WskazaniaProdukt w skojarzeniu z obinutuzumabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z uprzednio nieleczoną przewlekłą białaczką limfocytową (PBL, ang. CLL). Produkt w skojarzeniu z rytuksymabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z PBL, którzy zostali uprzednio poddani co najmniej jednej terapii. Produkt w monoterapii jest wskazany w leczeniu PBL: u dorosłych pacjentów z obecnością delecji w obszarze 17p lub mutacją TP53, u których leczenie inhibitorem szlaku sygnałowego receptora komórek B jest nieodpowiednie lub nie powiodło się, lub u dorosłych pacjentów bez delecji w obszarze 17p lub mutacji TP53, u których nie powiodła się zarówno immunochemioterapia, jak i leczenie inhibitorem szlaku sygnałowego receptora komórek B. Produkt w skojarzeniu z lekiem hipometylującym jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką szpikową (OBS, ang. AML), którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii.DawkowanieLeczenie lekiem powinien rozpocząć i nadzorować lekarz z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Schemat miareczkowania dawki. Dawka początkowa wynosi 20 mg raz/dobę przez 7 dni. Dawkę należy stopniowo zwiększać przez okres 5 tyg. aż do osiągnięcia zalecanej dawki dobowej 400 mg. 1-szy tydz.: 20 mg raz/dobę; 2 tydz.: 50 mg raz/dobę; 3 tydz.: 100 mg raz/dobę; 4 tydz.: 200 mg raz/dobę; 5 tydz. i kolejne: 400 mg raz/dobę. 5-tyg. schemat miareczkowania dawki ma na celu stopniowe zmniejszanie masy guza (ang. debulking) oraz zmniejszenie ryzyka wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. TLS). Dawka wenetoklaksu podawanego w skojarzeniu z rytuksymabem po zakończeniu miareczkowania dawki. Zalecana dawka wenetoklaksu podawanego w skojarzeniu z rytuksymabem wynosi 400 mg raz/dobę. Rytuksymab należy podawać, gdy pacjent zakończył schemat miareczkowania dawki i przyjmował wenetoklaks w zalecanej dawce dobowej 400 mg przez 7 dni. Wenetoklaks należy przyjmować przez 24 m-ce począwszy od 1. dnia pierwszego cyklu stosowania rytuksymabu. Dawka wenetoklaksu podawanego w monoterapii po zakończeniu miareczkowania dawki. Zalecana dawka wenetoklaksu wynosi 400 mg raz/dobę. Leczenie należy kontynuować do czasu stwierdzenia progresji choroby lub do czasu, gdy pacjent już go nie toleruje. Zapobieganie wystąpieniu zespołu rozpadu guza (ang. TLS). Wenetoklaks może spowodować szybką redukcję guza i dlatego stwarza ryzyko wystąpienia TLS w początkowej, trwającej 5 tyg. fazie miareczkowania dawki. Zmiany w stężeniach elektrolitów wskazujące na TLS, które wymagają natychmiastowego postępowania, mogą wystąpić już 6-8 h po podaniu pierwszej dawki wenetoklaksu i po każdym zwiększeniu dawki. Ryzyko wystąpienia TLS stanowi kontinuum z udziałem wielu czynników, w tym współistniejących chorób. U pacjentów z dużą masą guza (np. węzeł chłonny o średnicy ł5 cm lub zwiększona bezwzględna liczba limfocytów, ALC ł25 x 109/l, ryzyko TLS jest większe w momencie rozpoczynania leczenia wenetoklaksem. Zaburzenia czynności nerek ClCr <80 ml/min. dodatkowo zwiększają ryzyko. Ryzyko może się zmniejszać wraz ze zmniejszaniem się masy guza podczas leczenia wenetoklaksem. Przed rozpoczęciem leczenia wenetoklaksem, u wszystkich pacjentów należy dokonać oceny masy guza, w tym badań obrazowych (np. tomografia komputerowa). Należy wykonać badania biochemiczne krwi (potas, kwas moczowy, fosfor, wapń i kreatynina) i dokonać korekty występujących już nieprawidłowości. Należy zastosować wymienione poniżej działania profilaktyczne. Działania należy zintensyfikować, gdy zwiększa się ogólne ryzyko. Nawodnienie. Pacjentów należy odpowiednio nawodnić w fazie miareczkowania dawki, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia TLS. Pacjentów należy poinformować, aby codziennie pili dużą ilość wody, zaczynając 2 dni przed fazą miareczkowania dawki i przez cały okres jej trwania. Przede wszystkim pacjentów należy poinformować, aby wypijali 1,5-2,0 l wody/dobę, 2 dni przed rozpoczęciem leczenia i w dniach przyjmowania dawki inicjującej i po każdym kolejnym zwiększaniu dawki. Płyny należy podawać dożylnie, jeśli to wskazane po uwzględnieniu ogólnego ryzyka TLS lub u osób, które nie są w stanie utrzymać odpowiedniego poziomu nawodnienia drogą doustną. Leki przeciw hiperurykemii. Leki przeciw hiperurykemii należy podawać na 2-3 dni przed rozpoczęciem leczenia wenetoklaksem pacjentom z wysokim stężeniem kwasu moczowego lub ryzykiem wystąpienia TLS i można kontynuować ich stosowanie przez całą fazę miareczkowania dawki. Badania laboratoryjne. Przed podaniem dawki. U wszystkich pacjentów przed podaniem pierwszej dawki należy wykonać badania biochemiczne krwi w celu oceny czynności nerek i dokonać korekty występujących już nieprawidłowości. Badania biochemiczne krwi należy powtarzać przed każdym kolejnym zwiększeniem dawki w fazie miareczkowania. Po podaniu dawki. U pacjentów z ryzykiem wystąpienia TLS, badania biochemiczne krwi należy wykonać po 6-8 h oraz po 24 h od podania pierwszej dawki wenetoklaksu. Należy natychmiast wyrównać zaburzenia elektrolitowe. Nie należy podawać następnej dawki wenetoklaksu do czasu oceny wyników badań biochemicznych krwi po 24 h. Ten sam schemat monitorowania należy zastosować, gdy rozpoczyna się podawanie dawki 50 mg i następnie u pacjentów, u których nadal występuje ryzyko po każdym kolejnym zwiększaniu dawki. Hospitalizacja. Na podstawie oceny lekarza, u niektórych pacjentów, zwłaszcza tych ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia TLS może być konieczne leczenie szpitalne w dniu przyjęcia pierwszej dawki wenetoklaksu w celu intensywnej profilaktyki i monitorowania w ciągu pierwszych 24 h. Po powtórnej ocenie ryzyka należy rozważyć hospitalizację podczas kolejnego zwiększania dawki. Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia zespołu rozpadu guza. Jeśli u pacjenta wystąpią zmiany w badaniach biochemicznych krwi wskazujące na TLS, kolejnego dnia należy wstrzymać podanie dawki wenetoklaksu. Jeśli zmiany ustąpią w ciągu 24-48 h od podania ostatniej dawki, można wznowić leczenie wenetoklaksem w tej samej dawce. Jeśli objawy kliniczne TLS lub zmiany w badaniach biochemicznych krwi ustąpią później niż po 48 h, leczenie należy wznowić podając zmniejszoną dawkę. Wznawiając leczenie po przerwie z powodu TLS należy postępować zgodnie z instrukcjami dotyczącymi zapobiegania TLS (patrz „Zapobieganie wystąpieniu zespołu rozpadu guza”, powyżej). Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia innych działań toksycznych. Leczenie produktem należy wstrzymać w każdym przypadku toksyczności niehematologicznej stopnia 3. lub 4., neutropenii stopnia 3. lub 4. z zakażeniem lub gorączką lub toksyczności hematologicznej stopnia 4., z wyjątkiem limfopenii. Po ustąpieniu toksyczności do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego (regeneracja), można wznowić leczenie wenetoklaksem w tej samej dawce. W przypadku nawrotu toksyczności i ewentualnego następnego jej wystąpienia, wznawiając leczenie wenetoklaksem, po ustąpieniu toksyczności należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi zmniejszenia dawki. Lekarz może podjąć decyzję o większej redukcji dawki. U pacjentów, u których konieczne jest zmniejszenie dawki do poniżej 100 mg przez ponad 2 tyg., należy rozważyć zaprzestanie leczenia wenetoklaksem. U pacjentów, u których przerwa w podawaniu leku trwała dłużej niż tydz. w ciągu pierwszych 5 tyg. miareczkowania dawki lub dłużej niż 2 tyg. po zakończeniu fazy miareczkowania dawki należy powtórnie ocenić ryzyko TLS, aby ustalić czy konieczne jest wznowienie leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki (np. na wszystkich lub niektórych poziomach dobierania dawki). Modyfikacja dawki do stosowania z inhibitorami CYP3A. Jednoczesne stosowanie wenetoklaksu z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A zwiększa ekspozycję na wenetoklaks i może zwiększać ryzyko wystąpienia TLS w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki oraz innego działania toksycznego. Rozpoczynanie leczenia i faza miareczkowania dawki. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie wenetoklaksu z silnymi inhibitorami CYP3A w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki. Należy unikać jednoczesnego stosowania wenetoklaksu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki. Należy rozważyć stosowanie innych leków. Jeśli konieczne jest stosowanie umiarkowanego inhibitora CYP3A, dawkę początkową i miareczkowane dawki wenetoklaksu należy zmniejszyć o co najmniej 50%. Należy dokładniej kontrolować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności. Po zakończeniu fazy miareczkowania dawki. U pacjentów, którzy przyjmują ustaloną dawkę dobową produktu, dawkę wenetoklaksu należy zmniejszyć o 50%, jeśli jest stosowany jednocześnie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A i o 75%, jeśli jest stosowany jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A. Należy dokładniej kontrolować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności i może być konieczne dalsze dostosowanie dawki. Podawanie dawki wenetoklaksu stosowanej przed rozpoczęciem stosowania inhibitora CYP3A należy wznowić 2-3 dni po zaprzestaniu stosowania inhibitora. Pominięcie przyjęcia dawki. W przypadku pominięcia dawki wenetoklaksu, jeśli od czasu, w którym jest zwykle przyjmowana upłynęło mniej niż 8 h, pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej tego samego dnia. Jeśli upłynęło więcej niż 8 h, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i wznowić przyjmowanie leku następnego dnia zgodnie z ustalonym schematem dawkowania. Jeśli po przyjęciu dawki u pacjenta wystąpią wymioty, tego dnia nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Kolejną przepisaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Osoby w podeszłym wieku. Nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ClCr ł30 ml/min. i <90 ml/min. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (ClCr <80 ml/min) może być konieczna bardziej intensywna profilaktyka i monitorowanie w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia TLS podczas rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki. Nie określono bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (ClCr <30 ml/min) lub pacjentów dializowanych, ani nie ustalono dawki zalecanej u tych pacjentów. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wenetoklaks należy podawać tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem. Pacjentów należy uważnie obserwować, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności z powodu zwiększonego ryzyka TLS. Zaburzenia czynności wątroby. Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy dokładnie obserwować pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności podczas rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki. Nie określono bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się podawania wenetoklaksu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności wenetoklaksu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.UwagiNależy poinformować pacjentów, aby połykali tabl. w całości popijając wodą, codziennie o mniej więcej tej samej porze. Tabl. należy przyjmować podczas posiłku, aby uniknąć ryzyka braku skuteczności. Tabl. nie należy rozgryzać, kruszyć lub łamać przed połknięciem. W trakcie fazy miareczkowania dawki, wenetoklaks należy przyjmować rano, aby ułatwić wykonywanie kontrolnych badań laboratoryjnych. Podczas leczenia wenetoklaksem należy unikać spożywania grejpfrutów, pomarańczy sewilskich (gorzkich) i karamboli (oskomian pospolity) oraz ich przetworów.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki. Jednoczesne stosowanie preparatów zawierających dziurawiec zwyczajny.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościZespół rozpadu guza, w tym przypadki zgonów, występował u uprzednio leczonych pacjentów z CLL z dużą masą guza, gdy leczono ich produktem leczniczym. Lek może spowodować szybką redukcję masy guza i dlatego stwarza ryzyko wystąpienia TLS w początkowej, trwającej 5 tyg. fazie miareczkowania dawki. Zmiany w stężeniach elektrolitów wskazujące na TLS, które wymagają natychmiastowego postępowania, mogą wystąpić już 6-8 h po podaniu 1-szej dawki wenetoklaksu i po każdym zwiększeniu dawki. Ryzyko wystąpienia TLS stanowi kontinuum z udziałem wielu czynników, w tym współistniejących chorób. U pacjentów z dużą masą guza [np. węzeł chłonny o średnicy ł5 cm lub zwiększona bezwzględna liczba limfocytów, ALC ł25 x 109/l (ang. absolute lymphocyte count)] występuje większe ryzyko TLS w momencie rozpoczynania leczenia wenetoklaksem. Zaburzenie czynności nerek (CrCl <80 ml/min) dodatkowo zwiększa to ryzyko. Należy ocenić, czy u pacjentów nie występuje ryzyko i zastosować odpowiednią profilaktykę TLS, w tym nawodnienie i leki przeciw hiperurykemii. Należy wykonywać badania biochemiczne krwi i w przypadku nieprawidłowości natychmiast zastosować odpowiednie postępowanie. Jeśli to konieczne należy przerwać podawanie leku. W przypadku zwiększania się ogólnego ryzyka należy zastosować bardziej intensywne postępowanie (nawadnianie dożylne, częste badania kontrolne, hospitalizacja). Należy postępować zgodnie z instrukcjami. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A zwiększa ekspozycję na wenetoklaks i może zwiększać ryzyko wystąpienia TLS w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki. Również inhibitory P-gp lub BCRP mogą zwiększać ekspozycję na wenetoklaks. U pacjentów leczonych wenetoklaksem informowano o neutropenii III° lub IV°. Przez cały okres leczenia należy wykonywać badania morfologiczne krwi. Zaleca się czasowe przerwanie podawania leku lub zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężką neutropenią. Należy rozważyć zastosowanie leczenia wspomagającego, w tym leków przeciwdrobnoustrojowych w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych zakażenia. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności immunizacji żywymi atenuowanymi szczepionkami podczas leczenia i po leczeniu wenetoklaksem. Żywych szczepionek nie należy podawać podczas leczenia i po jego zakończeniu aż do czasu odbudowy komórek B. Podawanie w skojarzeniu induktorów CYP3A4 może doprowadzić do zmniejszenia ekspozycji na wenetoklaks i w konsekwencji ryzyka braku skuteczności. Należy unikać stosowania wenetoklaksu jednocześnie z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A4. Kobiety w wieku rozrodczym muszą podczas przyjmowania wenetoklaksu stosować wysoce skuteczną metodę zapobiegania ciąży. Produkt leczniczy nie ma wpływu lub wpływ ten jest nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów stosujących produkt leczniczy informowano o uczuciu zmęczenia i należy to uwzględnić oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.InterakcjeWenetoklaks jest metabolizowany głównie z udziałem CYP3A. Leki, które mogą zwiększać stężenia wenetoklaksu w osoczu. Podawanie w skojarzeniu 400 mg ketokonazolu raz/dobę, silnego inhibitora CYP3A, P-gp i BCRP przez 7 dni 11 pacjentom zwiększyło Cmax wenetoklaksu 2,3-krotnie oraz AUCµ - 6,4-krotnie. Przewiduje się, że podawanie wenetoklaksu w skojarzeniu z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększy AUC wenetoklaksu średnio o 5,8- do 7,8-krotnie. W czasie rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia TLS stosowanie wenetoklaksu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A (np. ketokonazol, rytonawir, klarytromycyna, itrakonazol, worykonazol, posakonazol) jest przeciwwskazane. W czasie rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki należy unikać jednoczesnego stosowania wenetoklaksu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. erytromycyna, cyprofloksacyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Należy rozważyć stosowanie innych leków. Jeśli konieczne jest stosowanie umiarkowanego inhibitora CYP3A, należy o co najmniej 50% zmniejszyć dawkę początkową wenetoklaksu i kolejne dawki w fazie miareczkowania. Należy dokładniej kontrolować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe TLS. U pacjentów, którzy zakończyli fazę miareczkowania dawki i przyjmują stałą dobową dawkę wenetoklaksu, dawkę wenetoklaksu należy zmniejszyć o 50%, jeśli jest stosowany jednocześnie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A i o 75%, jeśli jest stosowany jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A. Należy dokładniej kontrolować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności i może być konieczne dalsze dostosowanie dawki. Podawanie leku w dawce, jaką stosowano przed rozpoczęciem stosowania inhibitora CYP3A należy wznowić 2-3 dni po zaprzestaniu stosowania inhibitora. Podczas leczenia wenetoklaksem należy unikać spożywania grejpfrutów, pomarańczy sewilskich (gorzkich) i karamboli (oskomian pospolity) oraz ich przetworów, ponieważ zawierają one inhibitory CYP3A. Wenetoklaks jest substratem P-gp i BCRP. Podanie w skojarzeniu pojedynczej dawki 600 mg ryfampiny, inhibitora P-gp, 11 zdrowym uczestnikom badania zwiększyło Cmax wenetoklaksu o 106% i AUCµ o 78%. Należy unikać podawania wenetoklaksu jednocześnie z inhibitorami P-gp i BCRP w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki. Jeśli konieczne jest zastosowanie inhibitora P-gp i BCRP, należy dokładnie kontrolować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności. Leki, które mogą zmniejszać stężenia wenetoklaksu w osoczu. Podawanie w skojarzeniu 600 mg ryfampiny raz/dobę, silnego induktora CYP3A, przez 13 dni 10 zdrowym uczestnikom badania zmniejszyło Cmax wenetoklaksu o 42% i AUCµ o 71%. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego z silnymi induktorami CYP3A (np. karbamazepina, fenytoina, ryfampina) lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. bozentan, efawirenz, etrawiryna, modafinil, nafcylina). Należy rozważyć zastosowanie innych leków w mniejszym stopniu indukujących CYP3A. Preparaty zawierające dziurawiec zwyczajny są przeciwwskazane podczas leczenia wenetoklaksem, ponieważ może to zmniejszać jego skuteczność. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego (np. inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2, leki zobojętniające sok żołądkowy) nie wpływają na biodostępność wenetoklaksu. Nie zaleca się podawania sekwestrantów kwasów żółciowych w skojarzeniu z wenetoklaksem, ponieważ może to zmniejszać wchłanianie wenetoklaksu. Jeśli sekwestrant kwasów żółciowych ma być podawany w skojarzeniu z wenetoklaksem, należy postępować zgodnie z ChPL sekwestranta kwasów żółciowych, aby zmniejszyć ryzyko interakcji, a wenetoklaks należy podawać po upływie co najmniej 4-6 h od przyjęcia sekwestranta kwasów żółciowych. Leki, których stężenia w osoczu może zmieniać wenetoklaks. W badaniu interakcji leków przeprowadzonym u trzech zdrowych ochotników, podanie wenetoklaksu w pojedynczej dawce 400 mg z warfaryną w dawce 5 mg spowodowało zwiększenie o 18% do 28% Cmax i AUCµ R-warfaryny i S-warfaryny. Ponieważ wenetoklaksu nie podawano do osiągnięcia stanu stacjonarnego, u pacjentów otrzymujących warfarynę zaleca się dokładne kontrolowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR). Wenetoklaks jest inhibitorem P-gp, BCRP i OATP1B1 in vitro. Należy unikać podawania substratów P-gp lub BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyna, dabigatran, ewerolimus i syrolimus) w skojarzeniu z produktem leczniczym. Jeśli konieczne jest zastosowanie substratu P-gp lub BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym, należy go stosować z zachowaniem ostrożności. W przypadku podawanych doustnie substratów P-gp lub BCRP, wrażliwych na hamowanie w przewodzie pokarmowym (np. eteksylan dabigatranu), należy zachować możliwie największy odstęp czasu od podania wenetoklaksu, aby ograniczyć do minimum możliwość interakcji. Jeśli lek z grupy statyn (substrat OATP) stosowany jest jednocześnie z wenetoklaksem, zaleca się dokładne monitorowanie toksyczności związanej ze stosowaniem statyn.Ciąża i laktacjaKobiety powinny unikać zajścia w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego i przez okres co najmniej 30 dni po zakończeniu leczenia. Z tego względu kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas stosowania wenetoklaksu i przez 30 dni po zaprzestaniu leczenia. Obecnie nie wiadomo, czy wenetoklaks może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i dlatego kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować metodę barierową. Na podstawie badań toksycznego działania na zarodek i płód u zwierząt stwierdzono, że wenetoklaks może uszkadzać płód, kiedy zostanie podany kobietom w ciąży. Brak odpowiednich i prawidłowo kontrolowanych danych o stosowaniu wenetoklaksu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania wenetoklaksu w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują wysoce skutecznych metod zapobiegania ciąży. Nie wiadomo, czy wenetoklaks lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka u karmionych piersią niemowląt. Podczas leczenia produktem medycznym należy przerwać karmienie piersią. Brak dostępnych danych dotyczących wpływu wenetoklaksu na płodność u ludzi. Na podstawie działania toksycznego na jądra u psów przy istotnym klinicznie narażeniu stwierdzono, że leczenie produktem leczniczym może upośledzać płodność u mężczyzn. Przed rozpoczęciem leczenia, u niektórych pacjentów płci męskiej można rozważyć przekazanie informacji o możliwości przechowania nasienia w banku spermy.Działania niepożądanePodsumowanie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego oparte jest na łącznych danych uzyskanych od 296 pacjentów leczonych wenetoklaksem w 2 badaniach klinicznych II fazy i 1 badaniu I fazy. W badaniach uczestniczyli wcześniej leczeni pacjenci z CLL, w tym 188 pacjentów z obecnością delecji w obszarze 17p i 92 pacjentów, u których nie było skuteczne leczenie inhibitorem receptora komórek B. Pacjentów leczono produktem leczniczym 400 mg raz/dobę w monoterapii z zastosowaniem schematu miareczkowania dawki. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (ł 20%) o każdym stopniu nasilenia u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy były neutropenia/zmniejszenie liczby neutrofilii, biegunka, nudności, niedokrwistość, zakażenie górnych dróg oddechowych, uczucie zmęczenia, hiperfosfatemia, wymioty i zaparcia. Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (ł2%) były zapalenie płuc, gorączka neutropeniczna i TLS. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie górnych dróg oddechowych; (często) zapalenie płuc, zakażenie dróg moczowych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, niedokrwistość; (często) gorączka neutropeniczna, limfopenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hiperfosfatemia; (często) zespół rozpadu guza, hiperkaliemia, hiperurykemia, hiperkalcemia. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności, zaparcia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) uczucie zmęczenia. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Zaprzestanie leczenia z powodu działań niepożądanych nastąpiło u 9,1% pacjentów. Modyfikacja dawkowania z powodu działań niepożądanych nastąpiła u 11,8% pacjentów. Zespół rozpadu guza jest ważnym zidentyfikowanym ryzykiem podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym. W początkowych badaniach I fazy w celu ustalenia dawki, z krótszą (2-3 tyg.) fazą miareczkowania i większą dawką początkową, odsetek występowania TLS wynosił 13% (10/77; 5 przypadków TLS wykrytego laboratoryjnie; 5 przypadków klinicznego TLS), w tym 2 zgony i 3 przypadki ostrej niewydolności nerek, jeden przypadek wymagający dializowania. Ryzyko wystąpienia TLS zmniejszyło się po zmianie schematu dawkowania i modyfikacji obejmującej postępowanie profilaktyczne i monitorowanie. W badaniach klinicznych wenetoklaksu, pacjentów z mierzalnym węzłem chłonnym ł10 cm lub z ALC ł25 x 109/l i mierzalnym węzłem chłonnym ł5 cm hospitalizowano, aby umożliwić bardziej intensywne nawadnianie i monitorowanie w 1-szym dniu podawania dawki 20 mg i 50 mg w fazie miareczkowania. U 122 pacjentów z CLL rozpoczynających leczenie od dawki 20 mg, zwiększanej przez okres 5 tyg. do dawki dobowej 400 mg, odsetek występowania TLS wynosił 3%. Wszystkie przypadki TLS były wykryte laboratoryjnie (nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych spełniające ł 2 z następujących kryteriów występujących w odstępach do 24 h po sobie: potas >6 mmol/l, kwas moczowy >476 µmol/l, wapń <1,75 mmol/l lub fosfor >1,5 mmol/l lub zgłoszenie jako zdarzenie TLS) i wystąpiły u pacjentów z węzłem chłonnym (węzłami) ł5 cm lub ALC ł25 x 109/l. U pacjentów tych nie zaobserwowano TLS z takimi następstwami klinicznymi jak ostra niewydolność nerek, zaburzenia rytmu serca lub nagły zgon i/lub drgawki. U wszystkich pacjentów CrCl wynosił ł50 ml/min.PrzedawkowanieNie ma swoistego antidotum dla wenetoklaksu. Pacjenci, u których doszło do przedawkowania powinni być dokładnie monitorowani i należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące.W fazie miareczkowania dawki, należy przerwać leczenie i dokładnie monitorować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe TLS (gorączka, dreszcze, nudności, wymioty, splątanie, duszność, drgawki, nieregularny rytm pracy serca, ciemny lub mętny mocz, nietypowe zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, ból i powiększenie obwodu brzucha) oraz innego działania toksycznego. Biorąc pod uwagę dużą objętość dystrybucji wenetoklaksu oraz duży stopień wiązania z białkami, nie należy oczekiwać, aby można było istotnie usunąć wenetoklaks z organizmu stosując dializę.DziałanieWenetoklaks jest silnie działającym, selektywnym inhibitorem białka antyapoptotycznego Bcl-2 (ang. B-cell lymphoma 2). Nadekspresję Bcl-2 wykazano w komórkach CLL, gdzie jest mediatorem przeżycia komórki nowotworowej co wiązano z opornością na chemioterapeutyki. Wenetoklaks wiąże się bezpośrednio z bruzdą wiążącą BH3 w Bcl-2, wypierając zawierające motyw BH3 białka proapoptotyczne, takie jak BIM, co zapoczątkowuje wzrost przepuszczalności zewnętrznej błony mitochondrialnej (ang. MOMP), aktywację kaspaz i programowaną śmierć komórki. W badaniach nieklinicznych wenetoklaks wykazał działanie cytotoksyczne w komórkach nowotworowych z nadekspresją Bcl-2.Skład1 tabl. powl. zawiera 10 mg, 50 mg lub 100 mg wenetoklaksu.
Antykoncepcja
Grejpfrut
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria D
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu
Dziurawiec
B
Komentarze
[ z 0]