zostało to potwierdzone. Nie ma danych na temat bezpieczeństwa stosowania abakawiru u dzieci poniżej 3 m-ca życia. Dlatego zaleca się, aby matki nie karmiły piersią podczas przyjmowania abakawiru. Ponadto zaleca się, żeby, jeżeli to możliwe, matki zakażone wirusem HIV w żadnych okolicznościach nie karmiły piersią w celu uniknięcia przeniesienia wirusa.Działania niepożądaneNadwrażliwość: w badaniu klinicznym, u 3,4% pacjentów otrzymujących abakawir, u których nie występowały allele HLA-B*5701, pojawiła się reakcja nadwrażliwości. W badaniach klinicznych przeprowadzonych z abakawirem stosowanym 600 mg raz/dobę częstość zgłoszonych reakcji nadwrażliwości pozostaje na poziomie zgłaszanym dla abakawiru stosowanego 300 mg 2x/dobę. W kilku przypadkach reakcja nadwrażliwości była zagrażająca życiu i zakończyła się zgonem mimo środków ostrożności. Charakteryzuje się ona występowaniem objawów wskazujących na zajęcie wielu narządów lub układów organizmu. Prawie wszyscy pacjenci, u których rozwijają się reakcje nadwrażliwości, mają gorączkę i/lub wysypkę (zwykle plamkowo-grudkową lub pokrzywkową), jako część zespołu chorobowego, jednakże reakcje mogą wystąpić mimo braku wysypki lub gorączki. Obserwowane objawy podmiotowe i przedmiotowe reakcji nadwrażliwości są wymienione poniżej. Zostały one zidentyfikowane albo na podstawie badań klinicznych, albo na podstawie danych z nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu do obrotu. Reakcje nadwrażliwości występujące przynajmniej u 10% pacjentów zostały wyróżnione pogrubioną czcionką. Skóra: wysypka (zwykle plamkowo-grudkowa lub pokrzywkowa). Układ pokarmowy: nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej. Układ oddechowy: duszność, kaszel, ból gardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, niewydolność oddechowa. Różne: gorączka, letarg lub złe samopoczucie, obrzęki, limfadenopatia, niedociśnienie, zapalenie spojówek, anafilaksja. Neurologiczne lub psychiatryczne: ból głowy, zaburzenia czucia. Hematologiczne: limfopenia. Wątroba lub trzustka: podwyższone wartości wyników testów czynności wątroby, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby. Mięśniowo-szkieletowe: bóle mięśni, rzadko rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych, bóle stawów, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej. Urologiczne: podwyższone stężenie kreatyniny, niewydolność nerek. Wysypka (odpowiednio 81% vs 67%) i objawy ze strony przewodu pokarmowego (odpowiednio 70% vs 54%) występowały częściej u dzieci niż u dorosłych. Niektórych pacjentów z reakcją nadwrażliwości traktowano początkowo jako chorych mających zapalenie żołądka i jelit, chorobę układu oddechowego (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub chorobę grypopodobną. To opóźnienie rozpoznania reakcji nadwrażliwości może powodować przedłużenie leczenia preparatem leczniczym lub ponowne rozpoczęcie leczenia, prowadząc do cięższych reakcji nadwrażliwości lub zgonu. Dlatego u pacjentów z objawami tych chorób należy dokładnie rozważyć rozpoznanie reakcji nadwrażliwości. Objawy zwykle pojawiają się w ciągu pierwszych 6 tyg. leczenia abakawirem (średni okres do ich wystąpienia wynosi 11 dni), chociaż reakcje te mogą wystąpić w każdym okresie leczenia. Wnikliwa obserwacja medyczna jest niezbędna w okresie pierwszych 2 m-cy, z konsultacjami co 2 tyg. Prawdopodobne jest, że terapia przerywana może zwiększać ryzyko rozwoju uczulenia, a następnie wystąpienie klinicznie istotnych reakcji nadwrażliwości. Dlatego pacjentów należy pouczyć, jak ważne jest regularne przyjmowanie preparatu leczniczego. Ponowne podanie preparatu Ziagen po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości może spowodować szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Nawrót reakcji nadwrażliwości ma zwykle przebieg cięższy, niż reakcja początkowa i może obejmować zagrażający życiu spadek ciśnienia tętniczego krwi i zgon. Niezależnie od statusu HLA-B*5701, pacjenci, u których rozwinęła się reakcja nadwrażliwości muszą przerwać przyjmowanie preparatu leczniczego i nigdy nie mogą ponownie rozpocząć leczenia preparatem leczniczym, ani jakimkolwiek innym preparatem zawierającym abakawir. Aby uniknąć opóźnienia w rozpoznaniu i zminimalizować ryzyko wystąpienia zagrażających życiu reakcji nadwrażliwości, należy odstawić preparat leczniczy, jeżeli nie można wykluczyć reakcji nadwrażliwości, nawet jeżeli możliwe są inne rozpoznania (choroby układu oddechowego, objawy grypopodobne, zapalenie żołądka i jelit lub reakcje na inne leki). Gwałtowne reakcje nadwrażliwości, w tym stany zagrożenia życia, występowały u pacjentów, którym ponownie rozpoczęto podawać preparat leczniczy, którzy mieli tylko jeden z głównych objawów reakcji nadwrażliwości przed przerwaniem leczenia preparatem leczniczym (wysypka skórna, gorączka, objawy żołądkowo-jelitowe, oddechowe lub ogólne objawy, takie jak letarg i złe samopoczucie). Najczęściej wyodrębnionym objawem reakcji nadwrażliwości była wysypka skórna. Ponadto bardzo rzadko notowano reakcje nadwrażliwości u pacjentów, którym ponownie rozpoczęto podawanie preparatu leczniczego i którzy nie mieli objawów poprzedzających reakcję nadwrażliwości. Jeżeli zostanie podjęta decyzja o ponownym rozpoczęciu podawania preparatu leczniczego, należy to zrobić w warunkach, w których pomoc medyczna jest łatwo dostępna. Każdego pacjenta należy poinformować o możliwości wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir. W przypadku wielu reakcji niepożądanych nie jest jasne, czy związane są one z preparatem leczniczym, z innymi lekami stosowanymi w leczeniu HIV, czy też są wynikiem samego procesu chorobowego. Wiele z wymienionych poniżej objawów występuje często (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, letarg, wysypka) u pacjentów nadwrażliwych na abakawir. Z tego powodu pacjentów z jakimkolwiek z tych objawów należy dokładnie zbadać, czy nie występuje u nich reakcja nadwrażliwości. Jeżeli leczenie preparatem leczniczym zostało przerwane z powodu wystąpienia jakiegokolwiek z tych objawów i została podjęta decyzja o ponownym rozpoczęciu leczenia preparatem zawierającym abakawir, musi to odbywać się w warunkach, w których pomoc medyczna jest łatwo dostępna. Bardzo rzadko stwierdzano przypadki rumienia wielopostaciowego, zespołu Stevens-Johnsona lub toksycznej martwicy rozpływnej naskórka u pacjentów, u których nie można było wykluczyć możliwości reakcji nadwrażliwości na abakawir. W takich przypadkach produkty lecznicze zawierające abakawir należy trwale odstawić. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często); brak łaknienia. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: (często) nudności, wymioty, biegunka (rzadko) zapalenie trzustki. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej (często) wysypka (bez objawów ogólnych) (bardzo rzadko) rumień wielopostaciowy, zespół Stevens-Johnsona i toksyczna martwica rozpływna naskórka. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) gorączka, letarg, osłabienie. Przypadki kwasicy mleczanowej, czasami zakończone zgonem, zwykle związane z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby, były stwierdzane podczas stosowania analogów nukleozydów. Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych wirusem HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia), w tym utratą podskórnej tkanki tłuszczowej w obwodowych częściach ciała i w twarzy, zwiększeniem masy tkanki tłuszczowej wewnątrzbrzusznej i narządowej, przerostem piersi i gromadzeniem się tkanki tłuszczowej na karku („bawoli kark”). Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe jest związane z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, oporność na insulinę, hiperglikemia i nadmiar mleczanów. U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana. W kontrolowanych badaniach klinicznych niezbyt często występowały nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, przy czym nie było różnic w częstości ich występowania pomiędzy grupą leczoną preparatem leczniczym, a grupą kontrolną.PrzedawkowanieW badaniach klinicznych podawano pacjentom preparat w pojedynczych dawkach do 1200 mg i dawkach dobowych do 1800 mg. Nie notowano działań niepożądanych innych niż zarejestrowane podczas podawania zwykłych dawek. Działanie wyższych dawek leku nie jest znane. W przypadku przedawkowania leku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia objawów zatrucia i w razie konieczności wdrożyć standardowe leczenie objawowe. Nie wiadomo, czy abakawir może być usuwany z organizmu podczas dializy otrzewnowej lub hemodializy.DziałanieAbakawir jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NRTI). Jest silnym selektywnym inhibitorem wirusa HIV-1 i HIV-2. Abakawir jest metabolizowany wewnątrzkomórkowo do aktywnej postaci trójfosforanu 5' karbowiru (TP). Badania in vitro wykazały, że mechanizm jego działania na wirusa HIV polega na hamowaniu enzymu odwrotnej transkryptazy HIV, następstwem czego jest zakończenie łańcucha i przerwanie cyklu replikacji wirusa. Abakawir wykazuje in vitro działanie synergiczne w skojarzeniu z newirapiną i zydowudyną. Wykazano także, że może działać addycyjnie w skojarzeniu z didanozyną, lamiwudyną i stawudyną.Skład1 ml roztw. doustnego zawiera 20 mg abakawiru (w postaci siarczanu).
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Kasze i makarony
B
Komentarze
[ z 0]