WskazaniaWorykonazol, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: leczeniu inwazyjnej aspergilozy, leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii, leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei), leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. Produkt należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. HSCT).DawkowanieZaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem. Z uwagi na to, że produkt nie jest dostępny w postaci tabl. powl. 50 mg oraz prosz. do sporz. zaw. doustnej; w przypadku konieczności zastosowania dawek takich jak np. 50 mg, 100 mg, 150 mg, 300 mg czy 350 mg lub zaw. doustnej należy przepisać inny produkt zawierający worykonazol dostępny na rynku. Lek jest dostępny także jako prosz. do sporz. roztw. do inf. w dawce 200 mg.. Dorośli. Terapię należy rozpocząć podaniem worykonazolu w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanego dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w 1-szym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną, a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Dożylnie. Dawka nasycająca - schemat (1-sze 24 h): 6 mg/kg mc. co 12 h. Dawka podtrzymująca (po 1-szych 24 h): 4 mg/kg mc. 2x/dobę. Doustnie. Pacjenci o mc. 40 kg i większej (dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych): dawka nasycająca - schemat (1-sze 24 h): 400 mg co 12 h; dawka podtrzymująca (po 1-szych 24 h): 200 mg 2x/dobę. Pacjenci o mc. poniżej 40 kg (dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych): dawka nasycająca - schemat (1-sze 24 h): 200 mg co 12 h; dawka podtrzymująca (po 1-szych 24 h): 100 mg 2x/dobę. Czas trwania leczenia. Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 m-cy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Dostosowanie dawkowania (Dorośli). Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg 2x/dobę. U pacjentów o mc. poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg 2x/dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg 2x/dobę (lub 100 mg 2x/dobę u pacjentów o mc. poniżej 40 kg). Dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej mc. (w wieku 12-14 lat o mc. <50 kg). Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Dożylnie. Dawka nasycająca - schemat (1-sze 24 h): 9 mg/kg mc. co 12 h; dawka podtrzymująca (po 1-szych 24 h): 8 mg/kg mc. 2x/dobę. Doustnie. Dawka nasycająca - schemat (1-sze 24 h): niezalecane; dawka podtrzymująca (po 1-szych 24 h): 9 mg/kg mc. 2x/dobę (maks. dawka 350 mg 2x/dobę). Uwaga: powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26 - osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do <17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Tabl. należy podać tylko wtedy, gdy dziecko jest w stanie połknąć tabl. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około 2-krotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Zalecenia dotyczące dawkowania doustnego u dzieci określono na podstawie badań, w których podawano worykonazol w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Biorównoważność proszku do sporządzania zawiesiny doustnej i tabl. nie była badana u dzieci. Ponieważ czas pasażu żołądkowo-jelitowego u dzieci jest prawdopodobnie krótszy, mogą występować różnice we wchłanianiu tabl. u dzieci w stosunku do pacjentów dorosłych. Z tego względu u dzieci od 2 do <12 lat zaleca się stosowanie zawiesiny doustnej. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku 12-14 lat i o mc. ł50 kg; w wieku 15-17 lat niezależnie od mc.): worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych. Dostosowanie dawki (dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej mc. (w wieku 12-14 lat o mc. <50 kg)): w przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maks. dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maks. dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane. Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci. Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (ang. IFI), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. GvHD), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu. Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Czas trwania profilaktyki. Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 m-cy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie. Dostosowanie dawki. Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania z innymi produktami leczniczymi. Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy doustna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona z 200 mg do 400 mg, 2x/dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, 2x/dobę w przypadku pacjentów o mc. poniżej 40 kg). Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny. Jednak jeśli stosowanie ich jednocześnie jest bezwzględnie konieczne, doustną dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć z 200 mg do 350 mg, 2x/dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, 2x/dobę w przypadku pacjentów o mc. poniżej 40 kg). Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 h, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz/dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie jest konieczna zmiana dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Farmakokinetyka worykonazolu po podaniu doustnym nie zmienia się u osób z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma więc potrzeby zmiany doustnego dawkowania u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebna była zmiana dawki leku. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów, otrzymujących worykonazol, z łagodną lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B) zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej, natomiast dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć o połowę. Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child - Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność AspAT/AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad 5-krotnie przekraczające wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, produkt ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku. Dzieci i młodzież. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dostępne dane opisano - patrz ChPL, jednakże na ich podstawie nie można ustalić żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.UwagiTabl. powl. należy przyjmować co najmniej 1 h przed posiłkiem lub 1 h po posiłku.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem czy chinidyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz, rzadko, do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes. Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną czy fenobarbitalem może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz/dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu. Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg 2x/dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce. Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu. Jednoczesne podawanie z syrolimusem, może znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu. Jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościNależy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania worykonazolu u pacjentów z nadwrażliwością na inne azole. Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia lekami kardiotoksycznymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca: wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc, kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca, bradykardia zatokowa, objawowe arytmie, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem. U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu aż do 4-krotnie większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QTc powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec. Podczas badań klinicznych obserwowano przypadki ciężkich reakcji wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej odwracalne po zaprzestaniu terapii. Pacjenci otrzymujący worykonazol muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia worykonazolem oraz co najmniej raz w tyg. w 1-szym m-cu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane, częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w m-cu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają. W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie worykonazolem, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne. Fototoksyczność: dodatkowo leczenie worykonazolem związane było z występowaniem fototoksyczności, w tym reakcji, takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF) w trakcie leczenia worykonazolem. Rak kolczystokomórkowy skóry (ang. SCC): zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry u pacjentów, z których część zgłaszała wcześniejsze reakcje fototoksyczne. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych, i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie worykonazolem jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania worykonazolu (patrz poniżej - Leczenie długotrwałe). Skórne reakcje złuszczające: u pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (ang. SCAR), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, jak zespół Stevens-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. TEN) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (ang. DRESS). Pacjenta, u którego wystąpi wysypka, należy bardzo dokładanie kontrolować i jeśli zmiany postępują, leczenie worykonazolem należy przerwać. Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 m-cy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na worykonazol. Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry w trakcie długotrwałego leczenia worykonazolem. Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem. Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową. U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek. Należy kontrolować, czy u pacjentów leczonych worykonazolem nie rozwijają się zaburzenia czynności nerek, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną, ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. HSCT)) podczas leczenia worykonazolem powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą mc. w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie. Rak kolczystokomórkowy skóry (ang. SCC): u dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako, że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450): w razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczna jest bardzo dokładna kontrola stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przeważają ryzyko. Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4): jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 h, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do 300 mg/dobę. Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczna jest bardzo dokładna kontrola morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przeważają ryzyko. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg 2x/dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji. Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste kontrolowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu. Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki. Ponieważ T0,5 alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony 4-krotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC0-µ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu). Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem. Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami. U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie Cmax oraz AUCt worykonazolu. Nie ustalono w jakim stopniu należy zmniejszyć dawki i/lub częstość stosowania worykonazolu i flukonazolu, aby wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu/tabl., to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Worykonazol wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przemijające i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i/lub światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.InterakcjeWorykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Jeżeli nie wyszczególniono, że jest inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu 2x/dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane. Szczegóły dotyczące interakcji - patrz ChPL.Ciąża i laktacjaBrak wystarczających danych dotyczących stosowania worykonazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję. Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi jest nieznane. Produktu leczniczego nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przeważa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia. Nie badano przenikania worykonazolu do mleka matki. Karmienie piersią należy przerwać w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym. W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność.Działania niepożądaneProfil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Ciężkość tych reakcji niepożądanych była przeważnie łagodna lub umiarkowana. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zapalenie zatok; (niezbyt często) rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (nieznana) rak kolczystokomórkowy skóry. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) agranulocytoza, pancytopenia, małopłytkowość, leukopenia, niedokrwistość; (niezbyt często) niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia; (rzadko) rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe. Zaburzenia układu immunologicznegoŁ )nieybzt cysto) nadwrażliwość; (rzadko) reakcja rzekomoanafilaktyczna. Zaburzenia endokrynologiczne: (niezbyt często) niedoczynność nadnerczy, niedoczynność tarczycy; (rzadko) nadczynność tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) obrzęk obwodowy; (często) hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia. Zaburzenia psychiczne: (często) depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie, uczucie splątania. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe, parestezje, senność, zawroty głowy; (niezbyt często) obrzęk mózgu, encefalopatia, zaburzenia pozapiramidowe, neuropatia obwodowa, ataksja, niedoczulica, zaburzenia smaku; (rzadko) encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina- Barrego, oczopląs. Zaburzenia oka: (bardzo często) zaburzenia widzenia; (często) krwotok do siatkówki; (niezbyt często) choroby nerwu wzrokowego, tarcza zastoinowa, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki, zapalenie brzegów powiek; (rzadko) zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) niedosłuch, zawroty głowy, szum w uszach. Zaburzenia serca: (często) arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia; (niezbyt często) migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTc w EKG, tachykardia nadkomorowa; (rzadko) torsades de pointes, całkowity blok przedsionkowo- komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy. Zaburzenia naczyniowe: (często) niedociśnienie, zapalenie żył; (niezbyt często) zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyń limfatycznych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) zespół zaburzeń oddechowych; (często) zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, bóle brzucha, nudności; (często) zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł; (niezbyt często) zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie języka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby; (często) żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby; (niezbyt często) niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka; (często) złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamisto-grudkowa, świąd, rumień; (niezbyt często) zespół Stevens-Johnsona, zapalenie skóry fototoksyczne, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, egzema; (rzadko) toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca, wysypka polekowa; (nieznana) toczeń rumieniowaty skórny, piegi, plamy soczewicowate. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból pleców; (niezbyt często) zapalenie stawów; (nieznana) zapalenie okostnej. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) ostra niewydolność nerek, krwiomocz; (niezbyt często) martwica cewek nerkowych, białkomocz, zapalenie nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka; (często) ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy, osłabienie, dreszcze; (niezbyt często) objawy grypopodobne. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; (niezbyt często) zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, szczegóły dotyczące działań niepożądanych patrz ChPL. W badaniach klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto) związane ze stosowaniem worykonazolu występują bardzo często. Zaburzenia widzenia są przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępują samoistnie w ciągu 60 minut, nie obserwowano istotnych klinicznie, długotrwałych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia mają zwykle charakter łagodny. Rzadko powodowały przerwanie terapii i zwykle nie wiązały się z nimi długotrwałe następstwa. Zaburzenia widzenia mogą być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i/lub większymi dawkami. Mechanizm działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i były w pełni odwracalne po odstawieniu leku. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zdarzenia niepożądane - przedłużone zaburzenia widzenia. W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem były bardzo częste, jednak z reguły dotyczyło to pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie wiele innych produktów leczniczych. Wysypka w większości przypadków była łagodna lub umiarkowanie nasilona. Podczas leczenia worykonazolem występowały ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym: zespół Stevens-Johnsona (niezbyt często), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) (rzadko), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (rzadko) i rumień wielopostaciowy (rzadko). W przypadku wystąpienia wysypki pacjenta należy dokładnie obserwować i w razie nasilenia zmian przerwać terapię worykonazolem. Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii. Zgłaszano przypadki raka kolczystokomórkowego skóry u pacjentów leczonych przez długi czas worykonazolem; mechanizm prowadzący do występowania tego nowotworu nie został ustalony. W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 x wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol, zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży. Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i/lub dużymi dawkami. Większość nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby ustępowała podczas terapii, w części przypadków bez konieczności zmiany dawki leku, w innych zaś po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku włącznie. Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z ciężkim działaniem toksycznym na wątrobę. Były to przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci. W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej u dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. Trwałe odstawienie worykonazolu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych zgłoszono u 39,3% pacjentów w porównaniu z 39,6% pacjentów z grupy otrzymującej itrakonazol. W wyniku zgłoszonych w trakcie leczenia działań niepożądanych, dotyczących wątroby, badany lek trwale odstawiono w przypadku 50 pacjentów (21,4%) leczonych worykonazolem i 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem. Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane u 288 dzieci w wieku od 2 do <12 lat (169) oraz od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach dotyczących profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w programach leku ostatniej szansy (ang. „compassionate use”). Ogólnie profil bezpieczeństwa worykonazolu w populacji dzieci był podobny jak u dorosłych. Natomiast w badaniach klinicznych odnotowano tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych). Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu wskazują, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci niż u osób dorosłych. U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu ostatniej szansy, odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło, zaburzenia rytmu serca, zapalenie trzustki, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, wysypkę i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego. Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci.PrzedawkowanieW badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10-minutowego światłowstrętu. Nie istnieje znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu z organizmu.DziałanieWorykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-a-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-a-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków.Skład1 tabl. powl. zawiera 200 mg worykonazolu.
Rx
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
ŚwiatłoJednym z niepożądanych działań leku jakie mogą wystąpić jest nadwrażliwość na światło.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
DziurawiecNie stosować podczas przyjmowania leku. Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) może osłabić skuteczność równocześnie stosowanych leków, w przypadku innych leków może powodować nasilenie działań niepożądanych.
Komentarze
[ z 0]