WskazaniaLek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli, jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w poniższych wskazaniach: leczenie inwazyjnej aspergilozy; leczenie kandydemii u pacjentów bez neutropenii; leczenie ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei); leczenie ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. Produkt leczniczy należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT).DawkowanieZaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem. Zaleca się, aby produkt leczniczy był podawany z maks. szybkością 3 mg/kg mc./h przez 1-3 h. Produkt leczniczy jest również dostępny w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztw. do infuzji 200 mg i proszku do sporządzania zawiesiny doust. 40 mg/ml. Dorośli. Leczenie należy rozpocząć od podania dożylnie lub doustnie dawki nasycającej, według określonego schematu, w celu osiągnięcia w pierwszej dobie leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku, możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Podanie dożylne: schemat podawania dawki nasycającej (pierwsze 24 h) - 6 mg/kg mc. co 12 h; dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h) - 4 mg/kg mc. 2x/dobę. Podanie doustne: pacjenci o mc. 40 kg i większej (dotyczy pacjentów w wieku 15 lat i starszych): schemat podawania dawki nasycającej (pierwsze 24 h) - 400 mg co 12 h; dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h) - 200 mg 2x/dobę. Pacjenci o mc. poniżej 40 kg (dotyczy pacjentów w wieku 15 lat i starszych): schemat podawania dawki nasycającej (pierwsze 24 h) - 200 mg 2x/dobę; dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h) - 100 mg 2x/dobę. Czas trwania leczenia. Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mykologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, dłuższego niż 180 dni (6 m-cy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Dostosowanie dawkowania (dorośli): jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg 2x /dobę. U pacjentów o mc. mniejszej niż 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg 2x/dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg 2x/dobę (lub 100 mg 2x/dobę u pacjentów o mc. poniżej 40 kg). Dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej mc. (w wieku 12-14 lat o mc. <50 kg): dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Zalecany schemat dawkowania: podanie dożylne: schemat podawania dawki nasycającej(pierwsze 24 h) - 9 mg/kg mc. co 12 h; dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h) - 8 mg/kg mc. 2x/dobę. Podanie doustne: schemat podawania dawki nasycającej (pierwsze 24 h) - niezalecane; dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h) - 9 mg/kg mc. 2x/dobę (maks. dawka 350 mg 2x/dobę). Uwaga: powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do <17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Zalecenia dotyczące dawkowania doustnego u dzieci określono na podstawie badań, w których podawano produkt leczniczy w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Nie przeprowadzono badań biorównoważności produktu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej i w postaci tabl. u dzieci. Biorąc pod uwagę przypuszczalnie krótki czas pasażu żołądkowojelitowego u dzieci, mogą występować różnice we wchłanianiu tabl. u dzieci w stosunku do pacjentów dorosłych. Z tego względu u dzieci od 2 do <12 lat zaleca się stosowanie zawiesiny doustnej. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku 12-14 lat i o mc. ł50 kg; w wieku 15-17 lat niezależnie od mc.): worykonazol należy dawkować jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej mc. (w wieku 12-14 lat o mc. <50 kg)]: w przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maks. dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maks. dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek. Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci: stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (ang. IFI), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. GvHD), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu. Zalecany schemat dawkowania w profilaktyce jest taki sam, jak w przypadku leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz leczenie powyżej. Czas trwania leczenia profilaktycznego. Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu w profilaktyce dłużej niż przez 180 dni (6 m-cy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie. Dostosowanie dawki. Podczas stosowania profilaktycznego nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie innych leków przeciwgrzybiczych. Dostosowanie dawki w przypadku leczenia skojarzonego. Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy doustna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona z 200 mg do 400 mg, 2x/dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, 2x/dobę w przypadku pacjentów o mc. poniżej 40 kg). Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny. Jeżeli jednak ich jednoczesne stosowanie jest bezwzględnie konieczne, doustną dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć z 200 mg do 350 mg, 2x/dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, 2x/dobę w przypadku pacjentów o mc. poniżej 40 kg). Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 h, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz/dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Farmakokinetyka worykonazolu podawanego doustnie nie zmienia się u osób z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma więc potrzeby dostosowania dawki podawanej doustnie u pacjentów z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z lekko lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B), otrzymujących worykonazol, zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania worykonazolu u pacjentów z ciężką, przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby (aktywność AspAT, AlAT, fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad 5-krotnie przekraczające wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości wyników badań czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa nad potencjalnym ryzykiem. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku. Dzieci i młodzież. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Dostępne dane opisano - patrz ChPL, jednakże na ich podstawie nie można ustalić żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.UwagiPrzed podaniem w infuzji dożylnej produktu leczniczego należy rozpuścić i rozcieńczyć. Nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem czy chinidyną, ponieważ zwiększone stężenie tych substancji w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, karbamazepiną czy fenobarbitalem, ponieważ może to znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Jednoczesne stosowanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz/dobę lub większej, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu. Jednoczesne stosowanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg 2x/dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce. Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie tych substancji w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu. Jednoczesne stosowanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu. Jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościNależy zachować szczególną ostrożność przepisując worykonazol pacjentom z nadwrażliwością na inne azole. Nie należy leczyć worykonazolem podawanym dożylnie dłużej niż przez 6 m-cy. Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. Rzadko dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca: wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc; kardiomiopatia, zwłaszcza z występującą jednocześnie niewydolnością serca; bradykardia zatokowa; objawowe arytmie; jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy kontrolować i, w razie konieczności, korygować przed rozpoczęciem i podczas leczenia worykonazolem. U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ na odstęp QTc podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecana dawka dobowa. U żadnego z uczestników badania nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 ms. Reakcje związane z infuzją dożylną, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności, obserwowano podczas dożylnego podawania worykonazolu. W zależności od nasilenia objawów, należy rozważyć przerwanie leczenia. Podczas badań klinicznych, w czasie leczenia worykonazolem, obserwowano przypadki ciężkich zaburzeń wątroby (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, także ze skutkiem śmiertelnym). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowano głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby najczęściej ustępowały po zaprzestaniu leczenia. Należy dokładnie obserwować, czy u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy nie występują objawy hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem leczniczym oraz co najmniej raz w tyg. w 1-szym m-cu leczenia. Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane, częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w m-cu, jeśli wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają. Jeśli nastąpi znaczne zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Należy kontrolować czynność wątroby zarówno u dzieci, jak i u dorosłych pacjentów. Zgłaszano długotrwałe działania niepożądane dotyczące wzroku, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową. U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostrą niewydolność nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem, zwykle leczeni są jednocześnie nefrotoksycznymi produktami leczniczymi i mają współistniejące choroby, które mogą prowadzić do pogorszenia czynności nerek. Należy kontrolować czynność nerek podczas leczenia worykonazolem, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Pacjentów, szczególnie dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych; ang. HSCT), podczas leczenia produktem leczniczym należy ściśle obserwować. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy. U pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevens-Johnsona. Jeśli u pacjenta wystąpi wysypka, należy go ściśle obserwować i jeśli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego. Dodatkowo stosowanie worykonazolu związane było także z występowaniem reakcji fototoksycznych, jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfirii. Zaleca się zatem, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania narażenia na działanie światła słonecznego oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony przed światłem (SPF) w trakcie leczenia produktem leczniczym. Jeśli narażenie jest długotrwałe (leczenie lub stosowanie profilaktyczne), przekraczające 180 dni (6 m-cy), konieczne jest przeprowadzenie dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego należy rozważyć konieczność ograniczenia okresu narażenia na działanie produktu leczniczego. Przedstawione poniżej ciężkie działania niepożądane zaobserwowano w trakcie długotrwałego leczenia worykonazolem. Rak kolczystokomórkowy skóry (ang. SCC) zaobserwowano u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksyczności. Jeśli wystąpi reakcja fototoksyczności, należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej i skierować pacjenta do dermatologa. Należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Zawsze, gdy leczenie produktem leczniczym jest kontynuowane mimo występowania zmian chorobowych związanych z fototoksycznością, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. Jeśli stwierdzi się występowanie zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego. Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy alkalicznej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności worykonazolu u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Worykonazol jest wskazany do stosowania u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Należy kontrolować czynność wątroby zarówno u dzieci, jak i u dorosłych pacjentów. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą mc. w stosunku do wieku. W takim przypadku zaleca się dożylne podawanie worykonazolu. U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksyczności jest większa. Ponieważ odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. U dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. W razie wystąpienia objawów niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Podczas jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe kontrolowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu produktów leczniczych, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko. Jeżeli worykonazol jest stosowany jednocześnie z efawirenzem, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg co 12 h, a dawkę efawirenzu należy zmniejszyć do 300 mg/dobę. Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe kontrolowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu produktów leczniczych, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg 2x/dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie brak wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji. Podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie objawów niepożądanych i toksyczności związanych ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc, ponieważ stężenie metadonu zwiększa się po jednoczesnym stosowaniu z worykonazolem. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu. Podczas jednoczesnego podawania worykonazolu z alfentanylem, fentanylem lub innymi krótkodziałającymi opioidami o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki. Ponieważ T0,5 alfentanylu podczas jednoczesnego stosowania z worykonazolem jest wydłużony 4-krotnie oraz niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC0µ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania działań niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres kontrolowania oddechu). Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długodziałających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas jednoczesnego stosowania z worykonazolem. Konieczne może być częste kontrolowanie, czy nie występują reakcje niepożądane związane z opioidami. U zdrowych osób jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie wartości Cmax oraz AUCi worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i/lub częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się kontrolowanie, czy nie występują reakcje niepożądane związane z worykonazolem, jeśli jest on stosowany bezpośrednio po flukonazolu. Każda fiolka produktu leczniczego zawiera do 3 mmol (czyli 69 mg) sodu. Należy to uwzględnić u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. Worykonazol wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przemijające i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną (wzmocnioną) percepcję wzrokową i/lub światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów, pacjent powinien unikać wykonywania czynności mogących nieść zagrożenie, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.InterakcjeWorykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia substancji metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, badania interakcji między produktami leczniczymi były przeprowadzane u zdrowych mężczyzn, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu 2x/dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania produktu leczniczego. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie stosują produkty lecznicze mogące wydłużać odstęp QTc. Jeśli występuje ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu substancji metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd), jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych z worykonazolem jest przeciwwskazane. Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi - szczegóły patrz ChPL.Ciąża i laktacjaBrak wystarczających danych dotyczących stosowania worykonazolu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję. Ryzyko stosowania produktu leczniczego u ludzi nie jest znane. Nie stosować produktu leczniczego w okresie ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia. Nie badano przenikania worykonazolu do mleka ludzkiego. Karmienie piersią należy przerwać w chwili rozpoczęcia stosowania produktu leczniczego. W badaniach na zwierzętach przeprowadzonych u samców i samic szczurów, nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność.Działania niepożądaneProfil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie lekkie do umiarkowanego. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, podano wszystkie rodzaje reakcji niepożądanych wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według klasyfikacji układów i narządów. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zapalenie zatok; (niezbyt często) rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (nieznana) rak kolczysto-komórkowy skóry. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) agranulocytoza, pancytopenia, małopłytkowość, leukopenia, niedokrwistość; (niezbyt często) niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia; (rzadko) rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość; (rzadko) reakcja anafilaktoidalna. Zaburzenia endokrynologiczne: (niezbyt często) niedoczynność nadnerczy, niedoczynność tarczycy; (rzadko) nadczynność tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) obrzęk obwodowy; (często) hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia. Zaburzenia psychiczne: (często) depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie, uczucie splątania. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe, parestezje, senność, zawroty głowy; (niezbyt często) obrzęk mózgu, encefalopatia, zaburzenia pozapiramidowe, neuropatia obwodowa, ataksja, niedoczulica, zaburzenia smaku; (rzadko) encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina-Barrego, oczopląs. Zaburzenia oka: (bardzo często) zaburzenia widzenia; (często) krwotok do siatkówki; (niezbyt często) choroby nerwu wzrokowego, tarcza zastoinowa, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki, zapalenie brzegów powiek; (rzadko) zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) niedosłuch, zawroty głowy, szum w uszach. Zaburzenia serca: (często) arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia; (niezbyt często) migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTc w EKG, tachykardia nadkomorowa; (rzadko) torsade de pointes, całkowity blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy. Zaburzenia naczyniowe: (często) niedociśnienie, zapalenie żył; (niezbyt często) zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyń limfatycznych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) zespół zaburzeń oddechowych; (często) ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, bóle brzucha, nudności; (często) zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł; (niezbyt często) zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie języka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby; (często) żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby; (niezbyt często) niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka; (często) złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamisto-grudkowa, świąd, rumień; (niezbyt często) zespół Stevensa-Johnsona, fototoksyczne zapalenie skóry, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, egzema; (rzadko) toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca, wysypka polekowa; (nieznana) toczeń rumieniowaty skórny, piegi, plamy soczewicowate. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból pleców; (niezbyt często) zapalenie stawów; (nieznana) zapalenie okostnej. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) ostra niewydolność nerek, krwiomocz; (niezbyt często) martwica cewek nerkowych, białkomocz, zapalenie nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka; (często) ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy, osłabienie, dreszcze; (niezbyt często) reakcja w miejscu infuzji, objawy grypopodobne. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; (niezbyt często) zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, szczegóły dotyczące działań niepożądanych patrz ChPL. W badaniach klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto) związane ze stosowaniem worykonazolu występują bardzo często. Zaburzenia widzenia są przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępują samoistnie w ciągu 60 minut. Nie obserwowano istotnych klinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia są zwykle lekkie. Rzadko powodowały przerwanie leczenia i nie wiązały się z nimi długotrwałe następstwa. Zaburzenia widzenia mogą być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i/lub większymi dawkami. Mechanizm takiego działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i w pełni ustępowały po odstawieniu produktu leczniczego. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano działania niepożądane - przedłużone zaburzenia widzenia. W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem występowały bardzo często, jednak z reguły dotyczyły pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie wiele dodatkowych produktów leczniczych. Wysypka w większości przypadków była lekka lub umiarkowanie nasilona. Podczas leczenia worykonazolem występowały ciężkie reakcje skórne, w tym: zespół Stevens-Johnsona (niezbyt często), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (rzadko) i rumień wielopostaciowy (rzadko). Jeśli u pacjenta wystąpi wysypka, należy go dokładnie obserwować i w razie nasilenia zmian przerwać leczenie worykonazolem. Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia. Zgłaszano przypadki wystąpienia raka kolczystokomórkowego skóry u pacjentów leczonych przez długi czas worykonazolem; mechanizm powstawania tego nowotworu nie został ustalony. W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz >3-krotnej wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży. Nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem produktu leczniczego w osoczu i/lub dużymi dawkami. Większość nieprawidłowości w wynikach testów czynności wątroby ustępowała podczas leczenia bez konieczności modyfikacji dawki produktu leczniczego lub po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia produktu leczniczego włącznie. Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z występowaniem poważnego uszkodzenia wątroby. Były to przypadki żółtaczki oraz zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci. U zdrowych osób podczas dożylnego podawania worykonazolu występowały reakcje typu anafilaktoidalnego, takie jak: uderzenia gorąca, gorączka, pocenie się, tachykardia, uczucie ucisku w klatce piersiowej, duszność, omdlenia, nudności, świąd i wysypka. Objawy te występowały bezpośrednio po rozpoczęciu infuzji. W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej u dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. Trwałe odstawienie worykonazolu z powodu wystąpienia działań niepożądanych zgłoszono u 39,3% pacjentów w porównaniu z 39,6% pacjentów z grupy otrzymującej itrakonazol. W wyniku zgłoszonych w trakcie leczenia działań niepożądanych dotyczących wątroby, badany produkt leczniczy trwale odstawiono u 50 pacjentów (21,4%) leczonych worykonazolem i u 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem. Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu badano u 288 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <12 lat (169) oraz od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach dotyczących profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w programach z podawaniem produktu leczniczego ze względów humanitarnych przed dopuszczeniem go do obrotu (ang. compassionate use). Ogólnie profil bezpieczeństwa worykonazolu w populacji dzieci był podobny jak u dorosłych. Natomiast w badaniach klinicznych odnotowano tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych). Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu świadczą o tym, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci niż u dorosłych. U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu z podawaniem produktu leczniczego ze względów humanitarnych przed dopuszczeniem go do obrotu, odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło - w tym gorączka neutropeniczna i neutropenia, zaburzenia rytmu serca - w tym gorączka neutropeniczna i neutropenia, zapalenie trzustki - w tym gorączka neutropeniczna i neutropenia, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi - w tym gorączka neutropeniczna i neutropenia, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych - w tym gorączka neutropeniczna i neutropenia, wysypkę - w tym gorączka neutropeniczna i neutropenia i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego - w tym gorączka neutropeniczna i neutropenia. Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci.PrzedawkowanieW badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały nie więcej niż 5-krotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10 minutowego światłowstrętu. Nie jest znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, hydroksypropylobetadeks, jest hemodializowana z klirensem 37,5 ± 24 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu i hydroksypropylobetadeksu z organizmu.DziałanieWorykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-a-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-a-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może warunkować przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków.Skład1 fiol. zawiera 200 mg worykonazolu. Po rozpuszczeniu proszku, 1 ml roztw. zawiera 10 mg worykonazolu. Po przygotowaniu roztw. konieczne jest jego dalsze rozcieńczenie przed podaniem.
Laktacja
Światło
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria D
Wykaz B
Upośledza !
Dziurawiec
Komentarze
[ z 0]