WskazaniaRak piersi. Rak piersi z przerzutami. Produkt jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2 dodatnim rakiem piersi z przerzutami: w monoterapii do leczenia tych pacjentów, którzy otrzymali dotychczas co najmniej dwa schematy chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami - uprzednio stosowane schematy chemioterapii musiały zawierać przynajmniej antracykliny i taksany, o ile nie było przeciwwskazań do tego typu leczenia - oraz u pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych, u których nie powiodła się hormonoterapia, o ile nie było przeciwwskazań do tego typu leczenia; skojarzeniu z paklitakselem do leczenia tych pacjentów, którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami i dla których antracyklina jest niewskazana. W skojarzeniu z docetakselem do leczenia tych pacjentów, którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami. W skojarzeniu z inhibitorem aromatazy do leczenia pacjentek po menopauzie, z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych, u których doszło do rozwoju choroby nowotworowej z przerzutami, nieleczonych wcześniej trastuzumabem. Wczesne stadium raka piersi. Produkt jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z HER2 - dodatnim rakiem piersi we wczesnym stadium: po operacji, chemioterapii (neoadiuwantowej lub adiuwantowej) oraz radioterapii (jeżeli jest stosowana). Po chemioterapii adiuwantowej z doksorubicyną i cyklofosfamidem, w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem. W skojarzeniu z chemioterapią adiuwantową z użyciem docetakselu i karboplatyny. W skojarzeniu z neoadiuwantową chemioterapią i następnie w terapii adiuwantowej opartej o produkt w miejscowo zaawansowanym (w tym zapalnym) raku piersi lub w przypadku guza >2 cm średnicy. Produkt powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów z przerzutowym lub wczesnym rakiem piersi, u których stwierdzono, za pomocą odpowiednio walidowanych testów, w komórkach guza albo nadekspresję receptora HER2, albo amplifikację genu HER2. Rak żołądka z przerzutami. Produkt w skojarzeniu z kapecytabiną lub 5-fluorouracylem i cis-platyną jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim gruczolakorakiem żołądka z przerzutami lub połączenia żołądkowo-przełykowego, których nie poddawano wcześniej terapii przeciwnowotworowej z powodu choroby rozsianej. Produkt powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów z rakiem żołądka z przerzutami, u których stwierdzono w komórkach guza nadekspresję HER2, określaną jako IHC2+ i potwierdzoną wynikami SISH lub FISH lub przez wynik IHC3+. W diagnostyce guza powinny być zastosowane odpowiednie i zwalidowane metody oceny.DawkowaniePrzed rozpoczęciem leczenia obowiązkowe jest oznaczenie receptorów HER2. Leczenie produktem powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej i powinno być podawane wyłącznie przez personel medyczny. Postać dożylna produktu nie jest przeznaczona do podawania podskórnego i należy podawać ją wyłącznie we wlewie dożylnym. W celu zapobiegnięcia pomyłkom medycznym ważne jest sprawdzenie etykiet na fiolkach, aby upewnić się, że lekiem przygotowanym i podanym jest lek (trastuzumab), a nie Kadcyla (trastuzumab emtanzyna). Rak piersi z przerzutami. Schemat 3-tyg. Zalecana początkowa dawka nasycająca wynosi 8 mg/kg mc.. Zalecana dawka podtrzymująca powtarzana w 3-tyg. odstępach wynosi 6 mg/kg mc., zaczynając 3 tyg. po dawce nasycającej. Schemat tyg. Zalecana początkowa dawka nasycająca wynosi 4 mg/kg mc. Zalecana cotyg. dawka podtrzymująca wynosi 2 mg/kg mc., rozpoczynając po upływie tyg. od podania dawki nasycającej. Stosowanie w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem. W badaniach fundamentalnych (H0648g, M77001) paklitaksel lub docetaksel był podawany następnego dnia od podania pierwszej dawki trastuzumabu (dawkowanie przedstawiono w ChPL) paklitakselu lub docetakselu) i natychmiast po kolejnych dawkach trastuzumabu, jeżeli poprzednio podana dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Stosowanie w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy. W badaniu podstawowym (BO16216) trastuzumab i anastrozol były podawane od pierwszego dnia. Nie stosowano ograniczeń odstępów czasowych podawania trastuzumabu i anastrozolu (dawkowanie przedstawiono w ChPL anastrozolu lub innego inhibitora aromatazy). Wczesne stadium raka piersi. Schemat 3-tyg. i tyg. W schemacie 3-tyg. zalecana początkowa dawka nasycająca produktu wynosi 8 mg/kg mc. Zalecana dawka podtrzymująca produktu powtarzana w 3-tyg. odstępach wynosi 6 mg/kg mc., zaczynając 3 tyg. po dawce nasycającej. W schemacie tyg. (początkowa dawka nasycająca wynosi 4 mg/kg mc., a następnie 2 mg/kg mc. co tydzień) podaje się w skojarzeniu z paklitakselem po chemioterapii z użyciem doksorubicyny i cyklofosfamidu. Inf. dotyczące dawkowania w skojarzeniu z chemioterapią - patrz ChPL. Rak żołądka z przerzutami. Schemat 3-tyg. Zalecana początkowa dawka nasycająca to 8 mg/kg mc. Zalecana dawka podtrzymująca powtarzana w 3-tyg. odstępach wynosi 6 mg/kg mc., zaczynając 3 tyg. po dawce nasycającej. Rak piersi i rak żołądka. Okres leczenia. Pacjenci z rakiem piersi z przerzutami lub rakiem żołądka z przerzutami powinni być leczeni produktem do progresji choroby. Pacjenci z wczesnym rakiem piersi powinni być leczeni produktem przez rok lub do momentu nawrotu choroby, w zależności od tego, co wystąpi pierwsze. U chorych z rakiem piersi we wczesnym stadium nie zaleca się prowadzenia terapii przez okres dłuższy niż rok. Zmniejszenie dawki. W przeprowadzonych badaniach klinicznych nie zmniejszano dawki trastuzumabu. Pacjenci mogli kontynuować leczenie w czasie trwania odwracalnej, wywołanej chemioterapią, mielosupresji, powinni być jednak w tym czasie uważnie obserwowani pod kątem występowania powikłań neutropenii. W celu uzyskania inf. dotyczącej redukcji dawek lub opóźniania podawania paklitakselu, docetakselu lub inhibitora aromatazy, patrz odpowiednie ChPL. Jeżeli wartość frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) zmniejszy się względem wartości wyjściowej ł10 punktów procentowych ORAZ do poniżej 50%, należy wstrzymać leczenie i powtórzyć pomiar LVEF w ciągu ok. 3 tyg. Jeżeli wartość LVEF nie poprawiła się lub doszło do jej dalszego zmniejszenia lub jeśli rozwinie się objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF), zdecydowanie zaleca się przerwanie stosowania produktu, chyba że korzyści dla danego pacjenta przeważają nad ryzykiem. Wszyscy tacy pacjenci powinni być konsultowani przez kardiologa i następnie poddani obserwacji. Dawki pominięte. W przypadku pominięcia dawki produktu o tydz. lub mniej należy podać jak najszybciej zwykłą dawkę podtrzymującą (schemat tyg.: 2 mg/kg; schemat 3-tyg.: 6 mg/kg). Nie czekać na następny zaplanowany cykl. Następne dawki podtrzymujące powinny być podawane odpowiednio po 7 lub 21 dniach zgodnie z cotyg. lub 3-tyg. schematem podawania. W przypadku pominięcia dawki produktu o więcej niż tydz., należy jak najszybciej podać ponownie dawkę nasycającą produktu przez ok. 90 min. (schemat tyg.: 4 mg/kg; schemat 3-tyg.: 8 mg/kg). Następne dawki podtrzymujące produktu powinny być podawane odpowiednio 7 dni lub 21 później zgodnie z cotyg. lub 3-tyg. schematem podawania. Szczególne grupy pacjentów. Nie przeprowadzano badań dotyczących farmakokinetyki ukierunkowanych na stosowanie leku u osób starszych ani u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby. W populacyjnych analizach farmakokinetyki leku nie stwierdzono, że wiek lub niewydolność nerek wpływają na dystrybucję trastuzumabu. Dzieci i młodzież. Stosowanie produktu leczniczego u dzieci i młodzieży nie jest właściwe.UwagiProdukt jest przeznaczony do podawania dożylnego. Dawka nasycająca powinna być podawana w 90-min. wlewie dożylnym. Nie podawać przez wstrzyk. ani jako bolus. Wlew dożylny produktu powinien być prowadzony przez wykwalifikowany personel przygotowany do leczenia anafilaksji i mający zapewniony dostęp do zestawu ratującego życie. Pacjenci powinni być obserwowani przez co najmniej 6 h od rozpoczęcia pierwszego wlewu i przez 2 h od rozpoczęcia kolejnych wlewów pod kątem wystąpienia objawów takich jak gorączka, dreszcze lub innych objawów związanych z wlewem dożylnym. Przerwanie lub spowolnienie wlewu może pomóc w kontrolowaniu tych objawów. Wlew może być wznowiony po zmniejszeniu nasilenia objawów. Jeżeli początkowa dawka nasycająca była dobrze tolerowana, dawki kolejne mogą być podawane w 30-min. wlewie. Instrukcja dotycząca rozpuszczania dożylnej postaci produktu przed podaniemPrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na trastuzumab, białka mysie lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężka duszność spoczynkowa z powodu powikłań związanych z zaawansowaną chorobą nowotworową lub wymagająca tlenoterapii.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościW celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa i numer serii podawanego produktu powinny być czytelnie wpisane. W celu zapewnienia zadowalającej wiarygodności wyników oznaczenie HER2 musi zostać wykonane w specjalistycznym laboratorium. Obecnie nie są dostępne dane z badań klinicznych, które dotyczą pacjentów poddawanych powtórnej terapii, po wcześniejszej terapii adiuwantowej trastuzumabem. Pacjenci poddani terapii produktem leczniczym mają zwiększone ryzyko wystąpienia CHF (klasa II–IV wg klasyfikacji NYHA) lub bezobjawowej dysfunkcji serca. Zaburzenia te stwierdzono u pacjentów, u których stosowano trastuzumab w monoterapii, w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem, zwłaszcza po chemioterapii zawierającej antracykliny (doksorubicynę lub epirubicynę). Nasilenie tych zaburzeń było umiarkowane lub duże i mogły one prowadzić do zgonu pacjenta. Dodatkowo należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem powikłań sercowych, np. z nadciśnieniem tętniczym, udokumentowaną chorobą wieńcową, niewydolnością serca, LVEF <55 %, chorych w starszym wieku. Wszyscy pacjenci zakwalifikowani wstępnie do leczenia produktem, a szczególnie pacjenci leczeni wcześniej antracyklinami i cyklofosfamidem (AC), powinni być poddani wstępnej ocenie wydolności serca z badaniem podmiotowym i fizykalnym, elektrokardiograficznym (EKG) i/lub badaniem izotopowego bramkowania serca (MUGA) lub rezonansem magnetycznym. Kontrola chorych może pomóc w określeniu pacjentów, u których doszło do zaburzeń czynności serca. Ocenę kardiologiczną należy przeprowadzać wyjściowo, a następnie powtarzać ją co 3 m-ce w trakcie terapii oraz co 6 m-cy po zakończeniu leczenia przez 24 m-ce od podania ostatniej dawki produktu. Przed rozpoczęciem terapii produktem należy dokonać dokładnej oceny korzyści i ryzyka. W oparciu o farmakokinetyczną analizę populacyjną wszystkich dostępnych danych trastuzumab może być obecny w krążeniu przez okres do 7 m-cy po zakończeniu leczenia. Pacjenci otrzymujący antracykliny po odstawieniu trastuzumabu mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca. Jeżeli to możliwe, lekarze powinni unikać stosowania terapii opartej na antracyklinach w okresie do 7 m-cy po zakończeniu podawania trastuzumabu. W przypadku podawania antracyklin należy uważnie monitorować czynność serca. Powinno się przeprowadzić odpowiednią ocenę kardiologiczną u chorych, u których występują wątpliwości po wstępnej ocenie wydolności sercowo-naczyniowej. W trakcie terapii należy monitorować czynność serca (np. co 12 tyg.) u wszystkich pacjentów. Monitorowanie może pomóc wyodrębnić grupę pacjentów, u których wystąpiły zaburzenia kardiologiczne. U pacjentów, u których wystąpiły bezobjawowe zaburzenia kardiologiczne zaleca się częstsze monitorowanie (np. co 6-8 tyg.). Jeżeli u pacjentów nasila się niewydolność lewej komory, bez objawów klinicznych, lekarz powinien rozważyć odstawienie trastuzumabu, jeśli do tej pory nie zaobserwowano klinicznych korzyści z jego stosowania. Bezpieczeństwa kontynuacji lub wznowienia terapii trastuzumabem u chorych, u których doszło do zaburzeń czynności serca, nie oceniono w prospektywnych badaniach klinicznych. Jeżeli wartość LVEF zmniejszy się w stosunku do wartości wyjściowej ł10 punktów procentowych ORAZ wyniesie poniżej 50%, należy wstrzymać leczenie i powtórzyć pomiar LVEF w ciągu ok. 3 tyg. Jeżeli nie dojdzie do poprawy frakcji wyrzutowej lub nastąpi jej dalsze zmniejszenie, lub wystąpi objawowa niewydolność serca, zdecydowanie zaleca się przerwanie podawania trastuzumabu, chyba że korzyści dla danego pacjenta przeważają nad ryzykiem. Wszyscy tacy pacjenci powinni być konsultowani przez kardiologa i następnie obserwowani. Jeżeli podczas leczenia produktem rozwinie się objawowa niewydolność mięśnia sercowego, należy wdrożyć standardowe leczenie farmakologiczne. U większości chorych, u których wystąpiła niewydolność serca lub bezobjawowe zaburzenia czynności serca w trakcie fundamentalnych badań klinicznych, zaburzenie to ustąpiło po stosowaniu standardowej terapii w niewydolności serca składającej się z inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) lub blokera receptora angiotensyny (ARB) i b-adrenolityka. Większość pacjentów z objawami kardiologicznymi, którzy odnieśli kliniczne korzyści z leczenia trastuzumabem, kontynuowało leczenie i nie obserwowano dodatkowych zdarzeń sercowych. Rak piersi z przerzutami. Produkt w połączeniu z antracyklinami nie powinien być stosowany jednocześnie w raku piersi z przerzutami. Pacjenci z rakiem piersi z przerzutami, którzy wcześniej byli leczeni antracyklinami, są również narażeni na ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca w trakcie terapii produktem, jest ono jednak mniejsze niż u pacjentów podczas jednoczesnego podawania produktu i antracyklin. U pacjentów z wczesnym rakiem piersi badania oceniające czynność serca wykonane przed rozpoczęciem leczenia powinny być powtarzane co 3 m-ce w trakcie leczenia, a następnie co 6 m-cy od chwili przerwania leczenia aż do upływu 24 m-cy od podania ostatniej dawki produktu. U pacjentów otrzymujących chemioterapię zawierającą antracykliny zaleca się kontynuację badań kontrolnych, które należy powtarzać raz w roku aż do upływu 5 lat od podania ostatniej dawki produktu lub dłużej w przypadku stwierdzenia ciągłego spadku LVEF. Pacjenci z przebytym zawałem serca, dławicą piersiową wymagającą stosowania leków, przebytą lub obecną CHF (NYHA klasa II–IV), LVEF <55%, inną kardiomiopatią, zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia, klinicznie istotną wadą zastawek serca, źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (bez przypadków nadciśnienia tętniczego dobrze kontrolowanego farmakologicznie) lub z hemodynamicznie istotnym wysiękiem osierdziowym byli wykluczeni z udziału w fundamentalnych badaniach klinicznych nad trastuzumabem stosowanym w ramach adiuwantowego lub neoadiuwantowego leczenia niezaawansowanego raka piersi. Z tego powodu u tych chorych nie zaleca się takiej terapii. Leczenie adiuwantowe. Produkt i antracykliny nie powinny być jednocześnie stosowane w połączeniu z leczeniem adiuwantowym. U pacjentów z wczesnym rakiem piersi obserwowano wzrost częstości objawowych i bezobjawowych incydentów sercowych w populacji, w której trastuzumab był podawany po zastosowaniu chemioterapii zawierającej antracykliny, w porównaniu do populacji otrzymującej schemat niezawierający antracyklin, złożony z docetakselu i karboplatyny i wzrost ten był zaznaczony silniej, gdy trastuzumab był podawany jednocześnie z taksanami, niż wówczas gdy lek był stosowany sekwencyjnie po taksanach. Niezależnie od zastosowanego schematu, większość objawowych incydentów sercowych występowało w ciągu pierwszych 18 m-cy. W jednym z 3 rejestracyjnych badań, w którym była dostępna mediana obserwacji 5,5 roku (BCIRG006) zaobserwowano ciągły wzrost skumulowanej częstości objawowych incydentów sercowych lub zmian LVEF u pacjentów, którzy otrzymywali trastuzumab jednocześnie z taksanem po wcześniejszym leczeniu antracyklinami, wynoszący do 2,37% w porównaniu z ok. 1% w dwóch grupach porównawczych (antracyklina plus cyklofosfamid, a następnie taksan, oraz taksan, karboplatyna i trastuzumab). Na podstawie analizy 4 dużych badań klinicznych dotyczących terapii uzupełniającej chorych a raka piersi określono następujące czynniki ryzyka wystąpienia powikłań kardiologicznych: starszy wiek (>50 lat), mała LVEF (<55%) wyjściowo, przed rozpoczęciem lub w trakcie terapii paklitakselem, zmniejszenie LVEF o 10-15 punktów procentowych oraz stosowanie leków przeciw nadciśnieniu tętniczemu obecnie lub w przeszłości. U pacjentów poddanych terapii trastuzumabem ryzyko wystąpienia zaburzeń kardiologicznych po zakończeniu chemioterapii było większe w przypadku stosowania większej dawki całkowitej antracykliny przed rozpoczęciem terapii trastuzumabem oraz u pacjentów z nadwagą (BMI >25 kg/m2). U pacjentów z wczesnym rakiem piersi kwalifikujących się do leczenia neoadiuwantowoadiuwantowego produkt powinien być stosowany jednocześnie z antracyklinami wyłącznie u pacjentów nieleczonych dotąd chemioterapią i tylko z użyciem małej dawki antracyklin np. maks. dawka kumulacyjna: doksorubicyny 180 mg/m2 lub epirubicyny 360 mg/m2. Jeżeli pacjentów poddano jednoczasowo pełnemu leczeniu składającemu się z produktu i antracykliny w małej dawce, stosowanych w ramach terapii neoadiuwantowej, nie należy podawać dodatkowej chemioterapii po leczeniu operacyjnym. W pozostałych sytuacjach klinicznych decyzja o potrzebie użycia dodatkowej chemioterapii zależy od indywidulanych czynników. Doświadczenie z jednoczesnej terapii trastuzumabem i antracykliną w małej dawce jest obecnie ograniczone do wyników 2 badań klinicznych (MO16432 oraz BO22227). W badaniu fundamentalnym MO16432 trastuzumab podawano równocześnie z chemioterapią neoadiuwantową zawierającą 3 cykle doksorubicyny (skumulowana dawka 180 mg/m2). Częstość występowania objawowej dysfunkcji serca wyniosła 1,7% w grupie, w której stosowano trastuzumab. W kluczowym badaniu BO22227 trastuzumab podawano jednocześnie z chemioterapią neoadiuwantową zawierającą 4 cykle epirubicyny (skumulowana dawka 300 mg/m2); przy medianie okresu obserwacji przekraczającej 70 m-cy częstość występowania niewydolności serca/zastoinowej niewydolności serca w ramieniu z trastuzumabem w formie dożylnej wyniosła 0,3%. Doświadczenia kliniczne u chorych po 65 rż. są ograniczone. Raportowano ciężkie IRRs związane z wlewem trastuzumabu obejmujące duszność, nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, świsty, nadciśnienie, skurcz oskrzeli, tachyarytmię nadkomorową, zmniejszoną saturację tlenem, anafilaksję, zespół zaburzeń oddechowych, pokrzywkę i obrzęk naczynioruchowy. Można stosować premedykację, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia tych powikłań. Większość tych działań niepożądanych występuje podczas lub w ciągu 2,5 h od chwili rozpoczęcia pierwszego wlewu. Jeśli wystąpią objawy niepożądane związane z wlewem, wlew powinien zostać zatrzymany lub zwolniony, a pacjent powinien być obserwowany aż do ustąpienia wszystkich stwierdzonych objawów. W leczeniu tych objawów można stosować leki przeciwbólowe i/lub przeciwgorączkowe, jak petydyna lub paracetamol, albo leki antyhistaminowe, jak difenhydramina. U większości pacjentów doszło do ustąpienia objawów i następnie otrzymali oni kolejne wlewy trastuzumabu. W leczeniu poważnych reakcji niepożądanych z powodzeniem stosowano leczenie wspomagające: tlenoterapię, leki z grupy agonistów receptora b i kortykosteroidy. W rzadkich przypadkach reakcje te związane są z gwałtownym przebiegiem klinicznym kończącym się zgonem pacjenta. U pacjentów z dusznością spoczynkową, związaną z powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej i chorobami towarzyszącymi, ryzyko powikłań kończących się zgonem związanych z wlewem może być zwiększone, dlatego tacy pacjenci nie powinni być leczeni trastuzumabem. Opisywano również początkową poprawę z następowym pogorszeniem i reakcjami opóźnionymi z gwałtownym przebiegiem klinicznym. Powikłania kończące się zgonem występowały w okresie od kilku godzin, aż do jednego tyg. następującego po wlewie. Bardzo rzadko początek objawów związanych z wlewem i zaburzeniami oddechowymi występował u chorych po czasie większym niż 6 h od rozpoczęcia wlewu trastuzumabu. Pacjenci powinni być ostrzeżeni o możliwości wystąpienia takiego opóźnienia oraz powinni być poinstruowani o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli tylko objawy te wystąpią. Po wprowadzeniu trastuzumabu do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji oddechowych związanych z podawaniem produktu. Przypadki te czasem kończyły się zgonem pacjenta. Dodatkowo zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc obejmującej nacieki w płucach, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie płuc, wysięk opłucnowy, zaburzenia oddechowe, ostry obrzęk płuc i niewydolność oddechową. Do czynników ryzyka śródmiąższowej choroby płuc należą wcześniejsze lub aktualnie prowadzone inne terapie przeciwnowotworowe, o których wiadomo, że są z nią związane. Terapie te obejmują: stosowanie taksanów, gemcytabiny, winorelbiny i radioterapii. Te zdarzenia niepożądane mogą wystąpić jako część reakcji związanych z wlewem lub jako reakcje opóźnione. U pacjentów z dusznością spoczynkową związaną z powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej i chorobami towarzyszącymi ryzyko powikłań ze strony układu oddechowego może być zwiększone, dlatego tacy pacjenci nie powinni być leczeni trastuzumabem. Należy zachować ostrożność ze względu na możliwość wystąpienia zapalenia płuc, szczególnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie taksany. Lek może mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom, u których stwierdzono reakcje związane z wlewem należy odradzać prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn do momentu ustąpienia objawów.InterakcjeNie przeprowadzano formalnych badań nad interakcjami leków. Nie obserwowano w badaniach klinicznych klinicznie istotnych interakcji między trastuzumabem a innymi równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi. Dane farmakokinetyczne z badań BO15935 i M77004 u kobiet z przerzutowym rakiem piersi (MBC) HER2-dodatnim sugerowały, że ekspozycja na paklitaksel i doksorubicynę (i ich główne metabolity 6-a-hydroksypaklitaksel POH i doksorubicynol DOL) nie została zmieniona w obecności trastuzumabu (dożylna dawka nasycająca 8 mg/kg lub 4 mg/kg, a następnie odpowiednio dawki dożylne 6 mg/kg co 3 tyg. lub 2 mg/kg co tydz.). Trastuzumab może jednak podnosić całkowitą ekspozycję na jeden metabolit doksorubicyny (7-deoksy-1,3-dihydrodoksorubicynon, D7D). Bioaktywność D7D i kliniczne znaczenie wpływu podniesienia poziomu tego metabolitu były niejasne. Dane z badania JP16003, jednoramiennego badania trastuzumabu (dożylna dawka nasycająca 4 mg/kg i 2 mg/kg raz w tyg.) i docetakselu (dożylna dawka 60 mg/m2) u japońskich kobiet z HER2-dodatnim MBC sugerują, że jednoczesne stosowanie trastuzumabu nie miało wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki docetakselu. Badanie JP19959 było badaniem dodatkowym badania BO18255 (ToGA) prowadzonym u japońskich mężczyzn i kobiet jako pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka w celu oceny farmakokinetyki kapecytabiny i cis-platyny stosowanymi z trastuzumabem lub bez niego. Wyniki tego podbadania sugerowały, że ekspozycja na bioaktywne metabolity (np. 5-FU) kapecytabiny nie była zmieniona przez jednoczesne stosowanie cis-platyny lub jednoczesne stosowanie cis-platyny z trastuzumabem. Jednak sama kapecytabina wykazywała wyższe stężenie i dłuższy okres półtrwania w połączeniu z trastuzumabem. Dane sugerują również, że farmakokinetyka cisplatyny nie była zmieniona pod wpływem jednoczesnego stosowania kapecytabiny lub stosowania kapecytabiny w połączeniu z trastuzumabem. Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO 01305 u pacjentów z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym rakiem HER2-dodatnim sugerują, że trastuzumab nie miał wpływu na farmakokinetykę karboplatyny. Przez porównanie symulowanych stężeń trastuzumabu po stosowaniu trastuzumabu w monoterapii (4 mg/kg dawka nasycająca i 2 mg/kg raz w tyg. dożylnie) i obserwowanych stężeniach w surowicy krwi u japońskich kobiet z HER2-dodatnim MBC (badanie JP16003) nie znaleziono dowodów na występowanie efektu farmakokinetycznego jednoczesnego podawania docetakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Porównanie wyników farmakokinetycznych z dwóch badań II fazy (BO15935 i M77004) i jednego badania fazy III (H0648g), w których pacjentów leczono jednocześnie trastuzumabem i paklitakselem, i z dwóch badań II fazy, w których trastuzumab był podawany w monoterapii (W016229 i MO 16982), u kobiet z MBC HER2-dodatnim wskazuje, że poszczególne i średnie stężenia min. trastuzumabu w surowicy są zróżnicowane w obrębie poszczególnych badań, jednak nie stwierdzono wyraźnego wpływu jednoczesnego podawania paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Porównanie danych farmakokinetycznych trastuzumabu z badania M77004, w którym kobiety z HER2-dodatnim MBC leczono równocześnie trastuzumabem, paklitakselem i doksorubicyną, z danymi farmakokinetycznymi trastuzumabu w badaniach, w których trastuzumab był stosowany jako monoterapia (H0649g) lub w kombinacji z antracyklinami i cyklofosfamidem lub paklitakselem (badanie H0648g), sugerowało brak wpływu doksorubicyny i paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO 01305 sugerują, że karboplatyna nie miała wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu. Jednoczesne stosowanie anastrozolu nie wpływa na farmakokinetykę trastuzumabu.Ciąża i laktacjaKobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia produktem i przez 7 m-cy po jego zakończeniu. Badania dożylnej postaci trastuzumabu dotyczące rozrodczości prowadzono na makakach krabożernych, podając im dawkę 25 razy większą od cotyg. dawki podtrzymującej u ludzi, wynoszącej 2 mg/kg, i nie zaobserwowano zmniejszenia się płodności ani niekorzystnego działania na płód. Obserwowano transport łożyskowy trastuzumabu w ciągu wczesnego (dni 20-50 dnia ciąży) i późnego (dni 120-150 dnia ciąży) okresu rozwoju płodowego. Nie wiadomo, czy trastuzumab może oddziaływać na zdolności rozrodcze. Na podstawie badań na zwierzętach nie zawsze można przewidzieć działanie u ludzi, dlatego też nie należy stosować trastuzumabu podczas ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Po wprowadzeniu produktu na rynek u ciężarnych kobiet otrzymujących trastuzumab obserwowano przypadki zaburzeń wzrostu i/lub funkcji nerek płodu w związku z małowodziem, niektóre związane ze śmiertelnym niedorozwojem płuc płodu. Kobiety ciężarne należy poinformować o możliwości wystąpienia uszkodzenia płodu. Jeśli kobieta w ciąży jest leczona trastuzumabem lub jeśli pacjentka
zajdzie w ciążę podczas otrzymywania trastuzumabu lub w ciągu 7 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki trastuzumabu, powinna być poddana kontroli przez wielodyscyplinarny zespół lekarski. Badania dożylnej postaci trastuzumabu przeprowadzone na karmiących makakach krabożernych z zastosowaniem dawki 25 razy większej od cotyg. dawki podtrzymującej dla ludzi wynoszącej 2 mg/kg, wykazały, że trastuzumab jest wydzielany z mlekiem. Obecność trastuzumabu w surowicy krwi u noworodków małp nie była związana z jakimkolwiek niekorzystnym wpływem na ich wzrost i rozwój od urodzenia do pierwszego m-ca życia. Nie wiadomo, czy trastuzumab jest wydzielany z mlekiem ludzkim. Z uwagi na to, że ludzka IgG jest wydzielana z mlekiem, a potencjalna szkodliwość trastuzumabu dla noworodka nie jest znana, nie należy karmić piersią podczas leczenia produktem, jak też przez okres 7 m-cy od podania ostatniej dawki. Nie są dostępne dane dotyczące wpływu na płodność.Działania niepożądaneWśród najbardziej ciężkich i/lub częstych działań niepożądanych zgłaszanych po zastosowaniu trastuzumabu (postaci dożylnej i podskórnej) do chwili obecnej wymieniane są zaburzenia czynności serca, reakcje związane z wlewem, toksyczność hematologiczna (zwłaszcza neutropenia), zakażenia i reakcje związane z układem oddechowym. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie, zapalenie nosogardzieli; (często) posocznica neutropeniczna, zapalenie pęcherza, półpasiec, grypa, zapalenie zatok, infekcje skóry, zapalenie śluzówki nosa, infekcje górnych dróg oddechowych, infekcje układu moczowego, róża, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie gardła; (niezbyt często) posocznica. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (nieznana) rozwój nowotworu złośliwego: (nieznana) progresja choroby nowotworowej. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) gorączka neutropeniczna, niedokrwistość, neutropenia, zmniejszenie liczby białych krwinek/leukopenia, trombocytopenia; (nieznana) hipoprotrombinemia, trombocytopenia immunologiczna. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość; (nieznana) reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie mc., jadłowstręt; (nieznana) hiperkaliemia. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność; (często) lęk, depresja, zaburzenia myślenia. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) drżenia, zawroty głowy, bóle głowy, parestezje, zaburzenia smaku; (często) neuropatia obwodowa, wzmożone napięcie, nadmierna senność, ataksja; (rzadko) niedowład; (nieznana) obrzęk mózgu. Zaburzenia oka: (bardzo często) zapalenie spojówek, zwiększone łzawienie; (często) zespół suchego oka; (nieznana) tarcza zastoinowa, krwawienie siatkówkowe. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) głuchota. Zaburzenia serca: (bardzo często) obniżenie ciśnienia, zwiększenie ciśnienia, nieregularne bicie serca, kołatanie serca, trzepotanie serca, zmniejszenie frakcji wyrzutowej; (często) niewydolność serca (zastoinowa), tachyarytmia nadkomorowa, kardiomiopatia; (nieznana) wstrząs sercowy, zapalenie osierdzia, rzadkoskurcz, obecność rytmu cwałowego. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) uderzenia gorąca; (często) hipotensja, rozszerzenie naczyń. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) sapanie, duszność, kaszel, krwawienie z nosa, wodnisty katar; (często) zapalenie płuc, astma, zaburzenia płuc, wysięk opłucnowy; (rzadko) zapalenie płuc; (nieznana) zwłóknienie płuc, zaburzenia czynności oddechowej, niewydolność oddechowa, nacieki płucne, ostry obrzęk płucny, ostry zespół oddechowy, skurcz oskrzeli, niedotlenienie, zmniejszona saturacja tlenem, obrzęk krtani, prawidłowe oddychanie tylko w pozycji stojącej, obrzęk płuc, choroba śródmiąższowa płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności, opuchnięcie wargi, ból brzucha, niestrawność, zaparcia, zapalenie jamy ustnej; (często) żylaki odbytu, suchość błon śluzowych jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) uszkodzenie komórek wątroby, zapalenie wątroby, tkliwość wątroby; (rzadko) żółtaczka; (nieznana) niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) rumień, wysypka, opuchnięcie twarzy, łysienie, zaburzenia paznokci, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa; (często) trądzik, suchość skóry, wybroczyny krwawe, nadmierne pocenie się, wysypka grudkowo-plamista, świąd, łamliwość paznokci, zapalenie skóry; (niezbyt często) pokrzywka; (nieznana) obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle stawowe, napięcie mięśniowe, bóle mięśniowe; (często) zapalenie stawów, bóle pleców, bóle kostne, skurcze mięśni, ból karku, ból kończyn. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) zaburzenia nerek; (nieznana) błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek, glomerulonefropatia, niewydolność nerek. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: (nieznana) małowodzie, hipoplazja nerek, hipoplazja płuc. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) zapalenie piersi/zapalenie sutka. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) osłabienie, ból w klatce piersiowej, dreszcze, zmęczenie, objawy grypopodobne, reakcje związane z wlewem, ból, gorączka, zapalenie błon śluzowych, obrzęki obwodowe; (często) złe samopoczucie, obrzęki. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) stłuczenia. Zastoinowa niewydolność serca (NYHA Klasa II-IV) jest częstym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem trastuzumabu i może prowadzić do zgonu pacjenta. U chorych poddanych terapii trastuzumabem wystąpiły objawy zaburzenia czynności serca, w tym duszność (również w pozycji leżącej), nasilenie kaszlu, obrzęk płuc, obecność trzeciego tonu serca lub zmniejszenie wartości LVEF. W 3 rejestracyjnych badaniach klinicznych z terapią adiuwantową trastuzumabem podawanym w skojarzeniu z chemioterapią częstość zaburzeń czynności serca stopnia 3/4 (w szczególności objawowa zastoinowa niewydolność serca) była podobna u pacjentów, którzy otrzymywali samą chemioterapię (tzn. nie otrzymywali trastuzumabu), i u pacjentów, którzy otrzymali trastuzumab sekwencyjnie po chemioterapii z taksanem (0,3-0,4%). Częstość ta była największa u pacjentów, którzy otrzymywali trastuzumab jednocześnie z taksanem (2,0%). Dane dotyczące jednoczesnego stosowania trastuzumabu i antracykliny w małej dawce w ramach leczenia neoadiuwantowego są ograniczone. Gdy trastuzumab podawano po zakończeniu chemioterapii adiuwantowej, po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 12 m-cy, niewydolność serca klasy III-IV wg NYHA obserwowano u 0,6% pacjentów z grupy leczonej 1 rok. W badaniu BO16348 po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 8 lat, częstość występowania ciężkiej zastoinowej niewydolności serca (NYHA klasa III i IV) w trakcie 1 roku leczenia trastuzumabem wynosiła 0,8%, a wskaźnik występowania łagodnych objawowych i bezobjawowych zaburzeń czynności lewej komory wynosił 4,6%. Odwracalność ciężkiej zastoinowej niewydolności serca (zdefiniowanej jako ciąg przynajmniej dwóch kolejnych wartości LVEF ł50% po zdarzeniu) obserwowano u 71,4% pacjentów przyjmujących trastuzumab. Odwracalność łagodnych objawowych i bezobjawowych zaburzeń czynności lewej komory wykazano u 79,5% pacjentów. Ok. 17% kardiologicznych zdarzeń związanych z zaburzeniami czynności serca wystąpiło po zakończeniu terapii trastuzumabem. W fundamentalnych badaniach klinicznych, w których trastuzumab stosowano w ramach leczenia paliatywnego, częstość zaburzeń czynności serca wyniosła 9% i 12% w terapii skojarzonej z paklitakselem, w porównaniu z 1-4% u chorych poddanych leczeniu paklitakselem w monoterapii. Natomiast u chorych, u których trastuzumab stosowano w monoterapii, częstość zaburzeń serca wyniosła 6-9%. Dysfunkcję serca najczęściej stwierdzano u chorych poddanych jednocześnie terapii trastuzumabem i chemioterapii zawierającej antracyklinę i cyklofosfamid (27%) i była ona istotnie większa w porównaniu z częstością tego powikłania u chorych, u których stosowano jedynie chemioterapię złożoną z antracykliny i cyklofosfamidu (7-10%). W kolejnym badaniu, gdzie czynność serca monitorowano prospektywnie, objawowa niewydolność serca wystąpiła u 2,2% chorych poddanych terapii trastuzumabem z docetakselem, natomiast u chorych w grupie z docetakselem w monoterapii nie obserwowano tego powikłania (0%). U większości chorych (79%) biorących udział w badaniach dotyczących leczenia paliatywnego, u których wystąpiły zaburzenia czynności serca, stwierdzono poprawę stanu zdrowia po zastosowaniu standardowego leczenia farmakologicznego zastoinowej niewydolności serca. Ocenia się, że ok. 40% pacjentów, którzy byli leczeni trastuzumabem, doświadczyło jakiejś formy reakcji związanej z wlewem. Jednakże, większość reakcji związanych z wlewem ma nasilenie łagodne do umiarkowanego (według kategorii systemu NCI-CTC) i występuje zazwyczaj na początku terapii np. podczas pierwszego, drugiego i trzeciego wlewu zmniejszając częstość w kolejnych wlewach. Obserwowano następujące reakcje: dreszcze, gorączkę, duszność, niedociśnienie, świszczący oddech, skurcz oskrzeli, tachykardię, zmniejszenie saturacji krwi, niewydolność oddechową, wysypkę, nudności, wymioty i ból głowy. Częstość reakcji związanych z wlewem, biorąc pod uwagę wszystkie stopnie nasilenia, różniła się między badaniami w zależności od wskazania, metodologii zbierania danych oraz od faktu, czy trastuzumab stosowano jednocześnie z chemioterapią, czy w monoterapii. Ciężkie reakcje anafilaktyczne wymagające natychmiastowej dodatkowej interwencji mogą wystąpić zazwyczaj podczas pierwszego lub drugiego wlewu trastuzumabu i mogą wiązać się ze śmiercią pacjenta. W pojedynczych przypadkach wystąpiły reakcje anafilaktoidalne. Gorączka neutropeniczna, leukopenia, niedokrwistość, trombocytopenia i neutropenia występowały bardzo często. Częstość hipoprotrombinemii nie jest znana. Ryzyko neutropenii może być nieznacznie zwiększone przy podawaniu trastuzumabu wraz z docetakselem u pacjentów po leczeniu antracyklinami. Ciężkie działania niepożądane ze strony układu oddechowego występują w związku ze stosowaniem trastuzumabu i mogą wiązać się ze śmiercią pacjenta. Obejmują one, ale nie są do nich ograniczone, nacieki w płucach, ostry zespół zaburzeń oddechowych, zapalenie płuc, wysięk w opłucnej, zaburzenia oddechowe, ostry obrzęk płuc i niewydolność oddechową. Szczegóły dotyczące min. ryzyka są spójne z europejskim planem zarządzania ryzykiem i są przedstawione w punkcie Ostrzeżenia specjalne/Środki ostrożności. W badaniu z leczeniem neoadiuwantowo-adiuwantowym EBC (BO22227), przy medianie obserwacji przekraczającej 70 m-cy, 10,1% (30/296) pacjentów leczonych trastuzumabem w formie dożylnej wytworzyło przeciwciała skierowane przeciw trastuzumabowi. Neutralizujące przeciwciała przeciw trastuzumabowi wykryto w próbkach po rozpoczęciu leczenia u 2 z 30 pacjentów z grupy leczonej trastuzumabem w postaci dożylnej. Znaczenie kliniczne tych przeciwciał nie jest znane. Obecność przeciwciał przeciw trastuzumabowi nie miała wpływu na właściwości farmakokinetyczne, skuteczność (określaną przez całkowitą odpowiedź patologiczną [pCR]) i przeżycie wolne od zdarzeń [EFS]) i bezpieczeństwo wyrażone przez wystąpienie reakcji związanych z podaniem (ARRs) trastuzumabu w formie dożylnej. Brak jest dostępnych danych dotyczących immunogenności trastuzumabu w raku żołądka.PrzedawkowanieBrak doświadczeń dotyczących przedawkowania w badaniach klinicznych u ludzi. W badaniach klinicznych nie podawano trastuzumabu w pojedynczych dawkach większych niż 10 mg/kg mc; w badaniu klinicznym u pacjentów z rakiem żołądka z przerzutami oceniano stosowanie dawki podtrzymującej 10 mg/kg w co 3-tyg. schemacie dawkowania po wcześniejszym zastosowaniu dawki nasycającej 8 mg/kg. Dawki nieprzekraczające tego poziomu były dobrze tolerowane.DziałanieTrastuzumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które łączy się wybiórczo z receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (receptora HER2). Nadekspresja HER2 występuje w 20-30% przypadków pierwotnych nowotworów piersi. Badania mające na celu określenie częstości występowania nadekspresji HER2 w raku żołądka z wykorzystaniem badań immunohistochemicznych (IHC) oraz fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) lub chromogenicznej hybrydyzacj in situ (CISH) wykazały dużą zmienność w tym zakresie z wartościami 6,8-34,0% dla IHC oraz 7,1-42,6% w przypadku FISH. Badania dowodzą, że pacjenci z rakiem piersi, w którym występuje nadekspresja receptora HER2, mają krótszy czas przeżycia bez objawów choroby w porównaniu do pacjentów z nowotworami bez nadekspresji receptora HER2. Zewnątrzkomórkowa domena receptora (ECD, p105) może złuszczać się do krwi i można ją oznaczać w próbkach surowicy krwi.Skład1 fiol. zawiera 150 mg trastuzumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego IgG1 produkowanego w zaw. kultur komórkowych ssaków (jajnika chomika chińskiego) i oczyszczanego metodą chromatografii, w tym specyficznymi procedurami inaktywacji i usuwania wirusów.
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
Komentarze
[ z 0]