WskazaniaProdukt w skojarzeniu z azacytydyną jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową (ang. AML) z mutacją w genie kodującym dehydrogenazę izocytrynianu 1 (IDH1) R132, którzy nie są zakwalifikowani, aby otrzymać standardową chemoterapię indukcyjną. Monoterapia produktem jest wskazana w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych, z mutacją IDH1 R132, którzy byli wcześniej leczeni co najmniej jedną linią systemowej terapii.DawkowanieLeczenie powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Przed podaniem produktu u pacjentów należy potwierdzić mutację IDH1 R132 za pomocą odpowiedniego testu diagnostycznego. Ostra białaczka szpikowa. Zalecana dawka to 500 mg iwosydenibu (2 tabl. po 250 mg) przyjmowana doustnie raz/dobę. Leczenie iwosydenibem należy rozpocząć w 1. cyklu 1. dnia w skojarzeniu z azacytydyną w dawce 75 mg/m2 pc., podawanej dożylnie lub podskórnie, raz/dobę od 1. do 7. dnia każdego 28-dniowego cyklu. W 1. cyklu leczenia azacytydyną należy podać 100% dawki. Zaleca się, aby pacjenci byli leczeni przez co najmniej 6 cykli. Informacje dotyczące dawkowania i sposobu podawania azacytydyny znajdują się w pełnej informacji o azacytydynie. Leczenie należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub do momentu, gdy pacjent nie będzie dłużej tolerował leczenia. Rak dróg żółciowych. Zalecana dawka to 500 mg iwosydenibu (2 tabl. po 250 mg) przyjmowana doustnie raz/dobę. Leczenie należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub do momentu, gdy pacjent nie będzie dłużej tolerował leczenia. Pominięcie lub opóźnienie przyjęcia dawek leku. Jeśli dawka była pominięta lub nie została przyjęta o zwykłej porze, tabl. należy przyjąć tak szybko jak to jest możliwe, w ciągu 12 h od pory przypadającej na przyjęcie pominiętej dawki. Nie należy przyjmować 2 dawek produktu w ciągu 12 h. Tabl należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Jeśli pacjent zwymiotował dawkę produktu, nie powinien przyjmować kolejnych tabl.; tabl. powinny być przyjęte o zwykłej porze następnego dnia. Środki ostrożności, które należy podjąć przed podaniem produktu i monitorowanie. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać EKG. Przed rozpoczęciem leczenia odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) powinien być krótszy niż 450 ms, a w przypadku nieprawidłowego odstępu QT, praktykujący lekarze powinni dokonać ponownej dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka dotyczącego rozpoczęcia leczenia iwosydenibem. W przypadku wydłużonego odstępu QTc wynoszącego od 480 ms do 500 ms, leczenie iwosydenibem powinno być rozpoczynane jedynie w wyjątkowych sytuacjach i powinno podlegać ścisłemu monitorowaniu. Przed rozpoczęciem leczenia, co najmniej raz/tydz. podczas pierwszych 3 tyg. terapii, a następnie co m-c, jeśli odstęp QTc pozostaje Ł480 ms, należy wykonać elektrokardiogram (EKG). Należy niezwłocznie leczyć nieprawidłowości odstępu QTc. W przypadku sugestywnych objawów należy wykonać badanie EKG, jeśli jest to klinicznie wskazane. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc lub są umiarkowanymi albo silnymi inhibitorami CYP3A4, może zwiększyć ryzyko wydłużenia odstępu QTc i należy ich unikać, gdy to możliwe, podczas leczenia produktem. Jeśli zastosowanie odpowiedniego leku alternatywnego nie jest możliwe, pacjentów należy leczyć ostrożnie i ściśle monitorować w celu wykrycia wydłużenia odstępu QTc. Przed jednoczesnym zastosowaniem produktów, raz/tydz. przez co najmniej 3 tyg. terapii i następnie wtedy, gdy jest to klinicznie wskazane, należy wykonywać badanie EKG. Przed rozpoczęciem stosowania produktu, co najmniej raz/tydz. przez 1. m-c leczenia, raz/2 tyg. przez 2. m-c leczenia oraz podczas każdej wizyty lekarskiej w okresie trwania terapii, gdy jest to klinicznie wskazane, należy wykonać pełną morfologię krwi i badania biochemiczne krwi. Modyfikowanie dawki podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć stosowania umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4, zalecaną dawkę iwosydenibu należy zmniejszyć do 250 mg (1 x tabletka po 250 mg) raz na dobę. Jeśli stosowanie umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 zostanie przerwane, należy zwiększyć dawkę iwosydenibu do 500 mg po co najmniej 5 T0,5 inhibitora CYP3A4. Modyfikowanie dawki oraz zalecenia dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Zespół różnicowania. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zespołu różnicowania, należy podać ogólnie działające kortykosteroidy przez co najmniej 3 dni i zmniejszać ich dawkę tylko po ustąpieniu objawów. Przedwczesne odstawienie kortykosteroidów może spowodować nawrót objawów. Należy rozpocząć monitorowanie hemodynamiczne aż do ustąpienia objawów i przez co najmniej 3 dni. Należy przerwać stosowanie produktu, jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe utrzymują się przez dłużej niż 48 h po rozpoczęciu podawania ogólnie działających kortykosteroidów. Należy wznowić leczenie za pomocą 500 mg iwosydenibu raz/dobę, gdy objawy przedmiotowe i podmiotowe są umiarkowane lub łagodne oraz po poprawie stanu klinicznego. Leukocytoza (liczba krwinek białych >25 x 109/l lub bezwzględne zwiększenie całkowitej liczby krwinek białych > 15 x 109/l w stosunku do wartości początkowej. Należy rozpocząć leczenie hydroksykarbamidem zgodnie ze standardami opieki medycznej oraz wykonać leukaferezę, jeśli jest klinicznie wskazana. Należy zmniejszyć dawkę hydroksykarbamidu tylko wówczas, gdy poprawi się liczba krwinek białych lub ustąpi leukocytoza. Przedwczesne przerwanie stosowania hydroksykarbamidu może spowodować nawrót. Należy przerwać stosowanie produktu, jeśli po rozpoczęciu podawania hydroksykarbamidu nie ustąpi leukocytoza. Należy wznowić leczenie za pomocą 500 mg iwosydenibu raz/dobę, kiedy ustąpi leukocytoza. Wydłużenie odstępu QTc >480-500 ms (stopień 2.). Należy monitorować stężenia elektrolitów oraz uzupełniać niedobory, jeśli jest to klinicznie wskazane. Należy zweryfikować i dostosować dawki jednocześnie stosowanych produktów leczniczych o znanym działaniu wydłużającym odstęp QTc. Należy przerwać stosowanie produktu aż do momentu, gdy odstęp QTc powróci do wartości Ł480 ms. Należy wznowić leczenie za pomocą 500 mg iwosydenibu raz/dobę, gdy odstęp QTc powróci do wartości Ł480 ms. Należy monitorować czynność serca (EKG) co najmniej raz/tydz. przez 3 tyg. oraz gdy jest to klinicznie wskazane, gdy odstęp QTc powróci do wartości Ł480 ms. Wydłużenie odstępu QTc <500 ms (stopień 3.). Należy monitorować stężenia elektrolitów oraz uzupełniać niedobory, jeśli jest to klinicznie wskazane. Należy zweryfikować i dostosować dawki jednocześnie stosowanych produktów leczniczych o znanym działaniu wydłużającym odstęp QTc . Należy przerwać stosowanie produktu oraz monitorować czynność serca (EKG) co 24 h aż do momentu, gdy odstęp QTc powróci do wartości w zakresie 30 ms od wartości początkowej lub do wartości Ł480 ms. W przypadku wydłużenia odstępu QTc >550 ms, oprócz zaplanowanego już przerwania podawania iwosydenibu, należy rozważyć objęcie pacjenta ciągłym monitorowaniem elektrokardiograficznym do czasu powrotu QTc do wartości <500 ms. Należy wznowić leczenie za pomocą 250 mg iwosydenibu raz/dobę, gdy odstęp QTc powróci do wartości w zakresie 30 ms od wartości początkowej lub do wartości Ł480 ms. Należy monitorować czynność serca (EKG) co najmniej raz/tydz. przez 3 tyg. oraz gdy jest to klinicznie wskazane, gdy odstęp QTc powróci do wartości w zakresie 30 ms od wartości początkowej lub do wartości Ł480 ms. W przypadku stwierdzenia innej etiologii wydłużenia odstępu QTc, dawkę można zwiększyć do 500 mg iwosydenibu raz/dobę. Wydłużenie odstępu QTc z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zagrażającej życiu arytmii komorowej (stopień 4.). Należy trwale zaprzestać leczenia. Inne działania niepożądane 3. lub wyższego stopnia. Należy przerwać stosowanie produktu aż do momentu, gdy objawy toksyczności ustąpią do stopnia 1. lub niższego, lub do poziomu początkowego, następnie należy powrócić do dawki 500 mg na dobę (stopień 3. toksyczności) lub do dawki 250 mg/dobę (stopień 4. toksyczności). Jeśli powrócą objawy toksyczności stopnia 3. (2. raz), należy zmniejszyć dawkę produktu do 250 mg/dobę aż do ustąpienia objawów toksyczności, następnie należy wznowić stosowanie dawki 500 mg/dobę. Jeśli powrócą objawy toksyczności stopnia 3. (3. raz) lub stopnia 4., należy przerwać stosowanie produktu. Toksyczność stopnia 1. jest łagodna, stopnia 2. jest umiarkowana, stopnia 3. jest ciężka, stopnia 4. zagraża życiu. Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku (ł65 lat), nie jest wymagane dostosowanie dawki. Brak danych dotyczących pacjentów w wieku 85 lat lub starszych. Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi (wartość eGFR ł60 do <90 ml/min/1,73 m2 pc.) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (wartość eGFR ł30 do <60 ml/min/1,73 m2 pc.), nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie ustalono zalecanej dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wartość eGFR <30 ml/min/1,73 m2 pc.). Produkt należy ostrożnie stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, tę populację pacjentów należy dokładnie monitorować. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie ustalono zalecanej dawki u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy B oraz C w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy ostrożnie stosować produkt, tę populację pacjentów należy dokładnie monitorować. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci i młodzieży <18 lat. Dane nie są dostępne.UwagiTabl. należy przyjmować raz/dobę o tej samej porze każdego dnia. Pacjenci nie powinni nic jeść przez 2 h przed przyjęciem i przez 1 h po przyjęciu tabl. Tabl. należy połykać w całości, popijając wodą. Należy doradzić pacjentom, aby unikali spożywania grejpfrutów i soku grejpfrutowego podczas leczenia. Należy także doradzić pacjentom, aby nie połykali osuszającego żelu krzemionkowego znajdującego się w but. z tabl.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 lub dabigatranem. Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT. Nagły zgon lub polimorficzna arytmia komorowa w wywiadzie rodzinnym. Odstęp QT/QTc wynoszący > 500 ms, niezależnie od metody korygowania.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościPodczas leczenia iwosydenibem zgłaszano wystąpienie zespołu różnicowania. Zespół różnicowania może zagrażać życiu lub może zakończyć się zgonem, jeśli nie jest leczony. Zespół różnicowania jest związany z szybką proliferacją i różnicowaniem komórek szpiku kostnego. Objawy zespołu to: niezakaźna leukocytoza, obrzęk obwodowy, gorączka, duszność, wysięk opłucnowy, niedociśnienie tętnicze, niedotlenienie, obrzęk płuc, zapalenie płuc, wysięk osierdziowy, wysypka, zatrzymanie płynów, zespół rozpadu guza i zwiększone stężenie kreatyniny. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych zespołu różnicowania, zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku ich wystąpienia oraz konieczność noszenia przez cały czas przy sobie karty ostrzegawczej dla pacjenta. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zespołu różnicowania, należy podać działające ogólnie kortykosteroidy i rozpocząć monitorowanie hemodynamiczne aż do momentu ustąpienia objawów oraz przez co najmniej 3 dni. Jeśli obserwuje się leukocytozę, należy rozpocząć leczenie hydroksykarbamidem zgodnie ze standardami opieki medycznej oraz wykonać leukaferezę, jeśli jest klinicznie wskazana. Należy zmniejszyć dawki kortykosteroidów i hydroksykarbamidu tylko po ustąpieniu objawów. Objawy zespołu różnicowania mogą nawracać, jeśli przerwanie leczenia kortykosteroidem i/lub hydroksykarbamidem jest przedwczesne. Należy przerwać leczenie produktem, jeśli ciężkie objawy przedmiotowe i podmiotowe utrzymują się dłużej niż 48 h po rozpoczęciu stosowania ogólnie działających kortykosteroidów. Leczenie iwosydenibem w dawce 500 mg raz/dobę należy wznowić, gdy objawy przedmiotowe i podmiotowe są umiarkowane lub łagodne oraz po poprawie stanu klinicznego pacjenta. Podczas leczenia iwosydenibem zgłaszano wystąpienie wydłużenia odstępu QTc. Przed rozpoczęciem terapii, co najmniej raz/tydz/ przez pierwsze 3 tyg. leczenia, a następnie co m-c, jeśli odstęp QTc pozostaje Ł480 ms, musi być wykonane badanie EKG. Jakiekolwiek nieprawidłowości należy niezwłocznie leczyć. Gdy jest to klinicznie wskazane, w przypadku sugestywnych objawów należy wykonać badanie EKG. W przypadku nasilonych wymiotów i/lub biegunki należy przeprowadzić ocenę nieprawidłowości stężenia elektrolitów w surowicy, zwłaszcza hipokaliemii i stężenia magnezu. Pacjentów należy poinformować o ryzyku wydłużenia odstępu QT, jego objawach przedmiotowych i podmiotowych (kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenie lub nawet zatrzymanie akcji serca) oraz zalecić natychmiastowy kontakt z lekarzem, jeśli te objawy wystąpią. Jednoczesne stosowanie produktów o znanym działaniu wydłużającym odstęp QTc lub umiarkowanych albo silnych inhibitorów CYP3A4 może zwiększyć ryzyko wydłużenia odstępu QTc, należy ich unikać, gdy tylko jest to możliwe, podczas leczenia produktem. Pacjentów należy leczyć ostrożnie i dokładnie monitorować wydłużenie odstępu QTc, jeśli stosowanie odpowiedniego leku alternatywnego nie jest możliwe. Badanie EKG należy przeprowadzić przed jednoczesnym zastosowaniem produktów leczniczych, raz/tydz. przez co najmniej 3 tyg. i następnie wtedy, kiedy jest to klinicznie wskazane. Jeśli zastosowania umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 nie można uniknąć, zalecaną dawkę iwosydenibu należy zmniejszyć do 250 mg raz/dobę. Jeśli zastosowanie furosemidu (substrat OAT3) jest klinicznie wskazane w celu opanowania objawów przedmiotowych i podmiotowych zespołu różnicowania, pacjentów należy dokładnie monitorować w celu wykrycia zaburzeń równowagi elektrolitowej i wydłużenia odstępu QTc. Podczas leczenia iwosydenibem pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub zaburzeniami elektrolitowymi należy dokładnie obserwować, okresowo monitorując zapisy EKG i stężenia elektrolitów. Leczenie produktem należy trwale przerwać, jeśli u pacjentów wystąpi wydłużony odstęp QTc z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zagrażającej życiu arytmii. Iwosydenib należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stężeniem albumin poniżej normy lub z niedowagą. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności iwosydenibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wartość eGFR 30 ml/min/1,73 m2 pc.). Produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, tę populację pacjentów należy dokładnie monitorować. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności iwosydenibu u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy B i C w skali Childa-Pugha). Produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, tę populację pacjentów należy dokładnie monitorować. Produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). Iwosydenib indukuje CYP3A4 i dlatego może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na substraty CYP3A4. Pacjentów należy monitorować pod kątem utraty skuteczności przeciwgrzybiczej, jeśli nie można uniknąć stosowania itrakonazolu lub ketokonazolu. Przed rozpoczęciem leczenia produktem kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy, podczas terapii powinny unikać zajścia w ciążę. Podczas leczenia produktem i przez co najmniej 1 m-c po przyjęciu ostatniej dawki kobiety w wieku rozrodczym oraz meżczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Iwosydenib może zmniejszać ogólnoustrojowe stężenia hormonalnych środków antykoncepcyjnych i z tego względu zaleca się jednoczesne stosowanie mechanicznej metody zapobiegania ciąży. Produkt zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabl., to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”. Iwosydenib ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów przyjmujących iwosydenib zgłaszano wystąpienie zmęczenia i zawrotów głowy pochodzenia ośrodkowego; należy to wziąć pod uwagę podczas oceny zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. InterakcjeIwosydenib jest substratem CYP3A4. Należy spodziewać się, że jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4 (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfampicyny, ziela dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)) spowoduje zmniejszenie stężeń iwosydenibu w osoczu oraz jest przeciwwskazane podczas leczenia produktem. Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających właściwości farmakokinetyczne iwosydenibu w obecności induktora CYP3A4. U zdrowych osób podanie pojedynczej dawki 250 mg iwosydenibu i 200 mg itrakonazolu raz/dobę przez 18 dni powodowało zwiększenie wartości AUC iwosydenibu o 169% (90% CI: 145, 195) bez zmiany wartości Cmax. Jednoczesne podawanie umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 zwiększa stężenia iwosydenibu w osoczu. To może zwiększyć ryzyko wydłużenia odstępu QTc, dlatego podczas leczenia produktem należy rozważyć, kiedy to możliwe, zastosowanie odpowiednich leków alternatywnych, które nie są umiarkowanymi ani silnymi inhibitorami CYP3A4. Pacjentów należy ostrożnie leczyć oraz ściśle monitorować pod kątem wystąpienia wydłużenia odstępu QTc, jeśli nie jest możliwe zastosowanie odpowiedniego innego leku. Jeśli nie można uniknąć zastosowania umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4, zalecaną dawkę iwosydenibu należy zmniejszyć do 250 mg raz/dobę. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 to: aprepitant, cyklosporyna, diltiazem, erytromycyna, flukonazol, grejpfruty i sok grejpfrutowy, izawukonazol, werapamil. Silne inhibitory CYP3A4 to: klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, rytonawir,
worykonazol. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc (np. leki przeciwarytmiczne, fluorochinolony, antagoniści receptora 5-HT3, triazolowe leki przeciwgrzybicze) może zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QTc i należy ich unikać, gdy tylko to możliwe, podczas leczenia produktem. Pacjentów należy ostrożnie leczyć i dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia wydłużenia odstępu QTc, jeśli zastosowanie odpowiedniego leku alternatywnego nie jest możliwe. Iwosydenib hamuje glikoproteinę P oraz może indukować glikoproteinę P. Z tego względu może zmieniać ogólnoustrojową ekspozycję na substancje czynne, które są głównie transportowane przez glikoproteinę P (np. dabigatran). Jednoczesne stosowanie dabigatranu jest przeciwwskazane. Iwosydenib hamuje OAT3, polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) oraz polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B3 (OATP1B3). Z tego względu może się zwiększyć ogólnoustrojowa ekspozycja na substraty OAT3 lub OATP1B1/1B3. Podczas leczenia produktem, gdy jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania substratów OAT3 (np. benzylopenicylina, furosemid) lub wrażliwych substratów OATP1B1/1B3 (np. atorwastatyna, prawastatyna, rozuwastatyna). Jeśli stosowanie odpowiednich leków alternatywnych nie jest możliwe, pacjentów należy leczyć ostrożnie. Jeśli podawanie furosemidu jest klinicznie wskazane, aby opanować objawy przedmiotowe lub podmiotowe zespołu różnicowania, pacjentów należy dokładnie monitorować w celu wykrycia zaburzeń równowagi elektrolitowej i wydłużenia odstępu QTc. Iwosydenib indukuje CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i może indukować CYP2C19. Z tego względu może się zmniejszać ogólnoustrojowa ekspozycja na substraty tych enzymów. Podczas leczenia produktem należy rozważyć stosowanie odpowiednich leków alternatywnych, które nie są substratami CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 lub CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym, lub substratami CYP2C19. Jeśli nie można uniknąć stosowania tych produktów leczniczych, należy monitorować pacjentów pod kątem utraty skuteczności substratu. Substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym to: alfentanyl, cyklosporyna, ewerolimus, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus. Substraty CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym to: cyklofosfamid, ifosfamid, metadon. Substraty CYP2C8 o wąskim indeksie terapeutycznym to: paklitaksel, pioglitazon, repaglinid. Substraty CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym to: fenytoina, warfaryna. Substraty CYP2C19 to: omeprazol. Nie należy jednocześnie stosować itrakonazolu lub ketokonazolu z produktem ze względu na spodziewaną utratę skuteczności przeciwgrzybiczej. Iwosydenib może zmniejszać ogólnoustrojowe stężenia hormonalnych środków antykoncepcyjnych i z tego względu zaleca się jednoczesne stosowanie mechanicznej metody zapobiegania ciąży przez co najmniej 1 m-c po przyjęciu ostatniej dawki. Iwosydenib może indukować UGTs i z tego względu może być zmniejszona ogólnoustrojowa ekspozycja na substraty tych enzymów (np. lamotrygina, raltegrawir). Podczas leczenia produktem należy rozważyć zastosowanie odpowiednich leków alternatywnych, które nie są substratami UGT. Jeśli nie można uniknąć zastosowania takich produktów leczniczych, należy monitorować pacjentów pod kątem utraty skuteczności substratu UGT.Ciąża i laktacjaPrzed rozpoczęciem leczenia produktem kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy i podczas terapii powinny unikać zajścia w ciążę. Podczas leczenia produktem i przez co najmniej 1 m-c po przyjęciu ostatniej dawki kobiety w wieku rozrodczym oraz meżczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Iwosydenib może zmniejszać ogólnoustrojowe stężenia hormonalnych środków antykoncepcyjnych i z tego względu zaleca się jednoczesne stosowanie mechanicznej metody zapobiegania ciąży. Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania iwosydenibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Produkt nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Należy poinformować pacjentki o możliwym ryzyku dla płodu, jeśli produkt jest stosowany podczas ciąży lub jeśli pacjentka (lub partnerka leczonego mężczyzny) zajdzie w ciążę podczas leczenia lub w okresie 1 m-ca po przyjęciu ostatniej dawki. Nie wiadomo, czy iwosydenib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu oceny przenikania iwosydenibu i jego metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem oraz przez co najmniej 1 m-c po zastosowaniu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Brak danych dotyczących wpływu iwosydenibu na płodność u ludzi. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących płodności w celu oceny wpływu iwosydenibu. W trwającym 28 dni badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano działania niepożądane dotyczące narządów rozrodczych. Kliniczne znaczenie tych działań nie jest znane.Działania niepożądaneNowo rozpoznana ostra białaczka szpikowa leczona w skojarzeniu z azacytydyną. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: wymioty (40%), neutropenia (31%), małopłytkowość (28%), wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (21%), bezsenność (19%). Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zespół różnicowania (8%) oraz małopłytkowość (3%). U pacjentów leczonych iwosydenibem w skojarzeniu z azacytydyną, częstość zaprzestania podawania iwosydenibu z powodu działań niepożądanych wynosiła 6%. Działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zaprzestania leczenia były: wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (1%), bezsenność (1%), neutropenia (1%) oraz małopłytkowość (1%). Częstość przerywania podawania iwosydenibu z powodu działań niepożądanych wynosiła 35%. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania podawania leku były: neutropenia (24%), wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (7%), małopłytkowość (7%), leukopenia (4%) oraz zespół różnicowania (3%). Częstość zmniejszenia dawki iwosydenibu z powodu działań niepożądanych wynosiła 19%. Działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki były: wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (10%), neutropenia (8%) oraz małopłytkowość (1%). Częstości działań niepożądanych są oparte na badaniu AG120-C-009, które obejmowało 72 pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową, zrandomizowanych i leczonych iwosydenibem (w dawce 500 mg/dobę) w skojarzeniu z azacytydyną. Mediana czasu trwania leczenia produktem wynosiła 8 m-cy (zakres od 0,1-40 m-cy). Częstości występowania działań niepożądanych są oparte na częstościach występowania zdarzeń niepożądanych z powodu wszystkich przyczyn, gdzie odsetek zdarzeń powodujących działanie niepożądane może mieć inne przyczyny niż iwosydenib, takie jak choroba, inne produkty lecznicze lub niepowiązane przyczyny. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) zespół różnicowania, leukocytoza, małopłytkowość, neutropenia; (często) leukopenia. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego; (często) neuropatia obwodowa. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) wymioty - grupowe określenie obejmujące wymioty i odruchy wymiotne; (często) ból jamy ustnej i gardła. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból kończyny, ból stawów, ból pleców. Badania diagnostyczne: (bardzo często) wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie. Uprzednio leczony, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak dróg żółciowych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: zmęczenie (43%), nudności (42%), ból brzucha (35%), biegunka (35%), zmniejszony apetyt (24%), wodobrzusze (23%), wymioty (23%), niedokrwistość (19%) i wysypka (15%). Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: wodobrzusze (2%), hiperbilirubinemia (2%) oraz żółtaczka cholestatyczna (2%). U pacjentów leczonych iwosydenibem, częstość zaprzestania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiła 2%. Działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zaprzestania leczenia były: wodobrzusze (1%) oraz hiperbilirubinemia (1%). Częstość przerywania podawania iwosydenibu z powodu działań niepożądanych wynosiła 16%. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania podawania leku były: hiperbilirubinemia (3%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (3%), zwiększenie aktywności AspAT (3%), wodobrzusze (2%) oraz zmęczenie (2%). Częstość zmniejszenia dawki iwosydenibu z powodu działań niepożądanych wynosiła 4%. Działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki były: wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (3%) oraz neuropatia obwodowa (1%). Częstości działań niepożądanych są oparte na badaniu AG120-C-005, które obejmowało 123 pacjentów z uprzednio leczonym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych, zrandomizowanych i leczonych iwosydenibem w dawce 500 mg raz/dobę. Mediana czasu trwania leczenia produktem wynosiła 2,8 m-ca (zakres 0,1-45,1 miesiąca; średnia (odchylenie standardowe [SD]) 6,7 (8,2) miesiąca). Częstości występowania działań niepożądanych są oparte na częstościach występowania zdarzeń niepożądanych z powodu wszystkich przyczyn, gdzie odsetek zdarzeń powodujących działanie niepożądane może mieć inne przyczyny niż iwosydenib, takie jak choroba, inne produkty lecznicze lub niepowiązane przyczyny. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszony apetyt. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) neuropatia obwodowa, ból głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) wodobrzusze, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) żółtaczka cholestatyczna, hiperbilirubinemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka - grupowe określenie obejmujące wysypkę, wysypkę plamkowo-grudkową, rumień, wysypkę plamkową, uogólnione złuszczające zapalenie skóry, wysypkę polekową i nadwrażliwość na lek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie; (często) upadki. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; (często) wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie, zwiększenie AlAT, zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie liczby płytek krwi. W badaniu AG120-C-009 spośród 72 pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową, leczonych produktem w skojarzeniu z azacytydyną, u 14% wystąpił zespół różnicowania. Żaden z pacjentów nie przerwał leczenia iwosydenibem z powodu zespołu różnicowania, a przerwanie podawania leku (3%) w celu złagodzenia objawów przedmiotowych lub podmiotowych było wymagane u mniejszości pacjentów. Spośród 10 pacjentów, u których wystąpił zespół różnicowania, wszyscy wyzdrowieli po przerwaniu leczenia lub po przerwie w dawkowaniu produktu. Mediana czasu do wystąpienia zespołu różnicowania wynosiła 20 dni. Zespół różnicowania występował już po 3 dniach i do 46 dni po rozpoczęciu leczenia podczas terapii skojarzonej. W badaniu AG120-C-009 spośród 72 pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową, leczonych iwosydenibem w skojarzeniu z azacytydyną, u 21% zgłaszano wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie; u 11% wystąpiły działania niepożądane o nasileniu 3. lub wyższego stopnia. Na podstawie analizy elektrokardiogramów, u 15% pacjentów leczonych iwosydenibem w skojarzeniu z azacytydyną, u których wykonano co najmniej jedno badanie EKG po badaniu początkowym, stwierdzono odstęp QTc >500 ms, u 24% stwierdzono zwiększenie od wartości początkowych QTc >60 ms. 1% pacjentów przerwał leczenie iwosydenibem z powodu wydłużenia odstępu QT w elektrokardiogramie, u 7% i 10% pacjentów było wymagane odpowiednio przerwanie podawania leku i zmniejszenie dawki. Mediana czasu do wystąpienia wydłużenia odstępu QT u pacjentów leczonych iwosydenibem wynosiła 29 dni. Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie występowało już po 1 dniu i do 18 m-cy po rozpoczęciu leczenia. W badaniu AG120-C-005, u 123 pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych, leczonych iwosydenibem w monoterapii, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie zgłoszono u 10%; u 2% pacjentów wystąpiły działania niepożądane o nasileniu 3. lub wyższego stopnia. Na podstawie analizy elektrokardiogramów, u 2% pacjentów wartość odstępu QTc była >500 ms, a u 5% wydłużenie odstępu QTc wynosiło >60 ms od wartości wyjściowych. W celu złagodzenia objawów przedmiotowych lub podmiotowych 3% pacjentów wymagało zmniejszenia dawki. Mediana czasu do wystąpienia wydłużenia odstępu QT u pacjentów leczonych iwosydenibem w monoterapii wynosiła 28 dni. Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie występowało już po 1 dniu i do 23 m-cy po rozpoczęciu leczenia. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności iwosydenibu u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy B i C w skali Childa-Pugha). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) obserwowano tendencję do częstszego występowania działań niepożądanych.PrzedawkowanieW przypadku przedawkowania działanie toksyczne prawdopodobnie będzie się objawiało nasileniem działań niepożądanych związanych z iwosydenibem. Należy ściśle monitorować pacjentów oraz zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące. Nie ma swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania iwosydenibu.DziałanieIwosydenib jest inhibitorem zmutowanego enzymu IDH1. Zmutowany IDH1 przekształca a-ketoglutaran (a-KG) w 2-hydroksyglutaran (2-HG), który blokuje różnicowanie komórkowe oraz sprzyja nowotworzeniu zarówno w nowotworach hematologicznych, jak i niehematologicznych. Mechanizm działania iwosydenibu poza jego zdolnością do zmniejszania stężenia 2-HG i przywracania różnicowania komórkowego nie jest w pełni poznany we wszystkich wskazaniach.Skład1 tabl. powl. zawiera 250 mg iwosydenibu.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu
Komentarze
[ z 0]