WskazaniaReumatoidalne zapalenie stawów. Tofacytynib w skojarzeniu z metotreksatem (ang. MTX) jest wskazany w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub z nietolerancją na jeden lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (ang. DMARD). Tofacytynib może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub jeśli leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie. Łuszczycowe zapalenie stawów. Tofacytynib w skojarzeniu z MTX jest wskazany w leczeniu aktywnego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja na wcześniejsze leczenie lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (ang. DMARD). Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. Tofacytynib jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z aktywną postacią zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK), u których odpowiedź na standardowe leczenie była niewystarczająca. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Tofacytynib jest wskazany w leczeniu aktywnej postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią, utratą odpowiedzi lub nietolerancją leczenia konwencjonalnego lub leczenia biologicznego. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS). Tofacytynib jest wskazany do stosowania w leczeniu aktywnej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów [zapalenia wielostawowego z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-) i rozszerzającego zapalenia nielicznostawowego] oraz młodzieńczego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na wcześniejsze leczenie DMARD.DawkowanieLeczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz specjalizujący się w rozpoznaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie tofacytynibu. Reumatoidalne zapalenie stawów lub łuszczycowe zapalenie stawów. Zalecana dawka to 5 mg tabl. powl. podawane 2x/dobę. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku stosowania tego produktu w skojarzeniu z MTX. Zmiana z tofacytynibu w postaci tabl. powl. na tofacytynib w postaci tabl. o przedł. uwalnianiu lub odwrotnie. Zmiana z tofacytynibu w postaci tabl. powl. 5 mg na tofacytynib w postaci tabl. o przedłużonym uwalnianiu 11 mg lub odwrotnie: zmiany leczenia z tofacytynibu w postaci tabl. powl. 5 mg 2x/dobę na tofacytynib w postaci tabl. o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz/dobę lub odwrotnie można dokonać następnego dnia po przyjęciu ostatniej dawki którejkolwiek z tabl. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. Zalecana dawka tofacytynibu to 5 mg podawane 2x/dobę. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Zalecana dawka to 10 mg podawana doustnie 2x/dobę przez 8 tyg. w leczeniu indukującym i 5 mg 2x/dobę w leczeniu podtrzymującym. U pacjentów, u których do 8. tyg. nie uzyska się wystarczających korzyści terapeutycznych, leczenie indukujące dawką 10 mg 2x/dobę można przedłużyć o dodatkowe 8 tyg. (co daje łącznie 16 tyg.), a następnie dawkę należy zmniejszyć do 5 mg 2x/dobę w leczeniu podtrzymującym. Leczenie indukujące tofacytynibem należy przerwać u każdego pacjenta, u którego do 16. tyg. nie uzyska się żadnych korzyści terapeutycznych. Leczenie podtrzymujące. Zalecana dawka w leczeniu podtrzymującym to 5 mg tofacytynibu podawane doustnie 2x/dobę. Nie zaleca się stosowania tofacytynibu w dawce 10 mg 2x/dobę w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z WZJG, u których występują czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), chyba że nie ma dostępnych odpowiednich alternatywnych metod leczenia. U pacjentów z WZJG, którzy nie są narażeni na zwiększone ryzyko ŻChZZ, można rozważyć stosowanie tofacytynibu w dawce 10 mg doust. 2x/dobę, jeżeli wystąpi u nich zmniejszenie odpowiedzi na leczenie tofacytynibem w dawce 5 mg 2x/dobę i nie zareagują na alternatywne opcje leczenia WZJG, na przykład na leczenie inhibitorami czynnika martwicy nowotworów (inhibitorami TNF). Tofacytynib w dawce 10 mg 2x/dobę w leczeniu podtrzymującym należy stosować przez możliwie najkrótszy okres. Należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę potrzebną do utrzymania odpowiedzi na leczenie. U pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie tofacytynibem, można - zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania - zmniejszyć dawkę kortykosteroidów i/lub zaprzestać ich podawania. Wznowienie leczenia u pacjentów z WZJG. U pacjentów, u których leczenie zostało przerwane, można rozważyć jego wznowienie. U pacjentów z utratą odpowiedzi można rozważyć ponowne przeprowadzenie leczenia indukującego tofacytynibem w dawce 10 mg 2x/dobę. W badaniach klinicznych okres przerwy w leczeniu nie przekraczał roku. Skuteczność można odzyskać do 8. tyg., stosując tofacytynib w dawce10 mg 2x/dobę. Wielostawowe MIZS i młodzieńcze ŁZS (dzieci w wieku 2-18 lat). Tofacytynib można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (MTX). Zalecana dawka u pacjentów w wieku 2 lat i starszych ustalana jest na podstawie następujących kategorii mc. Dawka tofacytynibu u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i młodzieńczym ŁZS w wieku 2 lat i starszych: mc. 10 -<20: 3,2 mg (3,2 ml roztw. doust.) 2x/dobę; mc. 20-<40: 4 mg (4 ml roztw. doust.) 2x/dobę; mc. ł40: 5 mg (5 ml roztw. doust. lub tabl. powl. 5 mg) 2x/dobę. U pacjentów o mc. ł40 kg, leczonych tofacytynibem w postaci roztw. doust. podawanego w dawce 5 ml 2x/dobę, można zmienić schemat leczenia na tofacytynib w postaci tabl. powl. podawanych w dawce 5 mg 2x/dobę. U pacjentów o mc. <40 kg nie można zmienić schematu leczenia z tofacytynibu w postaci roztw. doust. Przerwanie i zaprzestanie leczenia u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży. Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie tofacytynibem należy przerwać i wznowić dopiero po ustąpieniu zakażenia. W przypadku stwierdzenia w wynikach badań laboratoryjnych krwi nieprawidłowości zależnych od dawki, w tym limfopenii, neutropenii i niedokrwistości, konieczne może być przerwanie dawkowania. Zalecenia dotyczące przerwania dawkowania lub trwałego zaprzestania leczenia wydawane są w zależności od stopnia nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych. Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ALC) wynosi mniej niż 750 komórek/mm3. Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów. ALC większa niż lub równa 750: dawkę należy utrzymać. ALC 500-750: w przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku. U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 10 mg 2x/dobę dawkowanie należy zmniejszyć do 5 mg 2x/dobę. U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg 2x/dobę podawanie produktu należy przerwać. Gdy ALC będzie większa niż 750, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. ALC mniejsza niż 500: jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone w badaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać. Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u dorosłych pacjentów, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi mniej niż 1000 komórek/mm3. Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi mniej niż 1200 komórek/mm3. Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili. ANC większa niż 1000: dawkę należy utrzymać. ANC 500-1000: w przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku. U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 10 mg 2x/dobę dawkowanie należy zmniejszyć do 5 mg 2x/dobę. U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg 2x/dobę podawanie leku należy przerwać. Gdy ANC będzie większa niż 1000, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. ANC mniejsza niż 500: jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone w badaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać. Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u dorosłych pacjentów, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 9 g/dl. Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 10 g/dl. Zmniejszone stężenie hemoglobiny. Zmniejszenie stężenia o wartość mniejszą lub równą 2 g/dl i do stężenia większego lub równego 9,0 g/dl: dawkę należy utrzymać. Zmniejszenie stężenia o więcej niż 2 g/dl lub poniżej 8,0 g/dl (potwierdzone w badaniach wielokrotnych): dawkowanie należy przerwać, aż do uzyskania prawidłowych wartości stężenia hemoglobiny. Interakcje. Całkowitą dawkę dobową tofacytynibu należy zmniejszyć o połowę u pacjentów przyjmujących silne inhibitory izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (np. ketokonazol) oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie 1 lub więcej produktów leczniczych, które zarówno umiarkowanie hamują aktywność izoenzymu CYP3A4, jak i są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazol): dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg raz/dobę u pacjentów przyjmujących 5 mg 2x/dobę, dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg 2x/dobę u pacjentów przyjmujących 10 mg 2x/dobę. Dotyczy stosowania wyłącznie u dzieci i młodzieży: dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną uzyskuje się w ciągu 18 tyg. od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej, należy dokładnie rozważyć kontynuację leczenia. Przerwanie dawkowania u pacjentów z ZZSK. Dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną u pacjentów z ZZSK obserwuje się w ciągu 16 tyg. od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej, należy ponownie dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych są ograniczone. Stosowanie u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, patrz ChPL. Zaburzenia czynności wątroby. Klasa A w skali Childa-Pugh (łagodne): nie ma konieczności dostosowywania dawki. Klasa B w skali Childa-Pugh (umiarkowane): dawkę należy zmniejszyć do 5 mg raz/dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby wynosi 5 mg 2x/dobę. Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg 2x/dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby wynosi 10 mg 2x/dobę. Klasa C w skali Childa-Pugh (ciężkie): tofacytynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek. ClCr 50-80 ml/min (łagodne): nie ma konieczności dostosowywania dawki. ClCr 30-49 ml/min (umiarkowane): nie ma konieczności dostosowywania dawki. ClCr <30 ml/min ciężkie (w tym pacjenci poddawani hemodializie): dawkę należy zmniejszyć do 5 mg raz/dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek wynosi 5 mg 2x/dobę. Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg 2x/dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek wynosi 10 mg 2x/dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmniejszoną dawkę należy utrzymać nawet po hemodializie. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u dzieci w wieku poniżej 2 lat z wielostawowym MIZS i młodzieńczym ŁZS. Dane nie są dostępne. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z innymi wskazaniami (np. wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego). Dane nie są dostępne.UwagiTofacytynib podawany jest doust. niezależnie od posiłku. W przypadku pacjentów mających trudności z połykaniem, tabl. tofacytynibu można rozkruszyć i podawać z wodą.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynna gruźlica, ciężkie zakażenia, takie jak posocznica lub zakażenia oportunistyczne. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Ciąża i laktacja.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościBiorąc pod uwagę zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń, zawału mięśnia sercowego i nowotworów złośliwych, związanych ze stosowaniem tofacytynibu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, tofacytynib należy stosować u tych pacjentów tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Nie przeprowadzono badań dotyczących skojarzonego stosowania tofacytynibu z lekami biologicznymi, takimi jak antagoniści TNF, antagoniści receptora interleukiny-1 (IL)-1R, antagoniści receptora interleukiny-6 (IL-6R), przeciwciała monoklonalne anty-CD20, antagoniści IL-17, antagoniści IL-12/IL-23, antyintegryny, selektywne modulatory kostymulacji i silne immunosupresanty, takie jak azatiopryna, 6-merkaptopuryna, cyklosporyna i takrolimus, dlatego należy unikać stosowania takich skojarzeń ze względu na możliwość zwiększonej immunosupresji oraz zwiększonego ryzyka zakażeń. W badaniach klinicznych dotyczących RZS większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych zgłaszano w przypadku skojarzonego stosowania tofacytynibu z MTX niż tofacytynibu w monoterapii. W badaniach klinicznych tofacytynibu nie badano stosowania tofacytynibu w skojarzeniu z inhibitorami fosfodiesterazy 4. U pacjentów leczonych tofacytynibem zgłaszano przypadki ŻChZZ o ciężkim przebiegu, w tym zatorowości płucnej (ZP) (niektóre z nich zakończone zgonem) oraz zakrzepicy żył głębokich (ZŻG). W randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonym po dopuszczeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat lub starszych, u których stwierdzono co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych, w grupie, w której stosowano tofacytynib, obserwowano zależne od dawki zwiększone ryzyko ŻChZZ w porównaniu ze stosowaniem inhibitorów TNF. W eksploracyjnej analizie danych post hoc, prowadzonej w ramach tego badania, u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka ŻChZZ kolejne przypadki ŻChZZ obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących tofacytynib, u których po 12 m-cach leczenia stężenie D-dimerów wynosiło ł2 × GGN, niż u pacjentów, u których stężenie D-dimerów wynosiło <2 × GGN; obserwacji tej nie odnotowano u pacjentów leczonych inhibitorem TNF. Interpretacja danych jest ograniczona ze względu na niewielką liczbę zdarzeń ŻChZZ oraz ograniczoną dostępność testów na oznaczanie stężenia D-dimerów (testy te wykonano wyłącznie na początku badania, w 12. m-cu i po zakończeniu badania). U pacjentów, u których w trakcie badania nie wystąpiła ŻChZZ, średnie stężenia D-dimerów były w znacznym stopniu zmniejszone w 12. m-cu względem wartości wyjściowej we wszystkich leczonych grupach. Jednakże stężenia D-dimerów wynoszące ł2 × GGN w 12. m-cu zaobserwowano u około 30% pacjentów, u których nie wystąpiły kolejne zdarzenia ŻChZZ, co wskazuje na ograniczoną swoistość testów do oznaczania stężenia D-dimerów w tym badaniu. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tofacytynibu u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka ŻChZZ, niezależnie od wskazania i dawki. Nie zaleca się stosowania tofacytynibu w dawce 10 mg 2x/dobę w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z WZJG, u których występują czynniki ryzyka ŻChZZ, chyba że nie ma dostępnych odpowiednich alternatywnych metod leczenia. Do czynników ryzyka ŻChZZ zalicza się: ŻChZZ w wywiadzie, duży zabieg chirurgiczny, unieruchomienie, zawał mięśnia sercowego (przebyty w ciągu ostatnich 3 m-cy), niewydolność serca, stosowanie złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej, dziedziczne zaburzenia krzepnięcia krwi, nowotwory złośliwe. Należy również wziąć pod uwagę dodatkowe czynniki ryzyka ŻChZZ, takie jak: wiek, otyłość (BMI ł30), cukrzycę, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu. Podczas leczenia tofacytynibem pacjentów należy poddawać okresowym badaniom kontrolnym w celu oceny zmian pod kątem ryzyka ŻChZZ. U pacjentów z RZS ze znanymi czynnikami ryzyka ŻChZZ należy rozważyć wykonanie oznaczenia stężenia D-dimerów po około 12 m-cach leczenia. Jeżeli wynik tego testu będzie wynosił ł2 × GGN, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia tofacytynibem należy potwierdzić, że korzyści kliniczne przewyższają istniejące ryzyko. Pacjentów, u których wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe ŻChZZ, należy poddać niezwłocznej ocenie, a u pacjentów z podejrzeniem ŻChZZ stosowanie tofacytynibu należy przerwać, niezależnie od dawki czy wskazania. U pacjentów przyjmujących tofacytynib zgłaszano ciężkie, a niekiedy zakończone zgonem zakażenia wywołane patogenami bakteryjnymi, mykobakteryjnymi, inwazyjnymi grzybiczymi, wirusowymi oraz innymi patogenami oportunistycznymi. Ryzyko zakażeń oportunistycznych jest większe u pacjentów z azjatyckich regionów geograficznych. Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujący kortykosteroidy mogą być bardziej narażeni na zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia tofacytynibem u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym zakażeniami miejscowymi. Przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem należy rozważyć ryzyko i korzyści z leczenia u pacjentów: z nawracającymi zakażeniami, z ciężkimi lub oportunistycznymi zakażeniami w wywiadzie, mieszkających lub podróżujących po terenach występowania endemicznych grzybic, z współistniejącymi chorobami, które mogą predysponować do występowania zakażeń. Pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku rozwoju objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażeń w trakcie i po zakończeniu leczenia tofacytynibem. Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, zakażenie oportunistyczne lub posocznica, leczenie należy przerwać. Pacjenta, u którego rozwinęło się nowe zakażenie podczas leczenia tofacytynibem, należy jak najszybciej poddać pełnym badaniom diagnostycznym właściwym dla pacjentów z niedoborami odporności oraz rozpocząć u niego odpowiednie leczenie przeciwdrobnoustrojowe. Pacjent powinien być ściśle monitorowany. Na ogół zakażenia występują częściej w populacji pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z cukrzycą, należy więc zachować ostrożność podczas leczenia w tych grupach pacjentów. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat stosowanie tofacytynibu należy stosować wyłącznie w przypadkach, gdy nie ma dostępnych odpowiednich alternatywnych metod leczenia. Ryzyko zakażenia może zwiększać się wraz ze wzrostem stopnia limfopenii, więc podczas indywidualnej oceny ryzyka zakażenia u danego pacjenta należy wziąć pod uwagę liczbę limfocytów. Kryteria dotyczące przerwania leczenia i monitorowania pacjentów w kierunku występowania limfopenii, patrz ChPL. Przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem należy rozważyć ryzyko i korzyści z leczenia u pacjentów: którzy byli narażeni na gruźlicę, którzy mieszkali w regionach występowania gruźlicy endemicznej lub po takich regionach podróżowali. Pacjentów należy ocenić i zbadać w kierunku występowania utajonego lub czynnego zakażenia przed rozpoczęciem podawania tofacytynibu oraz zgodnie z obowiązującymi wytycznymi w trakcie terapii. Przed rozpoczęciem podawania tofacytynibu pacjentów z utajoną gruźlicą, u których wyniki badań były dodatnie, należy poddać standardowemu leczeniu przeciwprątkowemu. Leczenie przeciwgruźlicze należy również rozważyć przed rozpoczęciem podawania tofacytynibu pacjentom, u których wyniki badań w kierunku gruźlicy były ujemne, ale którzy przebyli utajoną lub czynną gruźlicę w przeszłości i nie można u nich potwierdzić odpowiedniego schematu leczenia, jak też u pacjentów z ujemnym wynikiem badania, ale u których występują czynniki ryzyka zakażenia prątkami gruźlicy. Zaleca się konsultację z lekarzem specjalizującym się w leczeniu gruźlicy. Pomoże to w ustaleniu, czy rozpoczęcie leczenia przeciwko gruźlicy jest odpowiednie dla danego pacjenta. Pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych gruźlicy, w tym pacjentów, u których badania przed rozpoczęciem leczenia w kierunku występowania utajonej gruźlicy były ujemne. U pacjentów otrzymujących tofacytynib obserwowano reaktywację wirusa oraz przypadki reaktywacji wirusa z grupy herpes (np. półpasiec). W grupie pacjentów leczonych tofacytynibem zapadalność na półpaśca wydaje się być większa u: pacjentów pochodzenia japońskiego lub koreańskiego, pacjentów, u których ALC wynosi mniej niż 1000 komórek/mm3, pacjentów z wieloletnim przebiegiem RZS, którzy otrzymywali wcześniej co najmniej 2 biologiczne leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARD), pacjentów przyjmujących dawkę 10 mg 2x/dobę. Wpływ tofacytynibu na reaktywację wirusa wywołującego przewlekłe zapalenie wątroby nie jest znany. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C zostali wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem u pacjentów należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej. U pacjentów przyjmujących tofacytynib obserwowano poważne niepożądane zdarzenia sercowonaczyniowe (w tym zawał mięśnia sercowego). W randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonym po dopuszczeniu do obrotu z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych, u których stwierdzono co najmniej 1 dodatkowy czynnik ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych, podczas stosowania tofacytynibu zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zawałów mięśnia sercowego w porównaniu do stosowania z inhibitorami TNF. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat, pacjentów palących wyroby tytoniowe obecnie lub w przeszłości oraz pacjentów z innymi czynnikami ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Tofacytynib może wpływać na mechanizmy obronne organizmu przeciw nowotworom złośliwym. W randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonym po wprowadzeniu do obrotu z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych, podczas stosowania tofacytynibu zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów złośliwych, z wyjątkiem NMSC, zwłaszcza raka płuca i chłoniaka, w porównaniu do stosowania z inhibitorami TNF. Nowotwory płuc i chłoniak u pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano również w innych badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu. W badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano inne nowotwory, w tym między innymi raka piersi, czerniaka, raka gruczołu krokowego i raka trzustki. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat, pacjentów palących wyroby tytoniowe obecnie lub w przeszłości oraz pacjentów z innymi czynnikami ryzyka nowotworów (np. z obecnym lub przebytym nowotworem złośliwym innym niż skutecznie leczony nieczerniakowy rak skóry), tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. U pacjentów leczonych tofacytynibem zgłaszano występowanie nieczerniakowego raka skóry. Ryzyko NRS może być większe u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 10 mg 2x/dobę niż u pacjentów otrzymujących 5 mg 2x/dobę. U pacjentów znajdujących się w grupie zwiększonego ryzyka raka skóry, zaleca się przeprowadzanie okresowych badań skóry. Zachowanie ostrożności zaleca się również u pacjentów z przewlekłymi chorobami płuc w wywiadzie, ponieważ mogą być oni bardziej podatni na zakażenia. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z RZS leczonych tofacytynibem zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (niektóre zakończone zgonem), jednak rola hamowania aktywności kinaz janusowych (JAK) w zgłoszonych przypadkach nie jest znana. Wiadomo, że pacjenci pochodzenia azjatyckiego z RZS znajdują się w grupie większego ryzyka śródmiąższowej choroby płuc, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia tej grupy pacjentów. W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki występowania perforacji żołądka i jelit, jednak rola hamowania JAK nie jest w nich znana. U pacjentów, którzy mogą należeć do grupy zwiększonego ryzyka perforacji żołądka i jelit należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania tofacytynibu (np. u pacjentów z zapaleniem uchyłków w wywiadzie, pacjentów stosujących jednocześnie kortykosteroidy i/lub niesteroidowe leki przeciwzapalne). Pacjentów, u których pojawiły się nowe objawy podmiotowe i przedmiotowe ze strony jamy brzusznej, należy jak najszybciej poddać badaniom w kierunku wczesnego rozpoznania perforacji żołądka i jelit. U pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano przypadki złamań. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tofacytynibu u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka złamań, w tym u pacjentów w podeszłym wieku, kobiet oraz u pacjentów stosujących kortykosteroidy, niezależnie od wskazania i dawkowania. Leczenie tofacytynibem było związane ze zwiększoną częstością występowania u niektórych pacjentów większej aktywności enzymów wątrobowych. Należy zachować ostrożność rozważając rozpoczęcie leczenia tofacytynibem pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT lub AspAT, szczególnie podczas skojarzonego leczenia potencjalnie hepatotoksycznymi produktami leczniczymi, takimi jak MTX. Po rozpoczęciu leczenia zaleca się przeprowadzanie rutynowych prób wątrobowych i jak najszybsze ustalenie przyczyny wszelkich zaobserwowanych zwiększonych aktywności enzymów wątrobowych, aby zidentyfikować potencjalne przypadki polekowego uszkodzenia wątroby. Jeśli istnieje podejrzenie polekowego uszkodzenia wątroby, należy przerwać podawanie tofacytynibu aż do wykluczenia takiej diagnozy. W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki nadwrażliwości związanej z podaniem tofacytynibu. Reakcje alergiczne obejmowały obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę; występowały ciężkie reakcje. Jeśli u pacjenta wystąpi jakakolwiek ciężka reakcja alergiczna lub anafilaktyczna, należy natychmiast przerwać podawanie tofacytynibu. Leczenie tofacytynibem było związane ze zwiększoną częstością występowania limfopenii w porównaniu z placebo. Liczba limfocytów mniejsza niż 750 komórek/mm3 była związana ze zwiększoną częstością ciężkich zakażeń. U pacjentów, u których potwierdzona liczba limfocytów wynosi mniej niż 750 komórek/mm3, nie zaleca się rozpoczynania ani kontynuacji leczenia tofacytynibem. Liczbę limfocytów należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co 3 m-ce. Zalecane modyfikacje w zależności od liczby limfocytów. Leczenie tofacytynibem było związane ze zwiększoną częstością występowania neutropenii (mniej niż 2000 komórek/mm3) w porównaniu z placebo. U dorosłych pacjentów, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) jest mniejsza niż 1000 komórek/mm3, ani u pacjentów pediatrycznych, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) jest mniejsza niż 1200 komórek/mm3, nie zaleca się rozpoczynania leczenia tofacytynibem. ANC należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, po upływie 4-8 tyg. od jego rozpoczęcia, a następnie co 3 m-ce. Zalecane modyfikacje w zależności od ANC. Leczenie tofacytynibem było związane ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia tofacytynibem u dorosłych pacjentów, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 9 g/dl, ani u pacjentów pediatrycznych, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 10 g/dl. Stężenie hemoglobiny należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, po upływie 4-8 tyg. od jego rozpoczęcia, a następnie co 3 m-ce. Zalecane modyfikacje w zależności od stężenia hemoglobiny. Leczenie tofacytynibem było związane z występowaniem zwiększonych parametrów lipidowych, takich jak całkowity cholesterol, lipoproteiny o małej gęstości (LDL) i lipoproteiny o dużej gęstości (HDL). Maks. wpływ obserwowano na ogół w ciągu 6 tyg. Badanie parametrów lipidowych należy przeprowadzić po 8 tyg. od rozpoczęcia stosowania tofacytynibu. Pacjentów należy poddać leczeniu zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej dotyczącymi leczenia hiperlipidemii. Zwiększone wartości cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL związane ze stosowaniem tofacytynibu można zmniejszyć do ich wartości sprzed rozpoczęcia leczenia poprzez leczenie statynami. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem stosowania tofacytynibu u wszystkich pacjentów, a w szczególności u pacjentów z wielostawowym MIZS i pacjentów z młodzieńczym ŁZS, wykonać wszystkie obowiązujące szczepienia zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień. Zaleca się, aby nie podawać żywych szczepionek jednocześnie z tofacytynibem. Podejmując decyzję o zastosowaniu żywych szczepionek przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem, należy wziąć pod uwagę, czy dany pacjent znajduje się w stanie immunosupresji. Profilaktyczne podanie szczepionki przeciw półpaścowi należy rozważyć zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z długotrwałym RZS, którzy wcześniej otrzymywali dwa lub więcej biologiczne leki z grupy DMARD. Jeśli podawana jest żywa szczepionka przeciw półpaścowi, należy ją podać jedynie pacjentom, którzy przebyli ospę wietrzną lub tym, którzy są seropozytywni względem wirusa ospy wietrznej i półpaśca (VZV). Jeśli przebycie ospy wietrznej jest wątpliwe lub niepewne, zaleca się wykonanie badań w kierunku przeciwciał przeciw VZV. Szczepienie żywymi szczepionkami powinno nastąpić co najmniej 2 tyg., a najlepiej 4 tyg., przed rozpoczęciem stosowania tofacytynibu lub zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do immunomodulujących produktów leczniczych. Brak jest danych dotyczących wtórnego przenoszenia zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących tofacytynib. Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabl., to znaczy produkt ten uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”. Tofacytynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeMożliwość oddziaływania innych produktów leczniczych na farmakokinetykę produktu leczniczego. Ponieważ tofacytynib jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4, możliwa jest interakcja z produktami leczniczymi, które hamują lub indukują izoenzym CYP3A4. Ekspozycja na tofacytynib jest większa w przypadku jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (np. ketokonazolem) lub jednoczesnego podawania z jednym lub kilkoma produktami leczniczymi, które powodują zarówno umiarkowane hamowanie aktywności izoenzymu CYP3A4, jak i silne hamowanie aktywności izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazolem). Ekspozycja na tofacytynib zmniejsza się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyną). Mało prawdopodobne jest, aby inhibitory samego izoenzymu CYP2C19 lub glikoproteiny P znacząco zmieniały farmakokinetykę tofacytynibu. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4), flukonazolem (umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i silnym inhibitorem CYP2C19), takrolimusem (łagodnym inhibitorem CYP3A4) oraz cyklosporyną (umiarkowanym inhibitorem CYP3A4) zwiększało pole pod krzywą (AUC) tofacytynibu, natomiast z ryfampicyną (silnym induktorem CYP) zmniejszało AUC tofacytynibu. Jednoczesne stosowanie tofacytynibu z silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyną) może powodować brak lub zmniejszenie odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tofacytynibu z silnymi induktorami izoenzymu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem i flukonazolem spowodowało zwiększenie Cmax tofacytynibu, natomiast z takrolimusem, cyklosporyną i ryfampicyną zmniejszenie Cmax tofacytynibu. Jednoczesne stosowanie z MTX w dawce 15-25 mg raz/tydz. nie wpływało na farmakokinetykę tofacytynibu u pacjentów z RZS. Wpływ innych produktów leczniczych na PK tofacytynibu - szczegóły patrz ChPL. Możliwość oddziaływania produktu leczniczego na farmakokinetykę innych produktów leczniczych. Jednoczesne podawanie tofacytynibu nie wpływało na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych, lewonorgestrelu i etynyloestradiolu u zdrowych ochotniczek. U pacjentów z RZS jednoczesne podawanie tofacytynibu z MTX w dawkach 15-25 mg raz/tydz. zmniejszało AUC i Cmax MTX o 10% i 13%, odpowiednio. Stopień zmniejszenia ekspozycji na MTX nie uzasadnia konieczności modyfikacji indywidualnego dawkowania MTX. Dzieci i młodzież: badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.Ciąża i laktacjaNie przeprowadzono odpowiednich i właściwie kontrolowanych badań dotyczących stosowania tofacytynibu u kobiet w ciąży. Tofacytynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików, a także wpływał na przebieg porodu oraz na rozwój okołoporodowy i poporodowy. W celu zachowania ostrożności produkt leczniczy jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym i co najmniej przez 4 tyg. po podaniu ostatniej dawki. Nie wiadomo, czy tofacytynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Tofacytynib przenikał do mleka samic szczurów w okresie laktacji. W celu zachowania ostrożności tofacytynib jest przeciwwskazany do stosowania podczas karmienia piersią. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Tofacytynib zaburzał płodność samic szczurów, ale nie samców szczurów.Działania niepożądaneReumatoidalne zapalenie stawów. Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były ciężkie zakażenia. W badaniu długotrwałego bezpieczeństwa stosowania uwzględniającym wszystkie populacje pacjentów narażonych na ten produkt leczniczy najczęściej zgłaszanymi ciężkimi zakażeniami związanymi ze stosowaniem tofacytynibu były: zapalenie płuc, (1,7%), półpasiec (0,6%), zakażenie układu moczowego (0,4%), zapalenie tkanki łącznej (0,4%), zapalenie uchyłków (0,3%) oraz zapalenie wyrostka robaczkowego (0,2%). Spośród zakażeń oportunistycznych związanych ze stosowaniem tofacytynibu zgłaszano: gruźlicę i inne zakażenia prątkami i kryptokokami, histoplazmozę, kandydozę przełyku, półpaśca obejmującego wiele dermatomów, zakażenia wirusem cytomegalii, zakażenia wirusem BK oraz listeriozę. U niektórych pacjentów stwierdzono rozsiane, a nie miejscowe ogniska chorobowe. Istnieje również możliwość wystąpienia innych ciężkich zakażeń, które nie były zgłaszane w badaniach klinicznych (np. kokcydioidomikozy). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas pierwszych 3 m-cy badań klinicznych kontrolowanych metodą podwójnie ślepej próby, z zastosowaniem placebo lub MTX były: ból głowy (3,9%), zakażenia górnych dróg oddechowych (3,8%), wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych (3,3%), biegunka (2,9%), nudności (2,7%) i nadciśnienie tętnicze (2,2%). Odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych w ciągu pierwszych 3 m-cy badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanych placebo lub MTX wynosił 3,8% u pacjentów przyjmujących tofacytynib. Najczęstszymi zakażeniami powodującymi przerwanie leczenia w ciągu pierwszych 3 m-cy w kontrolowanych badaniach klinicznych były półpasiec (0,19%) i zapalenie płuc (0,15%). Łuszczycowe zapalenie stawów. Ogólnie profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z aktywnym ŁZS leczonych tofacytynibem pokrywał się z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów z RZS leczonych tym produktem. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. Ogólnie profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z czynnym ZZSK leczonych tofacytynibem pokrywał się z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów z RZS leczonych tofacytynibem. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa 2x/dobę w badaniach dotyczących leczenia indukującego były: bóle głowy, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, nudności i bóle stawów. W grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib i placebo, którzy brali udział w badaniach dotyczących leczenia indukującego i podtrzymującego, najczęstszymi kategoriami poważnych zdarzeń niepożądanych były zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zakażenia, natomiast najczęstszym ciężkim zdarzeniem niepożądanym było nasilenie WZJG. Profil bezpieczeństwa stwierdzony u pacjentów z WZJG leczonych tofacytynibem w zasadzie pokrywał się z profilem bezpieczeństwa stwierdzonym u leczonych tym produktem pacjentów z RZS. Działania niepożądane pochodzą z badań klinicznych z udziałem pacjentów z RZS, ŁZS, ZZSK oraz WZJG. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zapalenie płuc, grypa, półpasiec, zakażenie dróg moczowych, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zapalenie gardła; (niezbyt często) gruźlica, zapalenie uchyłków, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zapalenie tkanki łącznej, opryszczka zwykła, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, zakażenie wirusowe; (rzadko) posocznica, posocznica moczowa, gruźlica rozsiana, bakteriemia, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, pneumokokowe zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc, zakażenie wirusem cytomegalii, bakteryjne zapalenie stawów; (bardzo rzadko) gruźlica OUN, kryptokokowe zapalenie opon mózgowych, martwicze zapalenie powięzi, zapalenie mózgu, bakteriemia gronkowcowa, zakażenie wywołane przez Mycobacterium avium complex, mykobakterioza atypowa. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (niezbyt cęsto) rak płuca, nieczerniakowe nowotwory skóry; (rzadko) chłoniak. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) imfopenia, niedokrwistość; (niezbyt często) leukopenia, neutropenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) adwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) dyslipidemia, hiperlipidemia, odwodnienie. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy; (niezbyt często) parestezje. Zaburzenia serca: (niezbyt często) zawał mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie tętnicze; (niezbyt często) żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) kaszel; (niezbyt często) duszność, niedrożność zatok. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból brzucha, wymioty, biegunka, nudności, nieżyt błony śluzowej żołądka, niestrawność. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) stłuszczenie wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy; (rzadko) nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka; (niezbyt często) rumień, świąd. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból stawów; (niezbyt często) obrzęk stawów, zapalenie ścięgien; (rzadko) ból mięśniowoszkieletowy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) obrzęk obwodowy; (niezbyt często) gorączka, zmęczenie. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi; (niezbyt często) zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zwiększone stężenie cholesterolu we krwi, zwiększone stężenie lipoprotein o niskiej gęstości, zwiększenie mc. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (niezbyt często) naciągnięcie więzadła, nadwyrężenie mięśni. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Reumatoidalne zapalenie stawów. W szeroko zakrojonym badaniu klinicznym z randomizacją oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej 1 dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania ŻChZZ była większa i zależna od dawki u pacjentów leczonych tofacytynibem niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF. Większość tych zdarzeń miała ciężki przebieg, a niektóre z nich zakończyły się zgonem. W okresowej analizie bezpieczeństwa stosowania częstość występowania (95% CI) ZP u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg 2x/dobę, tofacytynibem w dawce 5 mg 2x/dobę i inhibitorami TNF wyniosła, odpowiednio, 0,54 (0,32-0,87), 0,27 (0,12-0,52) i 0,09 (0,02-0,26) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat. W porównaniu z grupą leczoną inhibitorami TNF współczynnik hazardu (HR) dla ZP wyniósł, odpowiednio, 5,96 (1,75-20,33) i 2,99 (0,81-11,06) dla tofacytynibu w dawce 10 mg 2x/dobę i tofacytynibu w dawce 5 mg 2x/dobę. W analizie podgrup u pacjentów z czynnikami ryzyka ŻChZZ w wyżej wspomnianej okresowej analizie badania ryzyko ZP było jeszcze większe. W porównaniu z grupą leczoną inhibitorami TNF współczynnik hazardu dla ZP wyniósł, odpowiednio, 9,14 (2,11-39,56) w grupie leczonej tofacytynibem w dawce 10 mg 2x/dobę i 3,92 (0,83-18,48) w grupie leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg 2x/dobę. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. W połączonych kontrolowanych badaniach klinicznych II i III fazy z randomiazacją nie zaobserwowano żadnych epizodów ŻChZZ u 420 pacjentów (233 pacjentolat obserwacji) otrzymujących tofacytynib przez okres do 48 tyg. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG). W trwającym przedłużeniu badania klinicznego dotyczącego WZJG u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg 2x/dobę oraz u pacjentów, u których występował(y) czynnik(i) ryzyka ŻChZZ, zgłaszano przypadki ZP i ZŻG. Ogólne zakażenia. Reumatoidalne zapalenie stawów. W kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy odsetek zakażeń w okresie 0-3 m-cy w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w monoterapii w dawce 5 mg 2x/dobę (ogółem 616 pacjentów) oraz 10 mg 2x/dobę (ogółem 642 pacjentów) wyniósł odpowiednio 16,2% (100 pacjentów) i 17,9% (115 pacjentów), w porównaniu do 18,9% (23 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo (ogółem 122 pacjentów). W kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami DMARD odsetek zakażeń w okresie 0-3 m-cy w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg 2x/dobę (ogółem 973 pacjentów) oraz 10 mg 2x/dobę (ogółem 969 pacjentów) w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wyniósł odpowiednio 21,3% (207 pacjentów) i 21,8% (211 pacjentów), w porównaniu do 18,4% (103 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z DMARD (ogółem 559 pacjentów). Najczęściej zgłaszanymi zakażeniami były: zakażenia górnych dróg oddechowych i zapalenie jamy nosowo-gardłowej (odpowiednio 3,7% i 3,2%). Całkowity wskaźnik zakażeń dla tofacytynibu w badaniu długotrwałego bezpieczeństwa stosowania uwzględniającym wszystkie populacje pacjentów narażonych na ten produkt (w sumie 4867 pacjentów) wyniósł 46,1 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat (odpowiednio 43,8 i 47,2 pacjenta dla dawki 5 mg i 10 mg 2x/dobę). W przypadku pacjentów stosujących tofacytynib w monoterapii (ogółem 1750 pacjentów) zakażenia wystąpiły u 48,9 i 41,9 pacjenta na 100 pacjentolat dla dawki 5 mg i 10 mg 2x/dobę, odpowiednio. U pacjentów stosujących leki DMARD w ramach leczenia podstawowego (ogółem 3117 pacjentów) zakażenia wystąpiły u 41,0 i 50,3 pacjenta na 100 pacjentolat dla dawki 5 mg i 10 mg 2x/dobę, odpowiednio. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. W połączonych badaniach klinicznych II i III fazy, w okresie prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo trwającym do 16 tyg., częstość zakażeń w grupie leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg 2x/dobę (185 pacjentów) wyniosła 27,6%, natomiast w grupie otrzymującej placebo (187 pacjentów) 23,0%. W połączonych badaniach klinicznych II i III fazy wśród 316 pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg 2x/dobę przez okres do 48 tyg. częstość zakażeń wyniosła 35,1%. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego. W badaniach klinicznych II i III fazy z randomizacją dotyczących leczenia indukującego, prowadzonych przez 8 tyg., zakażenia wystąpiły u 21,1% (198) pacjentów otrzymujących tofacytynib 10 mg 2x/dobę oraz u 15,2% (43) pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu klinicznym III fazy z randomizacją dotyczącym leczenia podtrzymującego, prowadzonego przez 52 tyg., zakażenia wystąpiły u 35,9% (71) pacjentów otrzymujących tofacytynib 5 mg 2x/dobę oraz u 39,8% (78) pacjentów otrzymujących tofacytynib 10 mg 2x/dobę, natomiast w grupie otrzymującej placebo zakażenia wystąpiły u 24,2% (48) pacjentów. U wszystkich pacjentów leczonych tofacytynibem najczęściej zgłaszanym zakażeniem było zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, do którego doszło u 18,2% ( 211) pacjentów. U wszystkich pacjentów leczonych tofacytynibem całkowita częstość zakażeń wyniosła 60,3 zdarzenia na 100 pacjentolat (z udziałem 49,4% pacjentów; łącznie 572 pacjentów). Ciężkie zakażenia. Reumatoidalne zapalenie stawów. W kontrolowanych badaniach klinicznych, które prowadzono przez okres 6 m-cy i 24 m-cy, ciężkie zakażenia w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w monoterapii w dawce 5 mg 2x/dobę wystąpiły u 1,7 pacjenta na 100 pacjentolat. W grupie pacjentów stosujących tofacytynib w monoterapii w dawce 10 mg 2x/dobę ciężkie zakażenia wystąpiły u 1,6 pacjenta na 100 pacjentolat, w grupie otrzymującej placebo nie było zdarzeń tego typu, natomiast w grupie otrzymującej MTX ciężkie zakażenia wystąpiły u 1,9 pacjenta na 100 pacjentolat obserwacji. W badaniach klinicznych trwających 6, 12 lub 24 m-ce, ciężkie zakażenia w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg 2x/dobę oraz 10 mg 2x/dobę w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wystąpiły u odpowiednio 3,6 i 3,4 pacjenta na 100 pacjentolat, natomiast w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z DMARD u 1,7 pacjenta na 100 pacjentolat obserwacji. W badaniu długoterminowego bezpieczeństwa stosowania uwzględniającym wszystkie populacje pacjentów ciężkie zakażenia w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg 2x/dobę wystąpiły ogólnie u odpowiednio 2,4 i 3,0 pacjenta na 100 pacjentolat obserwacji. Najczęściej występującymi ciężkimi zakażeniami były: zapalenie płuc, półpasiec, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie żołądka i jelit oraz zapalenie uchyłków. Zgłaszano przypadki zakażeń oportunistycznych. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. W połączonych badaniach klinicznych II i III fazy wśród 316 pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg 2x/dobę przez okres do 48 tyg. wystąpił 1 przypadek ciężkiego zakażenia (aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych), co daje wskaźnik 0,43 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Częstości i rodzaje ciężkich zakażeń w badaniach klinicznych dotyczących WZJG były na ogół podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych dotyczących RZS w grupach pacjentów leczonych tofacytynib w monoterapii. Ciężkie zakażenia u pacjentów w podeszłym wieku. Spośród 4271 pacjentów, którzy wzięli udział w badaniach I-VI dotyczących RZS, ogółem 608 pacjentów z RZS było w wieku 65 lat i starszych, w tym 85 pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Częstość występowania ciężkich zakażeń u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych tofacytynibem była większa niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat (4,8 pacjenta na 100 pacjentolat w porównaniu do 2,4 pacjenta na 100 pacjentolat, odpowiednio). Na ogół zakażenia częściej występują u pacjentów w podeszłym wieku, więc podczas leczenia pacjentów z tej populacji należy zachować ostrożność. Ciężkie zakażenia zgłoszone w nieinterwencyjnym, porejestracyjnym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa. Na podstawie danych pochodzących z nieinterwencyjnego, porejestracyjnego badania dotyczącego bezpieczeństwa, w którym oceniano stosowanie tofacytynibu u pacjentów z RZS, ujętych w rejestrze klinicznym (US Corrona), wykazano, że częstość występowania ciężkiego zakażenia u pacjentów, którym podawano lek w postaci tabl. o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz/dobę był liczbowo większy niż u pacjentów, którym podawano lek w postaci tabl. powlekanych 5 mg 2x/dobę. Surowe (tj. nieskorygowane ze względu na wiek lub płeć) współczynniki występowania ciężkiego zakażenia (95% CI), wyliczane od momentu dostępności obu postaci tego produktu leczniczego, po 12 m-cach od rozpoczęcia leczenia wynosiły 3,45 (1,93; 5,69) i 2,78 (1,74; 4,21), a po 36 m-cach 4,71 (3,08; 6,91) i 2,79 (2,01; 3,77) pacjenta na 100 pacjentolat, odpowiednio w grupie otrzymującej tabl. o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz/dobę i w grupie otrzymującej tabl. powl. 5 mg 2x/dobę. Nieskorygowany hazard względny wynosił 1,30 (95% CI: 0,67; 2,50) po 12 m-cach i 1,93 (95% CI: 1,15; 3,24) po 36 m-cach w przypadku tabl. o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz/dobę, w porównaniu z tabl. powl. 5 mg 2x/dobę. Dane te oparte są na niewielkiej liczbie pacjentów, przy czym zdarzenia niepożądane obserwowano ze stosunkowo dużymi przedziałami ufności i w ograniczonym czasie obserwacji. Reaktywacja wirusa. U leczonych tofacytynibem pacjentów pochodzenia japońskiego i koreańskiego lub u pacjentów z długotrwałym RZS, którzy wcześniej otrzymywali co najmniej dwa biologiczne leki z grupy DMARD, lub u pacjentów z ALC wynoszącą mniej niż 1000 komórek/mm3 lub leczonych dawką 10 mg 2x/ dobę, może wystąpić zwiększone ryzyko półpaśca. W dużym (N=4362) badaniu klinicznym z randomizacją, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania półpaśca była większa u pacjentów leczonych tofacytynibem niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF. Częstość występowania (95% CI) półpaśca u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg 2x/dobę, tofacytynib w dawce 10 mg 2x/dobę oraz inhibitory TNF wynosiła odpowiednio 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) i 1,18 (0,90; 1,52) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat. Badania laboratoryjne. Limfocyty: w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących RZS potwierdzone zmniejszenie ALC poniżej 500 komórek/mm3 wystąpiło u 0,3% pacjentów, a ALC pomiędzy 500 i 750 komórek/mm3 u 1,9% pacjentów łącznie po dawkach 5 mg 2x/dobę i 10 mg 2x/dobę. W długoterminowym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania tego produktu u pacjentów z RZS potwierdzone zmniejszenie ALC poniżej 500 komórek/mm3 wystąpiło u 1,3% pacjentów, a ALC pomiędzy 500 i 750 komórek/mm3 u 8,4% pacjentów łącznie po dawkach 5 mg 2x/dobę i 10 mg 2x/dobę. Potwierdzone ALC poniżej 750 komórek/mm3 było związane ze zwiększoną częstością występowania ciężkich zakażeń. W badaniach klinicznych dotyczących WZJG zmiany w ALC obserwowane u pacjentów leczonych tofacytynibem były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących RZS. Neutrofile: w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących RZS potwierdzone zmniejszenie liczby ANC poniżej 1000 komórek/mm3 wystąpiło u 0,08% pacjentów łącznie po dawkach 5 mg d2x/dobę i 10 mg 2x/dobę. W żadnej grupie leczenia nie zaobserwowano potwierdzonego zmniejszenia liczby ANC poniżej 500 komórek/mm3. Nie stwierdzono wyraźnego związku pomiędzy neutropenią, a występowaniem ciężkich zakażeń. W długoterminowym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania tego produktu u pacjentów z RZS schemat oraz częstość potwierdzonego zmniejszenia liczby ANC były zgodne z zaobserwowanymi w kontrolowanych badaniach klinicznych. W badaniach klinicznych dotyczących WZJG zmiany w ANC obserwowane u pacjentów leczonych tofacytynibem były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących RZS. Płytki krwi: jednym z warunków kwalifikacji do udziału w kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy (RZS, ŁZS, ZZSK i WZJG) była liczba płytek krwi ł100 000 komórek/mm3, dlatego nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów, u których liczba płytek krwi wynosiła <100 000 komórek/mm3 przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem. Badania enzymów wątrobowych: potwierdzone zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, 3-krotnie przekraczające górną granicę normy (3 × GGN), obserwowano niezbyt często u pacjentów z RZS. U tych pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zmiana schematu leczenia, taka jak zmniejszenie dawki jednocześnie podawanego leku z grupy DMARD, przerwanie stosowania tofacytynibu lub zmniejszenie dawki tofacytynibu, spowodowała zmniejszenie lub unormowanie aktywności enzymów wątrobowych. W kontrolowanej części badania klinicznego III fazy dotyczącego stosowania tego produktu w monoterapii u pacjentów z RZS (0-3 m-ce) (badanie I) u 1,65%, 0,41%, i 0% pacjentów otrzymujących odpowiednio placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg 2x/dobę obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, 3-krotnie przekraczające GGN. W badaniu aktywność AspAT 3 × GGN obserwowano u 1,65%, 0,41% i 0% pacjentów otrzymujących placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg 2x/dobę, odpowiednio. W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym stosowania tego produktu w monoterapii u pacjentów z RZS (0-24 m-ce) (badanie VI) u 7,1%, 3,0%, i 3,0% pacjentów otrzymujących odpowiednio MTX, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg 2x/dobę obserwowano zwiększenie aktywności AlAT 3 × GGN. W badaniu aktywność AspAT 3 × GGN obserwowano u 3,3%, 1,6% i 1,5% pacjentów otrzymujących MTX, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg 2x/dobę, odpowiednio. W kontrolowanej części badań klinicznych III fazy dotyczących stosowania leków z grupy DMARD w ramach leczenia podstawowego u pacjentów z RZS (0-3 m-ce) (badania II-V) zwiększenie aktywności AlAT 3 × GGN obserwowano u 0,9%, 1,24% i 1,14% pacjentów otrzymujących placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg 2x/dobę, odpowiednio. W badaniach aktywność AspAT 3 × GGN obserwowano u 0,72%, 0,5% i 0,31% pacjentów otrzymujących placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg 2x/dobę, odpowiednio. W długoterminowych przedłużonych badaniach dotyczących stosowania produktu w monoterapii u pacjentów z RZS zwiększenie aktywności AlAT powyżej 3 × GGN obserwowano u odpowiednio 1,1% i 1,4% pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg 2x/dobę. Zwiększenie aktywności AspAT powyżej 3 × GGN obserwowano u < 1,0% pacjentów w obu grupach otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg lub 10 mg 2x/dobę. W długoterminowych przedłużonych badaniach dotyczących stosowania leków z grupy DMARD jako leczenia podstawowego u pacjentów z RZS zwiększenie aktywności AlAT powyżej 3 × GGN obserwowano u odpowiednio 1,8% i 1,6% pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg 2x/dobę. Zwiększenie aktywności AspAT powyżej 3 × GGN obserwowano u <1,0% pacjentów w obu grupach otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg lub 10 mg 2x/dobę. W dużym (N=4362) badaniu klinicznym z randomizacją, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, zwiększenie aktywności AlAT o wartość większą lub równą 3 × GGN obserwowano u 6,01%, 6,54% oraz 3,77% pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio tofacytynib w dawce 5 mg 2x/dobę, tofacytynib w dawce 10 mg 2x/dobę oraz inhibitory TNF. Zwiększenie aktywności AspAT o wartość większą lub równą 3 × GGN obserwowano odpowiednio u 3,21%, 4,57% i 2,38% pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio tofacytynib w dawce 5 mg 2x/dobę, tofacytynib w dawce 10 mg 2x/dobę i inhibitory TNF. W badaniach klinicznych dotyczących WZJG zmiany w testach enzymów wątrobowych obserwowane u pacjentów leczonych tofacytynibem były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących RZS. Lipidy: zwiększone wartości parametrów lipidowych (cholesterolu całkowitego, LDL, HDL oraz trójglicerydów) zostały odnotowane po raz pierwszy po m-cu od rozpoczęcia stosowania tofacytynibu w prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych badaniach klinicznych RZS. Zwiększenie wartości zaobserwowano w tym punkcie czasowym, a w dalszym okresie badania pozostawały one niezmienne. Zmiany w parametrach lipidowych od rozpoczęcia do zakończenia badania (6-24 m-ce) w kontrolowanych badaniach klinicznych RZS są przedstawione poniżej: w 12. m-cu średnia wartość LDL w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg 2x/dobę zwiększyła się o 15%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg 2x/dobę o 20%, natomiast w 24. m-cu w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg 2x/dobę zwiększyła się o 16%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg 2x/dobę o 19%; w 12. m-cu średnia wartość HDL w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg 2x/dobę zwiększyła się o 17%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg 2x/dobę o 18%, natomiast w 24. m-cu w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg 2x/dobę zwiększyła się o 19%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg 2x/dobę o 20%. Po przerwaniu leczenia tofacytynibem stężenie lipidów powracało do wartości wyjściowej. Średnie stosunki LDL do HDL oraz apolipoproteiny B (ApoB) do ApoA1 zasadniczo nie zmieniły się u pacjentów leczonych tofacytynibem. W kontrolowanym badaniu klinicznym dotyczącym RZS zwiększone stężenia LDL i ApoB wyrównywały się do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia po zastosowaniu leczenia statynami. W długoterminowym badaniu populacji dotyczącym bezpieczeństwa stosowania tego produktu u pacjentów z RZS zwiększone parametry lipidowe pozostawały zgodne z odnotowanymi w kontrolowanych badaniach klinicznych. W dużym (N=4362) badaniu klinicznym z randomizacją oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, zmiany w parametrach lipidowych zaobserwowane od początku badania do 24. m-ca podsumowano poniżej: średnia wartość cholesterolu LDL w 12. m-cu zwiększyła się odpowiednio o 13,80%, 17,04% i 5,50% u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg 2x/dobę, tofacytynib w dawce 10 mg 2x/dobę oraz inhibitor TNF. W 24. m-cu wartość ta zwiększyła się odpowiednio o 12,71%, 18,14% i 3,64%; średnia wartość cholesterolu HDL w 12. m-cu zwiększyła się odpowiednio o 11,71%, 13,63% i 2,82% u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg 2x/dobę, tofacytynib w dawce 10 mg 2x/dobę oraz inhibitor TNF. W 24. m-cu wartość ta zwiększyła się odpowiednio o 11,58%, 13,54% i 1,42%. W badaniach klinicznych dotyczących WZJG zmiany parametrów lipidowych obserwowane u pacjentów leczonych tofacytynibem były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących RZS. Zawał mięśnia sercowego. Reumatoidalne zapalenie stawów. W szeroko zakrojonym (N=4362) randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania (95% CI) zawału mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg 2x/dobę, tofacytynibu w dawce 10 mg 2x/dobę i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) i 0,16 (0,07; 0,31) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat. U pacjentów leczonych tofacytynibem wystąpiło kilka przypadków zawału mięśnia sercowego zakończonych zgonem, podobnie jak u pacjentów leczonych inhibitorami TNF. Podczas badania konieczna była obserwacja co najmniej 1500 pacjentów przez 3 lata. Nowotwory złośliwe z wyjątkiem NMSC. Reumatoidalne zapalenie stawów. W szeroko zakrojonym (N=4362) randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania (95% CI) raka płuca podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg 2x/dobę, tofacytynibu w dawce 10 mg 2x/dobę i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) i 0,13 (0,05; 0,26) pacjenta na 100 pacjentolat. Podczas badania konieczna była obserwacja co najmniej 1500 pacjentów przez 3 lata. Częstość występowania (95% CI) chłoniaka podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg 2x/dobę, tofacytynibu w dawce 10 mg 2x/dobę i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) i 0,02 (0,00; 0,10) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat. Dzieci i młodzież. Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów i młodzieńcze ŁZS. Działania niepożądane u pacjentów z MIZS w programie badań klinicznych pokrywały się pod względem rodzaju i częstości występowania z działaniami niepożądanymi obserwowanymi u dorosłych pacjentów z RZS, z wyjątkiem niektórych zakażeń (grypa, zapalenie gardła, zapalenie zatok, zakażenie wirusowe) oraz zaburzeń żołądka i jelit lub zaburzeń ogólnych (ból brzucha, nudności, wymioty, gorączka, ból głowy, kaszel), które występowały częściej u dzieci i młodzieży z MIZS. Najczęstszym lekiem stosowanym w skojarzeniu z csDMARD był MTX (w 1. dniu 156 ze 157 pacjentów stosujących csDMARD przyjęło MTX). Brak wystarczających danych dotyczących profilu bezpieczeństwa stosowania tofacytynibu w skojarzeniu z innymi csDMARD. Zakażenia: w podwójnie zaślepionej części głównego badania III fazy (badanie JIA-I) zakażenia były najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym (44,3%). Zakażenia miały na ogół nasilenie łagodne do umiarkowanego. W zintegrowanej populacji, w której oceniano bezpieczeństwo, u 7 pacjentów w trakcie leczenia tofacytynibem w okresie sprawozdawczym (do 28 dni po podaniu ostatniej dawki badanego produktu leczniczego) wystąpiły ciężkie zakażenia, co odpowiada współczynnikowi zapadalności na ciężkie zakażenia wynoszącemu 1,92 pacjenta na 100 pacjentolat: zapalenie płuc, ropień zewnątrzoponowy (z towarzyszącym zapaleniem zatok i ropniem podokostnowym), torbiel włosowa, zapalenie wyrostka robaczkowego, odmiedniczkowe zapalenie nerek, ropień zlokalizowany w okolicy kończyn i zakażenie dróg moczowych. W zintegrowanej populacji, w której oceniano bezpieczeństwo, u 3 pacjentów w okresie sprawozdawczym wystąpił półpasiec o przebiegu nieciężkim, co odpowiada współczynnikowi zapadalności wynoszącemu 0,82 pacjenta na 100 pacjentolat. U jednego (1) dodatkowego pacjenta poza okresem sprawozdawczym wystąpił półpasiec o przebiegu ciężkim. Zaburzenia wątroby: jednym z kryteriów kwalifikacji do badania głównego dotyczącego MIZS był wynik aktywności AspAT i AlAT mieszczący się poniżej 1,5-krotności górnej granicy normy. W zintegrowanej populacji, w której oceniano bezpieczeństwo, u 2 pacjentów wynik aktywności AlAT podczas 2 kolejnych wizyt był ł3-krotność GGN. Żadne z tych zdarzeń nie spełniało kryteriów zgodnych z regułą Hy’a. Obaj pacjenci byli poddawani jednocześnie podstawowemu leczeniu MTX, a każde z tych zdarzeń ustąpiło po przerwaniu stosowania MTX i zaprzestaniu leczenia tofacytynibem. Badania laboratoryjne: zmiany w wynikach badań laboratoryjnych u pacjentów z MIZS w programie badań klinicznych pokrywały się ze zmianami obserwowanymi u dorosłych pacjentów z RZS. Jednym z kryteriów kwalifikacji do badania głównego dotyczącego MIZS był wynik liczby płytek krwi ł100 000 komórek/mm3. W związku z tym nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z MIZS, u których przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem liczba płytek krwi wynosiła <100 000 komórek/mm3.PrzedawkowanieW przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych działań niepożądanych. Nie ma swoistego antidotum po przedawkowaniu produktu leczniczego. Należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Dane farmakokinetyczne dla dawki pojedynczej o wielkości do 100 mg podanej zdrowym ochotnikom potwierdziły, że ponad 95% podanej dawki powinno zostać wyeliminowane w ciągu 24 h.DziałanieTofacytynib jest silnym selektywnym inhibitorem z rodziny JAK. W testach enzymatycznych tofacytynib hamuje aktywność kinaz JAK1, JAK2, JAK3 i w mniejszym stopniu TyK2. Tofacytynib wykazuje jednak wysoki stopień selektywności wobec innych kinaz w genomie ludzkim. W komórkach ludzkich tofacytynib preferencyjnie hamuje sygnalizację heterodimerycznych receptorów cytokin, z którymi łączą się kinazy JAK3 i/lub JAK1, charakteryzujące się selektywnością funkcjonalną większą od receptorów cytokin, które przesyłają sygnały poprzez pary kinaz JAK2. Hamowanie kinaz JAK1 i JAK3 przez tofacytynib osłabia sygnalizację interleukinową (IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21) oraz interferonową typu I i typu II, co skutkuje modulacją odpowiedzi immunologicznej i zapalnej.Skład1 tabl. powl. zawiera cytrynian tofacytynibu odpowiadający 5 mg lu 10 mg tofacytynibu.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria X
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu
D
Komentarze
[ z 0]