WskazaniaStwardnienie rozsiane. Produkt jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (ang. RRMS) w okresie aktywności choroby, co określono na podstawie cech klinicznych lub stwierdzono w badaniach obrazowych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Produkt jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź, utrata odpowiedzi lub nietolerancja leczenia konwencjonalnego lub biologicznego.DawkowanieZalecana dawka to 0,92 mg ozanimodu raz/dobę. Konieczne jest zastosowanie schematu wstępnego zwiększania dawki ozanimodu od dnia 1.: Dni 1.-4.: 0,23 mg raz/dobę; dni 5.-7.: 0,46 mg raz/dobę; dzień 8. i później: 0,92 mg raz/dobę. Ponowne rozpoczęcie terapii po przerwaniu leczenia. Ten sam schemat zwiększania dawki opisany powyżej zalecany jest w razie przerwania leczenia na: 1 dzień lub więcej w ciągu 1-szych 14 dni leczenia; więcej niż 7 kolejnych dni od dnia 15. do dnia 28. leczenia; więcej niż 14 kolejnych dni po dniu 28. leczenia. Jeśli leczenie przerwano na czas krótszy niż podano powyżej, leczenie należy kontynuować, podając następną dawkę, jak planowano. Dorośli >55 lat i pacjenci w podeszłym wieku. Dostępne dane na temat pacjentów >55 lat z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego oraz pacjentów ł65 lat z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego są ograniczone. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów >55 lat. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym >55 lat i u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego >65 lat, z powodu ograniczonej liczby danych i możliwego zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych w tej populacji, zwłaszcza w przypadku długotrwałego leczenia. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B w skali Childa-Pugha). Nie oceniano stosowania ozanimodu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) nie wolno leczyć ozanimodem. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci i młodzieży <18 lat. Dane nie są dostępne.UwagiKaps. można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Stan obniżonej odporności. Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 m-cy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar, przemijający atak niedokrwienny, zdekompensowana niewydolność serca wymagająca hospitalizacji lub niewydolność serca klasy III/IV według New York Heart
Association (NYHA). Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia typu II, blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub zespołem chorego węzła zatokowego obecnie lub w wywiadzie, z wyjątkiem pacjentów z wszczepionym rozrusznikiem serca. Ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia, takie jak zapalenie wątroby i gruźlica. Aktywne nowotwory złośliwe. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha). W okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościPrzed rozpoczęciem leczenia ozanimodem należy u wszystkich pacjentów wykonać badanie EKG w celu rozpoznania ewentualnych istniejących już nieprawidłowości dotyczących serca. U pacjentów z potwierdzonymi wcześniejszymi chorobami serca zaleca się monitorowanie po podaniu 1. dawki. Rozpoczęcie leczenia ozanimodem może powodować przemijające zmniejszenie częstości akcji serca, dlatego należy stosować schemat wstępnego zwiększania dawki do dawki podtrzymującej (0,92 mg) w dniu 8. Po podaniu dawki początkowej ozanimodu wynoszącej 0,23 mg częstość akcji serca zaczęła się zmniejszać w 4. h, przy czym największe średnie zmniejszenie wystąpiło w 5. i w 6. h powróciło do poziomu zbliżonego do wartości wyjściowej. Wraz z dalszym zwiększaniem dawki nie występowało klinicznie istotne zmniejszenie częstości akcji serca. Nie obserwowano częstości akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę. W razie konieczności zmniejszenie częstości akcji serca wywołane ozanimodem można odwrócić, podając pozajelitowo atropinę lub izoprenalinę. Należy zachować ostrożność, gdy terapię ozanimodem rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem b-adrenolitycznym lub blokerem kanału wapniowego (np. diltiazem i werapamil) ze względu na możliwe działanie addycyjne zmniejszające częstość akcji serca. Leczenie lekami b-adrenolitycznymi i blokerami kanału wapniowego można rozpocząć u pacjentów otrzymujących stabilne dawki ozanimodu. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania ozanimodu u pacjentów przyjmujących lek b-adrenolityczny w skojarzeniu z blokerem kanału wapniowego. Z powodu ryzyka przemijającego zmniejszenia częstości akcji serca w wyniku rozpoczęcia leczenia ozanimodem zaleca się po podaniu 1. dawki wdrożenie 6-godz. monitorowania w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych objawowej bradykardii u pacjentów ze spoczynkową częstością akcji serca <55 uderzeń/minutę, blokiem przedsionkowo-komorowym II stopnia [typ Mobitz I] lub dodatnim wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego, lub niewydolnością serca. Przez ten 6-godz. okres należy wykonywać co 1 h pomiar pulsu i ciśnienia tętniczego krwi. Zaleca się też, aby na początku i na zakończenie tego 6-godz. okresu wykonać badanie EKG. Zaleca się przeprowadzenie dodatkowego monitorowania, jeśli w 6. h po podaniu 1. dawki leku: częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń/minutę; częstość akcji serca osiąga najmniejszą wartość po podaniu dawki, co sugeruje, że maks. zmniejszenie częstości akcji serca mogło jeszcze nie wystąpić; w EKG wykonanym po 6 h od podania dawki wykazano nowy epizod bloku przedsionkowo-komorowego drugiego lub wyższego stopnia; odstęp QTc wynosi ł500 ms. W tych przypadkach należy wdrożyć odpowiednie postępowanie i kontynuować obserwację do czasu ustąpienia objawów/zmian. Jeśli konieczne jest leczenie, monitorowanie należy kontynuować przez całą noc, a okres 6-godz. monitorowania należy powtórzyć po podaniu 2. dawki ozanimodu. Aby zdecydować, czy można bezpiecznie rozpocząć stosowanie ozanimodu, oraz określić najbardziej odpowiednią strategię monitorowania, należy zasięgnąć porady kardiologa przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem w następujących grupach pacjentów: pacjenci z zatrzymaniem akcji serca, chorobą naczyń mózgowych, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym lub ciężkim nieleczonym bezdechem sennym w wywiadzie, nawracającymi omdleniami lub objawową bradykardią w wywiadzie; pacjenci z istniejącym już wcześniej znacznie wydłużonym odstępem QT (QTc >500 ms) lub innymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz pacjenci przyjmujący produkty lecznicze inne niż leki b-adrenolityczne i blokery kanału wapniowego, które mogą nasilać bradykardię; pacjenci stosujący przeciwarytmiczne produkty lecznicze klasy Ia (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol), które były związane z przypadkami torsade de pointes u pacjentów z bradykardią - nie badano u nich stosowania ozanimodu. U pacjentów otrzymujących ozanimod może wystąpić zwiększona aktywność aminotransferaz. Przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem powinny być dostępne ostatnie (tj. uzyskane w ciągu ostatnich 6 m-cy) wyniki badań aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny. Gdy brak objawów klinicznych aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. m-cu leczenia, a następnie okresowo. Jeśli aktywność aminotransferaz wątrobowych zwiększy się ponad 5-krotnie >GGN, zaleca się częstsze monitorowanie. W przypadku potwierdzenia aktywności aminotransferaz wątrobowych ponad 5-krotnie powyżej GGN leczenie ozanimodem należy przerwać i ponownie rozpocząć tylko wtedy, gdy wartości aminotransferaz wątrobowych ulegną normalizacji. U pacjentów, u których wystąpią objawy sugerujące zaburzenia czynności wątroby, takie jak nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt lub żółtaczka i/lub ciemne zabarwienie moczu, należy skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i w przypadku potwierdzenia znacznego uszkodzenia wątroby przerwać stosowanie ozanimodu. Wznowienie leczenia będzie zależało od tego, czy zostanie ustalona inna przyczyna uszkodzenia wątroby oraz po rozważeniu korzyści dla pacjenta wynikających z ponownego rozpoczęcia leczenia w porównaniu z ryzykiem nawrotu zaburzeń czynności wątroby. Pacjenci z istniejącą już wcześniej chorobą wątroby mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wzrostu aktywności enzymów wątrobowych podczas przyjmowania ozanimodu. Nie przeprowadzano badań nad ozanimodem u pacjentów z ciężkim, istniejącym już wcześniej uszkodzeniem wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) i nie wolno go stosować w tej grupie pacjentów. Ozanimod ma działanie immunosupresyjne, co zwiększa ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, i może zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych, w tym nowotworów złośliwych skóry. Lekarze powinni uważnie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna. W razie podejrzenia takiego ryzyka należy rozważyć przerwanie leczenia na podstawie oceny lekarza każdego indywidualnego przypadku. Ozanimod powoduje zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej średnio do ok. 45% wartości wyjściowych w wyniku odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych. Z tego powodu ozanimod może zwiększać podatność na zakażenia. Przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem powinny być dostępne ostatnie (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 m-cy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia stwardnienia rozsianego lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) wyniki badania pełnej morfologii krwi, w tym oznaczenia liczby limfocytów. Zaleca się również okresową ocenę pełnej morfologii krwi w trakcie leczenia. W razie potwierdzenia bezwzględnej liczby limfocytów <0,2 x 109/l należy przerwać leczenie ozanimodem do czasu, gdy stężenie limfocytów powróci do poziomu > 0,5 x 109/l, wówczas można rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia ozanimodem. Rozpoczęcie podawania ozanimodu u pacjentów z jakimkolwiek aktywnym zakażeniem należy opóźnić, aż do czasu ustąpienia zakażenia. Pacjentów należy poinformować o konieczności niezwłocznego zgłaszania lekarzowi objawów zakażenia. Podczas leczenia u pacjentów z objawami zakażenia należy stosować skuteczne metody diagnostyczne i terapeutyczne. W razie wystąpienia ciężkiego zakażenia należy rozważyć przerwanie leczenia ozanimodem. Ponieważ po przerwaniu leczenia eliminacja ozanimodu może potrwać do 3 m-cy, należy przez cały ten okres kontynuować monitorowanie zakażeń. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego w grupie pacjentów, którzy otrzymywali ozanimod, nie planowano jednoczesnego podawania leków przeciwnowotworowych, niekortykosteroidowych leków immunosupresyjnych (np. azatiopryny i 6-merkaptopuryny w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) ani leków immunomodulujących stosowanych w leczeniu stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie ozanimodu z którymkolwiek z tych leków zwiększa ryzyko immunosupresji i należy tego unikać. W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego dopuszczano jednoczesne stosowanie kortykosteroidów i nie wydaje się, by wpływało to na bezpieczeństwo lub skuteczność stosowania ozanimodu, jednak długoterminowe dane dotyczące jednoczesnego stosowania ozanimodu i kortykosteroidów są nadal ograniczone. W przypadku zmiany leczenia z immunosupresyjnych produktów leczniczych na ozanimod należy uwzględnić okres półtrwania i mechanizm działania, aby uniknąć addycyjnego działania immunologicznego, a jednocześnie zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby. Na ogół stosowanie ozanimodu można rozpocząć bezpośrednio po przerwaniu stosowania interferonu. Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML) to oportunistyczne wirusowe zakażenie mózgu wywołane przez wirusa Johna Cunninghama (JCV), które zwykle występuje u pacjentów z obniżoną odpornością i może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niesprawności. PML zgłaszano u pacjentów leczonych modulatorami receptora S1P, w tym ozanimodem, oraz innymi lekami na stwardnienie rozsiane oraz wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Zakażenie JCV prowadzące do PML było związane z pewnymi czynnikami ryzyka (np. terapia wielolekowa immunosupresantami, pacjenci z ciężkim niedoborem odporności). Typowe objawy związane z PML są różne, nasilają się na przestrzeni dni lub tygodni i obejmują postępujące osłabienie jednej strony ciała lub niezdarność kończyn, zaburzenia widzenia oraz zmiany w sposobie myślenia, pamięci i orientacji, prowadzące do stanu splątania i zmian osobowości. Lekarze powinni zachować czujność w odniesieniu do objawów klinicznych lub wyników badań MRI, które mogą wskazywać na PML. Badania MRI mogą ujawnić zagrożenie wcześnie, zanim wystąpią kliniczne objawy przedmiotowe lub podmiotowe. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać leczenie ozanimodem do czasu wykluczenia PML. W razie potwierdzenia PML należy zaprzestać leczenia ozanimodem. Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania szczepionek u pacjentów przyjmujących ozanimod nie są dostępne. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek w trakcie i przez 3 m-ce po zakończeniu leczenia ozanimodem. Jeśli wymagana jest immunizacja żywą atenuowaną szczepionką, należy ją podać co najmniej 1 m-c przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem. Szczepienie przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV) u pacjentów bez udokumentowanej odporności na VZV zaleca się przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym połowa przypadków nowotworów zgłoszonych w związku ze stosowaniem ozanimodu w kontrolowanych badaniach fazy III obejmowała nowotwory złośliwe skóry inne niż czerniak, przy czym najczęstszym nowotworem skóry był rak podstawnokomórkowy. Zgłaszano go z podobną częstością w połączonych grupach otrzymujących leczenie ozanimodem (0,2%; 3 pacjentów) i interferonem b-1a (0,1%; 1 pacjent). W grupie pacjentów leczonych ozanimodem w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u 1 pacjenta (0,2%) stwierdzono raka kolczystokomórkowego skóry w okresie indukcji oraz u jednego pacjenta (0,4%) raka podstawnokomórkowego w okresie podtrzymującym. U pacjentów, którzy otrzymywali placebo, nie odnotowano żadnych przypadków. Ze względu na ryzyko rozwoju złośliwych nowotworów skóry, należy przestrzec pacjentów leczonych ozanimodem przed ekspozycją na promieniowanie słoneczne bez ochrony. Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednoczesnej fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA. Obserwowano obrzęk plamki żółtej z objawami ocznymi lub bez tych objawów u pacjentów otrzymujących ozanimod, u których występowały już wcześniej czynniki ryzyka lub choroby współistniejące. U pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka lub z cukrzycą, bądź wcześniejszą/ współistniejącą chorobą siatkówki występuje zwiększone ryzyko obrzęku plamki żółtej. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem pacjenci z cukrzycą, zapaleniem błony naczyniowej oka lub chorobą siatkówki w wywiadzie zostali zbadani okulistycznie, a podczas otrzymywania terapii byli poddawani badaniom kontrolnym. Pacjentów z objawami ocznymi obrzęku plamki żółtej należy zbadać i w razie potwierdzenia rozpoznania przerwać leczenie ozanimodem. Decyzję o wznowieniu leczenia ozanimodem po ustąpieniu obrzęku należy podjąć po uwzględnieniu potencjalnych korzyści i zagrożeń dla danego pacjenta. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. PRES) charakteryzuje się nagłym wystąpieniem silnego bólu głowy, splątania, napadów drgawek i utraty wzroku. Objawy PRES są zazwyczaj przemijające, ale mogą rozwinąć się w udar niedokrwienny lub krwotok mózgowy. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących ozanimodu zgłoszono jeden przypadek zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii u pacjenta z zespołem Guillaina-Barrégo. W razie podejrzenia PRES należy przerwać leczenie ozanimodem. W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego nadciśnienie tętnicze było zgłaszane częściej u pacjentów leczonych ozanimodem, niż u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych domięśniowo interferonem b1a lub u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego leczonych placebo, oraz pacjentów otrzymujących jednoczesne ozanimod i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny lub inhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny. W trakcie leczenia ozanimodem należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze krwi. Ozanimod należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Nie zaleca się jednoczesnego podawania inhibitorów MAO lub induktora CYP2C8 (ryfampicyna) z ozanimodem. Z powodu ryzyka dla płodu ozanimod jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 3 m-ce po jego przerwaniu. Po przerwaniu stosowania innego modulatora receptorów S1P rzadko zgłaszano przypadki ciężkiego zaostrzenia choroby, w tym efekt z odbicia. Należy rozważyć możliwość wystąpienia takich stanów po przerwaniu leczenia ozanimodem. Pacjentów należy obserwować pod kątem istotnych objawów możliwego ciężkiego zaostrzenia lub nawrotu wysokiej aktywności choroby po przerwaniu leczenia ozanimodem i w razie konieczności włączyć odpowiednie leczenie. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu/kaps., to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeJednoczesne podawanie ozanimodu z cyklosporyną, silnym inhibitorem BCRP, nie miało wpływu na ekspozycję na ozanimod ani na jego główne aktywne metabolity (CC112273 i CC1084037). Jednoczesne podawanie gemfibrozylu (silnego inhibitora CYP2C8) w dawce 600 mg 2x/dobę w stanie stacjonarnym i pojedynczej dawki 0,46 mg ozanimodu zwiększało ekspozycję (AUC) na główne aktywne metabolity o ok. 47-69%. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ozanimodu z silnymi inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozylem, klopidogrelem). Jednoczesne podawanie ryfampicyny (silny induktor CYP3A i P-gp oraz umiarkowanie silny induktor CYP2C8) w dawce 600 mg raz/dobę w stanie stacjonarnym i pojedynczej dawki 0,92 mg ozanimodu zmniejszało ekspozycję (AUC) na główne aktywne metabolity o ok. 60% poprzez indukcję CYP2C8, co może skutkować zmniejszoną odpowiedzią kliniczną. Nie zaleca się jednoczesnego podawania induktorów CYP2C8 (np. ryfampicyny) z ozanimodem. Nie badano możliwości interakcji klinicznych z inhibitorami MAO. Niemniej jednoczesne podawanie z inhibitorami MAO-B może zmniejszać ekspozycję na główne aktywne metabolity i może prowadzić do zmniejszonej odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się jednoczesnego podawania inhibitorów MAO (np. selegiliny, fenelzyny) z ozanimodem. U zdrowych osób leczenie pojedynczą dawką ozanimodu wynoszącą 0,23 mg wraz z długo działającym propranololem w stanie stacjonarnym w dawce 80 mg raz/dobę lub diltiazemem w dawce 240 mg raz/dobę nie prowadziło do dodatkowych istotnych klinicznie zmian częstości akcji serca i odstępu PR w porównaniu z leczeniem samym propranololem lub samym diltiazemem. Należy zachować ostrożność, gdy terapię ozanimodem rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem b-adrenolitycznym lub blokerem kanału wapniowego. Nie przeprowadzono badań ozanimodu z udziałem pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze stosowane w leczeniu bradykardii ani przyjmujących przeciwarytmiczne produkty lecznicze (które były związane z przypadkami torsade de pointes u pacjentów z bradykardią). W trakcie leczenia ozanimodem i do 3 m-cy po jego zakończeniu szczepionki mogą być mniej skuteczne. Zastosowanie żywych atenuowanych szczepionek może nieść za sobą ryzyko zakażeń, i dlatego należy unikać ich stosowania w trakcie leczenia ozanimodem i do 3 m-cy po jego zakończeniu. Nie należy podawać jednocześnie leków przeciwnowotworowych, leków immunomodulujących ani niekortykosteroidowych leków immunosupresyjnych z powodu ryzyka działania addycyjnego na układ immunologiczny. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.Ciąża i laktacjaProdukt jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Z tego powoduprzed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego oraz udzielić im informacji dotyczących ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia ozanimodem oraz przez 3 m-ce po przerwaniu leczenia. Szczegółowe działania przedstawiono także na Liście kontrolnej dla osób należących do fachowego personelu medycznego. Działania te należy podjąć przed przepisaniem ozanimodu pacjentce i kontynuować je w czasie leczenia. W przypadku przerwania leczenia ozanimodem ze względu na planowanie ciąży należy rozważyć możliwy nawrót aktywności choroby. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania ozanimodu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym utraty płodów i wady rozwojowe płodu, w szczególności wady rozwojowe naczyń krwionośnych, uogólniony obrzęk (puchlinę) oraz nieprawidłowe umiejscowienie jąder i kręgów. Wiadomo, że sfingozyno-1-fosforan bierze udział w tworzeniu się naczyń w okresie embriogenezy. W konsekwencji, produkt jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży. Stosowanie produktu należy przerwać na 3 m-ce przed planowaniem ciąży. Jeśli w trakcie leczenia kobieta zajdzie w ciążę, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Zeposia. Należy udzielić jej informacji dotyczących ryzyka wystąpienia szkodliwego działania na płód związanego z leczeniem i wykonać badania ultrasonograficzne. Ozanimod/metabolity w czasie laktacji przenikają do mleka leczonych zwierząt. Ze względu na możliwość ciężkich działań niepożądanych ozanimodu/metabolitów u karmionych piersią niemowląt kobiety otrzymujące ozanimod nie powinny karmić piersią. Dane dotyczące płodności u ludzi nie są dostępne. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność.Działania niepożądaneNajczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (>5%) w kontrolowanych okresach badań klinicznych stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u osób dorosłych są: zapalenie nosogardzieli, zwiększenie aktywności AlAT i zwiększenie stężenia GGT. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego najczęstsze działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia były związane ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych (1,1%). W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych prowadzące do przerwania leczenia wystąpiło u 0,4% pacjentów. Ogólny profil bezpieczeństwa u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego był podobny. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zapalenie nosogardzieli; (często) zapalenie gardła, wirusowe zakażenie dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, półpasiec, opryszczka pospolita; (rzadko) postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) limfopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość (w tym wysypka i pokrzywka). Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy. Zaburzenia oka: (niezbyt często) obrzęk plamki żółtej. Zaburzenia serca: (często) bradykardia. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie tętnicze, hipotonia ortostatyczna. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) obrzęk obwodowy. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności GGT, zwiększenie stężenia bilirubiny, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych płuc; szczegóły, patrz ChPL. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego zwiększenie aktywności AlAT do 5-krotności GGN lub powyżej wystąpiło u 1,6% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i 1,3% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon b1a. Zwiększenie aktywności wynoszące 3-krotność GGN lub powyżej wystąpiło u 5,5% pacjentów przyjmujących ozanimod i 3,1% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon b1a. Mediana czasu do zwiększenia aktywności do 3-krotności GGN wynosiła 6 m-cy. Większość (79%) pacjentów kontynuowała leczenie ozanimodem, przy czym omawiane wartości powróciły do poziomu <3-krotności GGN w ciągu około 2-4 tyg. Leczenie ozanimodem przerywano, gdy potwierdzono zwiększenie aktywności powyżej 5-krotności GGN. Ogółem częstość przerywania leczenia z powodu zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych wynosiła 1,1% u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, przyjmujących ozanimod w dawce 0,92 mg i 0,8% u pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon b1a. W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w okresie indukcji, zwiększenie aktywności AlAT do 5-krotności GGN lub powyżej wystąpiło u 0,9% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo. W okresie podtrzymującym zwiększenie aktywności AlAT stwierdzono u, odpowiednio, 0,9% i 0% pacjentów. W okresie indukcji zwiększenie aktywności AlAT do 3-krotności GGN lub powyżej wystąpiło u 2,6% pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo; w okresie podtrzymującym zwiększenie aktywności wystąpiło u, odpowiednio, 2,3% i 0% pacjentów. W kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego większość (96%) pacjentów z aktywnością AlAT powyżej 3-krotności GGN kontynuowała leczenie ozanimodem, przy czym omawiane wartości powróciły do poziomu <3-krotności GGN w ciągu około 2-4 tyg. Ogółem, w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, przerwano leczenie z powodu zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych u 0,4% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i 0% pacjentów otrzymujących placebo. Po dawce początkowej ozanimodu 0,23 mg, największe średnie zmniejszenie częstości akcji serca w pozycji siedzącej/leżącej w stosunku do punktu wyjściowego wystąpiło w 5 h w dniu 1. (zmniejszenie o 1,2 uderzenia/minutę w badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego i 0,7 uderzenia/minutę w badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego), przy czym wartość ta powróciła do poziomu zbliżonego do wartości z punktu wyjściowego w 6 h. Wraz z dalszym zwiększaniem dawki nie występowało klinicznie istotne zmniejszenie częstości akcji serca. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego, bradykardię w dniu rozpoczęcia leczenia (dzień 1.), zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych ozanimodem, w porównaniu z 0% pacjentów leczonych podawanym domięśniowo interferonem b1a. Po dniu 1. częstość występowania bradykardii wynosiła 0,8% u pacjentów przyjmujących ozanimod w porównaniu z 0,7% u pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon b1a. U pacjentów, u których wystąpiła bradykardia, na ogół nie pojawiały się objawy. Nie obserwowano częstości akcji serca <40 uderzeń/minutę. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego zgłaszano blok przedsionkowokomorowy I stopnia u 0,6% (5/882) pacjentów leczonych ozanimodem w porównaniu z 0,2% (2/885) leczonych domięśniowo interferonem b1a. Spośród przypadków w grupie leczonej ozanimodem 0,2% zgłaszano w dniu 1., a 0,3% zgłaszano po dniu 1. W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w okresie indukcji, bradykardię zgłoszono w dniu rozpoczęcia leczenia (dzień 1.) u 0,2% pacjentów leczonych ozanimodem i 0% pacjentów otrzymujących placebo. Po 1. dobie bradykardię odnotowano u 0,2% pacjentów leczonych ozanimodem. W okresie podtrzymującym nie zgłoszono bradykardii. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego u pacjentów leczonych ozanimodem obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 1-2 mmHg większe niż w grupie pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon b1a, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg większe niż w grupie pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon b1a. Zwiększenie ciśnienia skurczowego po raz 1-szy odnotowywano po około 3 m-cach od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się ono na stałym poziomie w trakcie dalszego leczenia. Zgłaszano zdarzenia związane z nadciśnieniem tętniczym (nadciśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze pierwotne i podwyższone ciśnienie tętnicze krwi) jako działania niepożądane u 4,5% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i u 2,3% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon b1a. W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w okresie indukcji, u pacjentów leczonych ozanimodem obserwowano średnie zwiększenie skurczowego ciśnienia tętniczego o 1,4 mmHg w porównaniu z placebo (odpowiednio: 3,7 i 2,3 mmHg) i rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 1,7 mmHg w porównaniu z placebo (odpowiednio: 2,3 i 0,6 mmHg). W okresie leczenia podtrzymującego u pacjentów leczonych ozanimodem obserwowano średnie zwiększenie skurczowego ciśnienia tętniczego o 3,6 mmHg w porównaniu z placebo (odpowiednio: 5,1 i 1,5 mmHg) i rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 1,4 mmHg w porównaniu z placebo (odpowiednio: 2,2 i 0,8 mmHg). Nadciśnienie tętnicze zgłoszono jako działanie niepożądane u 1,2% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg oraz u 0% pacjentów leczonych placebo w okresie indukcji. W okresie leczenia podtrzymującego nadciśnienie tętnicze zgłoszono u 2,2% pacjentów w każdej z grup leczenia. Przełom nadciśnieniowy wystąpił u 2 pacjentów otrzymujących ozanimod, u których ustąpił on bez przerywania leczenia, i u jednego pacjenta otrzymującego placebo. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego u 3,3% pacjentów, a w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u 3% pacjentów, liczba limfocytów wynosiła mniej niż 0,2 x 109/l, przy czym wartości te na ogół ulegały zwiększeniu do ponad 0,2 x 109/l w trakcie kontynuowania leczenia ozanimodem. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego ogólna częstość występowania zakażeń (35%) u pacjentów przyjmujących ozanimod w dawce 0,92 mg była podobna do częstości występowania u pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon b1a. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego ogólna częstość występowania ciężkich zakażeń u pacjentów przyjmujących ozanimod (1%), jak i u pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon b1a (0,8%) była podobna. W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w okresie indukcji, ogólny wskaźnik zakażeń i wskaźnik ciężkich zakażeń u pacjentów leczonych ozanimodem lub placebo był podobny (odpowiednio 9,9% vs 10,7% i 0,8% vs 0,4%). W okresie podtrzymującym ogólny wskaźnik zakażeń u pacjentów leczonych ozanimodem był większy niż u pacjentów otrzymujących placebo (23% vs 12%), a odsetek ciężkich zakażeń był podobny (0,9% vs 1,8%). Ozanimod zwiększał ryzyko zakażeń wirusem opryszczki, zakażeń górnych dróg oddechowych i dróg moczowych. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego półpasiec zgłaszano jako działanie niepożądane u 0,6% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i 0,2% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon b1a. W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego półpasiec wystąpił w okresie indukcji u 0,4% pacjentów, którzy otrzymywali 0,92 mg ozanimodu i u 0% pacjentów, którzy otrzymywali placebo. W okresie leczenia podtrzymującego półpasiec wystąpił u 2,2% pacjentów, którzy otrzymywali 0,92 mg ozanimodu oraz u 0,4% pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Żaden z przypadków nie miał charakteru ciężkiego ani rozsianego. Podczas leczenia ozanimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) i natężonej pojemności życiowej (FVC). W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego w 3. i 12. m-cu leczenia mediana zmiany FEV1 (FVC) w stosunku do punktu wyjściowego w grupie otrzymującej ozanimod w dawce 0,92 mg wynosiła odpowiednio -0,07 l i -0,1 l (-0,05 l i -0,065 l), przy czym mniejsze zmiany w stosunku do punktu wyjściowego występowały w grupie pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon b1a (FEV1: -0,01 l i -0,04 l, FVC: 0,00 l i -0,02 l). Podobnie jak w badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego, w badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w okresie indukcji, zaobserwowano niewielkie średnie zmniejszenie wartości wyników badań czynnościowych płuc(FEV1 i FVC) po podaniu ozanimodu w porównaniu do placebo W przypadku długotrwałego leczenia ozanimodem, w okresie podtrzymującym, nie zaobserwowano dalszego zmniejszania się parametrów, a niewielkie zmiany w badaniach czynnościowych płuc były przemijające u pacjentów ponownie zrandomizowanych do grupy placebo.PrzedawkowaniePacjentów, którzy przedawkowali ozanimod, należy monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych bradykardii; obserwacja ta może obejmować całonocne monitorowanie. Wymagany jest regularny pomiar częstości akcji serca i ciśnienia tętniczego krwi oraz należy wykonać badania EKG. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane ozanimodem można odwrócić, podając pozajelitowo atropinę lub izoprenalinę.DziałanieOzanimod jest silnie działającym modulatorem receptora fosforanu sfingozyny 1 (ang. S1P), który z wysokim powinowactwem wiąże się z receptorami 1 i 5 fosforanu sfingozyny 1. Ozanimod wykazuje minimalne działanie lub nie wykazuje żadnego działania na S1P2, S1P3, ani S1P4. W warunkach in vitro ozanimod i jego główne aktywne metabolity wykazywały podobną aktywność i wybiórczość w stosunku do S1P1 i S1P5.. Mechanizm, poprzez który ozanimod wywiera działanie lecznicze u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, nie jest znany, ale może wiązać się z hamowaniem migracji limfocytów do OUN i do jelita. Wywołane przez ozanimod zmniejszenie liczby limfocytów w krążeniu obwodowym w zróżnicowanym stopniu dotyczy różnych subpopulacji leukocytów, z większą redukcją liczby komórek zaangażowanych w adaptacyjną odpowiedź immunologiczną. Ozanimod ma minimalny wpływ na komórki zaangażowane we wrodzoną odpowiedź immunologiczną, przyczyniające się do prawidłowego funkcjonowania układu odpornościowego. U ludzi ozanimod jest w znacznym stopniu metabolizowany do licznych krążących aktywnych metabolitów, w tym dwóch głównych metabolitów. U ludzi ok. 94% całkowitej ekspozycji na substancje czynne krążące w organizmie stanowi ozanimod (6%) oraz 2 główne metabolity CC112273 (73%) i CC1084037 (15%).Skład1 kaps. twarda zawiera ozanimodu chlorowodorek w ilości odpowiadającej 0,23 mg, 0,46 mg lub 0,92 mg ozanimodu.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria D
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu
D
Komentarze
[ z 0]