WskazaniaDawka 110 mg. Prewencja pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej - ŻChZZ (ang. VTE) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego. Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. NVAF), z jednym lub więcej czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejszy udar lub przemijający atak niedokrwienny (ang. TIA); wiek ł75 lat; niewydolność serca (klasa łII wg NYHA); cukrzyca; nadciśnienie tętnicze. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u osób dorosłych. Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, szczegóły patrz ChPL. Dawka 150 mg. Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. NVAF), z jednym lub więcej czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejszy udar lub przemijający atak niedokrwienny (ang. TIA ); wiek ł75 lat; niewydolność serca (klasa łII wg NYHA); cukrzyca; nadciśnienie tętnicze. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u osób dorosłych. Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej - ŻChZZ (ang. VTE) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, szczegóły patrz ChPL.DawkowanieProdukt leczniczy w postaci kaps. może być stosowany u osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kaps. w całości. Zalecenia dotyczące dawkowania i czas trwania leczenia w prewencji pierwotnej ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych. Rozpoczęcie leczenia w dniu zabiegu chirurgicznego w ciągu 1-4 h od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Pacjenci po przebytej planowej alloplastyce stawu kolanowego lub alloplastyce stawu biodrowego: 1 kaps. dabigatranu eteksylanu o mocy 110 mg. Zalecane zmniejszenie dawki. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCr 30-50 mL/minutę); pacjenci jednocześnie przyjmujący werapamil, amiodaron, chinidynę; pacjenci w wieku 75 lat lub starsi: 1 kaps. dabigatranu eteksylanu o mocy 75 mg. Rozpoczęcie leczenia dawką podtrzymującą w pierwszym dniu po zabiegu chirurgicznym. Pacjenci po przebytej planowej alloplastyce stawu kolanowego lub alloplastyce stawu biodrowego: 220 mg dabigatranu eteksylanu raz/dobę w postaci 2 kaps. o mocy 110 mg przez 10 dni (alloplastyka stawu kolanowego) lub 28-35 dni (alloplastyka stawu biodrowego). Zalecane zmniejszenie dawki. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCr 30-50 mL/minutę); pacjenci jednocześnie przyjmujący werapamil, amiodaron, chinidynę; pacjenci w wieku 75 lat lub starsi: 150 mg dabigatranu eteksylanu raz/dobę w postaci 2 kaps. o mocy 75 mg przez 10 dni (alloplastyka stawu kolanowego) lub 28-35 dni (alloplastyka stawu biodrowego). Dawka 75 mg produktu nie jest dostępna, dlatego nie jest odpowiednia dla wyżej wymienionych grup pacjentów. U tych pacjentów należy stosować inne produkty lecznicze zawierające dabigatran eteksylanu w dawce 75 mg. W przypadku obu zabiegów chirurgicznych należy odsunąć w czasie rozpoczęcie leczenia, jeżeli nie zostanie zapewniona hemostaza. Jeżeli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu zabiegu chirurgicznego, wówczas należy je rozpocząć od podania 2 kaps. raz/dobę. Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia dabigatranem eteksylanu. U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste: przed rozpoczęciem leczenia dabigatranem eteksylanu należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie ClCr w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np. ClCr <30 mL/minutę); czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych). Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (ClCr w mL/minutę) jest metoda Cockcroft-Gault. Pominięcie dawki. Zaleca się kontynuację stosowania pozostałych dawek dobowych dabigatranu eteksylanu o tej samej porze następnego dnia. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki. Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu. Nie należy przerywać leczenia dabigatranem eteksylanu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność. Zmiana leczenia. Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 24 h przed zmianą dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo. Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylanu: należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 h przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH). Zaburzenia czynności nerek. Stosowanie dabigatranu eteksylanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (ClCr <30 mL/minutę) jest przeciwwskazane. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (ClCr 30-50 mL/minutę) zaleca się zmniejszenie dawki. Stosowanie dabigatranu eteksylanu ze słabo do umiarkowanie działającymi inhibitorami P-glikoproteiny (P- gp), tj. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem. W takim przypadku dabigatran eteksylanu oraz powyższe produkty lecznicze powinny być przyjmowane jednocześnie. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczonych werapamilem należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 75 mg/dobę. Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku >75 lat zaleca się zmniejszenie dawki. Mc. Istnieje bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 50 kg lub większej niż 110 kg w zalecanej dawce. Na podstawie dostępnych danych klinicznych i właściwości farmakokinetycznych nie jest konieczna modyfikacja dawkowania, jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta. Płeć. Nie jest konieczna modyfikacja dawki. Dzieci i młodzież. Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu w prewencji pierwotnej ŻChZZ u pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego. Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF - zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków). Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u osób dorosłych (ZŻG/ZP). Zalecenia dotyczące dawkowania w zapobieganiu udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP. Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF): 300 mg dabigatranu eteksylanu w postaci 1 kaps. 150 mg 2x/dobę. Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u osób dorosłych (ZŻG/ZP): 300 mg dabigatranu eteksylanu w postaci 1 kaps.150 mg 2x/dobę po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. Zalecane zmniejszenie dawki. Pacjenci w wieku 75-80 lat.; pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (ClCr 30-50 mL/minutę); pacjenci z zapaleniem błony śluzowej żołądka, zapaleniem błony śluzowej przełyku, refluksem żołądkowo-przełykowym; Inni pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawień: dobową dawkę dabigatranu eteksylanu 300 mg lub 220 mg należy ustalić w oparciu o indywidualną ocenę ryzyka powstawania powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz ryzyka krwawień. W prewencji ZŻG/ZP dawkę dabigatranu eteksylanu wynoszącą 220 mg przyjmowaną w postaci 1 kaps. o mocy 110 mg 2x/dobę zaleca się w oparciu o analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, dawka ta nie została przebadana w warunkach klinicznych. W przypadku nietolerancji dabigatranu eteksylanu należy poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem prowadzącym w celu zmiany produktu leczniczego na inny akceptowalny produkt leczniczy stosowany w prewencji udaru i zatorowości systemowej związanych z migotaniem przedsionków lub w ZŻG/ZP. Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia dabigatranem eteksylanu. U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste. Przed rozpoczęciem leczenia dabigatranem eteksylanu należy ocenić czynność nerek poprzez ClCr w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (tj. z ClCr <30 mL/minutę). Czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych). Dodatkowe wymagania dotyczące pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów w wieku powyżej 75 lat: odcpzas leczenia dabigatranem eteksylanu czynność nerek należy oceniać co najmniej raz/rok lub częściej w razie potrzeby w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych). Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (ClCr w mL/minutę) jest metoda Cockcroft-Gault. Czas stosowania w przypadku zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG/ZP. Zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków: leczenie należy kontynuować długotrwale. ZŻG/ZP: czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie starannej oceny stosunku korzyści z leczenia i ryzyka krwawienia. Decyzja o krótkim czasie trwania terapii (przynajmniej 3 m-ce) powinna opierać się na przejściowych czynnikach ryzyka (np. niedawny zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższa terapia powinna być stosowana w przypadku stałych czynników ryzyka lub idiopatycznej ZŻG lub ZP. Pominięcie dawki. Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 h przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 h, należy pominąć pominiętą dawkę. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki. Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu. Nie należy przerywać leczenia dabigatranem eteksylanu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność. Zmiana leczenia. Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 h przed zmianą dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo. Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylanu: należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 h przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę wit. K (ang. VKA): należy dostosować czas rozpoczęcia stosowania VKA na podstawie ClCr w następujący sposób: ClCr ł50 mL/minutę, rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem stosowania dabigatranu eteksylanu, ClCr ł 30-<50 mL/minutę, rozpocząć stosowanie VKA 2 dni przed przerwaniem stosowania dabigatranu eteksylanu. Dabigatran eteksylanu może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii dabigatranem eteksylanu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na dabigatran eteksylanu: należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie <2,0. Kardiowersja (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków). Pacjenci mogą kontynuować stosowanie dabigatranu eteksylanu podczas kardiowersji. Ablacja cewnikowa w migotaniu przedsionków (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków). Brak dostępnych danych dla leczenia dabigatranem eteksylanu 110 mg 2x/dobę. Ablację cewnikową można przeprowadzać u pacjentów stosujących leczenie dabigatranem eteksylanu 150 mg 2x/dobę. Nie ma konieczności przerwania leczenia dabigatranem eteksylanu. Przezskórna interwencja wieńcowa z implantacją stentów (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków). Dabigatran eteksylanu można stosować w skojarzeniu z leczeniem przeciwpłytkowym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej z implantacją stentów po osiągnięciu hemostazy. Pacjenci w podeszłym wieku: szczegóły patrz ChPL. Pacjenci z ryzykiem krwawienia: pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia należy ściśle monitorować (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). Dostosowanie dawki zależy od decyzji lekarza po ocenie potencjalnych korzyści i zagrożeń u danego pacjenta. Test krzepliwości może być pomocny w określeniu pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, spowodowanym nadmierną ekspozycją na dabigatran. W przypadku nadmiernej ekspozycji na dabigatran u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki 220 mg w postaci 1 kaps. 110 mg 2x/dobę. W przypadku wystąpienia klinicznie znaczącego krwawienia należy przerwać stosowanie produktu leczniczego. U pacjentów z zapaleniem żołądka, przełyku lub refluksem żołądkowo-przełykowym należy rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na zwiększone ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego. Zaburzenia czynności nerek. Stosowanie dabigatranu eteksylanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (ClCr <30 mL/minutę) jest przeciwwskazane. Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (ClCr 50 ? 80 mL/minutę). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (ClCr 30-50 mL/minutę) zalecana dawka dabigatranu eteksylanu również wynosi 300 mg w postaci 1 kaps. 150 mg 2x/dobę. Jednakże u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka krwawień należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 220 mg w postaci 1 kaps. 110 mg 2x/dobę. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne. Stosowanie dabigatranu eteksylanu ze słabo do umiarkowanie działającymi inhibitorami P-glikoproteiny (P- gp), tj. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem. Dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu lub chinidyny. Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil. W takim przypadku dabigatran eteksylanu i werapamil powinny być przyjmowane jednocześnie. Mc. Nie jest konieczna modyfikacja dawki, jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjentów o mc.<50 kg. Płeć. Nie jest konieczna modyfikacja dawki. Dzieci i młodzież. Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu w prewencji udarów i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF. Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży. W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii. Dabigatran eteksylanu w postaci kaps. należy przyjmować 2x/dobę, 1 dawkę rano i 1 dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 h. Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci kaps. zależy od mc. i wieku pacjenta. W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do mc. i wieku. Dla zakresów mc. i wieku niewymienionych w tabeli dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w mg w zależności od mc. pacjenta w kg i wieku w latach. Pojedyncza dawka. Mc.: 11 do<13 kg, wiek 8 do<9 lat: 75 mg. Mc. 13 do<16 kg, wiek 8 do<11 lat: 110 mg. Mc. 16 do<21 kg, wiek 8 do <14 lat: 110 mg. Mc 21 do<26 kg, wiek 8 do<16 lat: 150 mg. Mc. 26 do<31 kg, wiek 8 do<18 lat: 150 mg. Mc. 31 do <41 kg, wiek 8 do<18 lat: 185 mg. Mc. 41 do<51 kg, wiek 8 do <18 lat: 220 mg. Mc. 51 do<61 kg, wiek 8 do<18 lat: 260 mg. Mc 61 do<71 kg, wiek 8 do<18 lat: 300 mg, Mc 71 do <81 kg, wiek 8 do <18 lat: 300 mg. Mc.>81 kg 10 do <18 lat: 300 mg. Całkowita dawka dobowa. Mc.: 11 do<13 kg, wiek 8 do<9 lat: 150 mg. Mc. 13 do<16 kg, wiek 8 do<11 lat: 220 mg. Mc. 16 do<21 kg, wiek 8 do <14 lat: 220 mg. Mc 21 do<26 kg, wiek 8 do<16 lat: 300 mg. Mc. 26 do<31 kg, wiek 8 do<18 lat: 300 mg. Mc. 31 do <41 kg, wiek 8 do<18 lat: 370 mg. Mc. 41 do<51 kg, wiek 8 do <18 lat: 440 mg. Mc. 51 do<61 kg, wiek 8 do<18 lat: 520 mg. Mc 61 do<71 kg, wiek 8 do<18 lat: 600 mg, Mc 71 do <81 kg, wiek 8 do <18 lat: 600 mg. Mc.>81 kg 10 do <18 lat: 600 mg. Dawki pojedyncze wymagające połączenia więcej niż 1 kaps.: 300 mg: 2 kaps. 150 mg lub 4 kaps. 75 mg; 260 mg: 1 kaps. 110 mg i 1 kaps. 150 mg lub 1 kaps. 110 mg i 2 kaps. 75 mg; 220 mg: jako 2 kaps. 110 mg; 185 mg: jako 1 kaps. 75 mg i 1 kaps. 110 mg; 150 mg: jako 1 kaps. 150 mg lub 2 kaps.i 75 mg. Dawka 75 mg produktu nie jest dostępna, dlatego nie jest odpowiednia dla wyżej wymienionych grup pacjentów. U tych pacjentów należy stosować inne produkty lecznicze zawierające dabigatran eteksylanu w dawce 75 mg. Czas stosowania. Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka. Pominięcie dawki. Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 h przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 h, należy pominąć ominiętą dawkę. Nigdy nie stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu. Nie należy przerywać leczenia dabigatranem eteksylanu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów lub ich opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność. Zmiana leczenia. Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 h przed zmianą dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo. Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylanu: należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 h przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang. VKA ): pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia dabigatrananem eteksylanu. Dabigatran eteksylanu może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii dabigatranem eteksylanu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na dabigatran eteksylanu: należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (ClCr <30 mL/minutę) u dorosłych pacjentów; eGFR <50 mL/minutę/1,73 m2 u dzieci i młodzieży; czynne, istotne klinicznie krwawienie; zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka dużego krwawienia, w tym obecne lub niedawne owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu; leczenie skojarzone z jakimikolwiek innymi lekami przeciwzakrzepowymi np. niefrakcjonowaną heparyną (UHF), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi antykoagulantami (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej, kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych lub kiedy UHF jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków; zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie; leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir. Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościNależy zachować ostrożność podczas stosowania dabigatranu eteksylanu w przypadku chorób związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi. Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i/lub hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia. U dorosłych pacjentów w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach, w których konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnik odwracający idarucyzumab. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub osocze świeżo mrożone, koncentrat czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentraty rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi. W badaniach klinicznych stosowanie dabigatranu eteksylanu wiązało się z wyższym odsetkiem dużych krwawień z przewodu pokarmowego. Zwiększone ryzyko obserwowano u pacjentów w podeszłym wieku (ł75 lat) leczonych dawką 150 mg 2x/dobę. Inne czynniki ryzyka obejmują leczenie skojarzone z lekami hamującymi agregację płytek krwi, takimi jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jak również występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego. Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.Czynniki farmakodynamiczne i farmakokinetyczne: wiek ł75 lat. Czynniki zwiększające stężenia osoczowe dabigatranu: główne: umiarkowane zaburzenia czynności nerek u dorosłych pacjentów (30-50 mL/minutę ClCr); silne inhibitory P-gp; jednoczesne stosowanie słabo do umiarkowanie działającego inhibitora P-gp (np. amiodaron, werapamil, chinidyna i tikagrelor; dodatkowe: niska mc. (<50 kg) u dorosłych pacjentów. Interakcje farmakodynamiczne: ASA i inne leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak klopidogrel; NLPZ; SSRI lub SNRI; Inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać hemostazę. Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku krwotoku: wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepliwości; małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek krwi; niedawna biopsja lub duży uraz; bakteryjne zapalenie wsierdzia; zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy. Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku. Czynniki farmakodynamiczne i farmakokinetyczne: wiek ł75 lat. Czynniki zwiększające stężenia osoczowe dabigatranu: główne: umiarkowane zaburzenia czynności nerek u dorosłych pacjentów (30-50 mL/minutę ClCr); silne inhibitory P-gp; jednoczesne stosowanie słabo do umiarkowanie działającego inhibitora P-gp (np. amiodaron, werapamil, chinidyna i tikagrelor; dodatkowe: niska mc. (<50 kg) u dorosłych pacjentów. Interakcje farmakodynamiczne: ASA i inne leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak klopidogrel; NLPZ; SSRI lub SNRI. Inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać hemostazę. Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku krwotoku: wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepliwości, małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek krwi, niedawna biopsja lub duży uraz, bakteryjne zapalenie wsierdzia, zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy. Dane dotyczące dorosłych pacjentów o mc. <50 kg są ograniczone. Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia. Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia. Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i/lub leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia, wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dabigatran eteksylanu należy podawać tylko wtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym. U tych pacjentów dabigatran eteksylanu można podawać tylko wtedy, jeśli oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia. Ścisłe monitorowanie kliniczne. Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okres leczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania dabigatranu eteksylanu jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp) oraz szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek. Ścisłe monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych NLPZ. U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie dabigatranem eteksylanu. W przypadku wystąpienia silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, źródło krwawienia musi zostać określone i można rozważyć swoistego czynnika odwracającego (idarucyzumab) u dorosłych pacjentów. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (PPI) w celu uniknięcia krwawienia z przewodu pokarmowego. W przypadku dzieci i młodzieży należy stosować się do lokalnych zaleceń podanych na oznakowaniu opakowań inhibitorów pompy protonowej. Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych. Mimo że stosowanie tego produktu leczniczego nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowego monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka. Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) i czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, jednak uzyskane wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na zmienność wyników między badaniami. U pacjentów stosujących dabigatran eteksylanu badanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać badania INR. Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia, szczegóły patrz ChPL. Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych. Pacjenci leczeni dabigatranem eteksylanu, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatem wymagać doraźnego przerwania leczenia dabigatranem eteksylanu. Pacjenci mogą kontynuować stosowanie dabigatranu eteksylanu podczas kardiowersji. Brak dostępnych danych dla leczenia dabigatranem eteksylanu 110 mg 2x/dobę u pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków. Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegów inwazyjnych, konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów z niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony. Należy to uwzględnić przed każdym zabiegiem. W takich przypadkach test krzepliwości może być pomocny w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa. Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne. Należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. W przypadku, gdy konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu (idarucyzumab). Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Odwrócenie terapii dabigatranem naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanego chorobą podstawową. Leczenie dabigatranem eteksylanu może być wznowione 24 h po podaniu idarucyzumabu, pod warunkiem, że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią hemostazę. Należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 h po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu. W miarę możliwości stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać co najmniej 24 h przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu na 2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym, szczegóły patrz ChPL. Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży, szczegóły patrz ChPL. Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 h przed podaniem pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w kierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych. Leczenie dabigatranem eteksylanu należy wznowić/rozpocząć po inwazyjnym zabiegu lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na lek, a zwłaszcza pacjentów ze zaburzoną czynnością nerek. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u tych pacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia. Brak danych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym z powodu złamania szyjki kości udowej. W związku z tym stosowanie tego produktu leczniczego nie jest zalecane. Z udziału w głównych badaniach wykluczano pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak dostępnego doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej grupie pacjentów. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia. Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego też należy unikać ich podawania. Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran eteksylanu, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko b2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami wit. K. Zawał mięśnia sercowego (ang. MI). W badaniu III fazy RE-LY (prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków) całkowity odsetek zawałów mięśnia sercowego wynosił 0,82, 0,81 oraz 0,64% na rok u pacjentów otrzymujących odpowiednio dabigatran eteksylanu w dawce 110 mg 2x/dobę, 150 mg 2x/dobę oraz warfarynę, a zwiększenie ryzyka względnego dabigatranu w porównaniu do warfaryny wynosiło 29% i 27%. Niezależnie od stosowanego leczenia, najwyższe ryzyko bezwzględne zawału mięśnia sercowego obserwowano w następujących podgrupach, o porównywalnym ryzyku względnym: pacjenci z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego, pacjenci w wieku ł65 lat z cukrzycą lub chorobą wieńcową, pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory serca <40% oraz pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto podwyższone ryzyko zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie ASA plus klopidogrel lub tylko klopidogrel. W trzech badaniach fazy III dotyczących ZŻG/ZP kontrolowanych czynnym leczeniem wyższy wskaźnik zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali dabigatran eteksylanu niż u chorych otrzymujących warfarynę: odpowiednio 0,4% i 0,2% w krótkoterminowych badaniach RE-COVER i RE-COVER II; oraz 0,8% vs. 0,1% w długoterminowym badaniu RE-MEDY. W tym badaniu wzrost był statystycznie istotny (p=0,022). W badaniu RE-SONATE, w którym porównywano dabigatran eteksylanu do placebo, wskaźnik występowania zawału u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylanu i placebo wynosił odpowiednio 0,1% i 0,2%. Pacjenci z czynną chorobą nowotworową (ZŻG/ZP, dzieci i młodzież z ŻChZZ). Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ZŻG/ZP i czynną chorobą nowotworową. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone. W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo. Dabigatran eteksylanu nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeDabigatran eteksylanu jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp spowoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu. Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne zmniejszenie dawki. Inhibitory P-gp. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane, szczegóły patrz ChPL: Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-Ą i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38x i 2,35x po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53x i 2,49x po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz/dobę. Dronedaron: jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i dronedaronu spowodowało odpowiednio ok. 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-Ą i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa 2x/dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg. Itrakonazol, cyklosporyna: na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak w przypadku stosowania ketokonazolu. Glekaprewir/pibrentaswir: wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniu z inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Takrolimus: w badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania dabigatranu eteksylanu z takrolimusem. Jednakże ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania. Werapamil: w trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu (150 mg) z doustnym werapamilem, Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej. Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie Cmax o ok. 2,8x i AUC o około 2,5x). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9x i AUC o ok. 1,7x) lub po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax o ok. 1,6x i AUC ok. 1,5x). Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2h po dabigatranie eteksylanu (wzrost Cmax o ok. 1,1 razy i AUC o ok. 1,2x). Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po 2 h. Amiodaron: w trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6x i 1,5x. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu. Chinidyna: chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 h do całkowitej dawki wynoszącej 1000 mg. Dabigatran eteksylanu podawano 2x/dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUC t ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio, o około 1,53x i 1,56x w przypadku jednoczesnego podawania chinidyny. Klarytromycyna: w trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg 2x/dobę) z dabigatranem eteksylanu stwierdzono ok. 1,19-krotny wzrost AUC i ok. 1,15-krotny wzrost Cmax. Tikagrelor: po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73x i 1,95x. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg 2x/dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46x. Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCt ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu o 1,49x i 1,65x odpowiednio w porównaniu z dabigatranem eteksylanu w monoterapii. Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 h po dawce 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym), wzrost wartości AUCt ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do 1,27x i 1,23x odpowiednio w porównaniu z dabigatranem eteksylanu w monoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej. Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru 2x/dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało skorygowaną wartość AUCt ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26x i 1,29x w porównaniu z dabigatranem eteksylanu w monoterapii. Pozakonazol: pozakonazol również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem. Induktory P-gp: należy unikać jednoczesnego stosowania. np. ryfampicyna lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina. Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu. Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz/dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym 7 dnia po zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano kolejnego zwiększenia biodostępności. Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania. Rytonawir i jego połączenie z innymi inhibitorami proteazy: wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanu. Substrat P-gp. Digoksyna: gdy dabigatran eteksylanu podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran. Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek. Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanu: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny (ang. UFH), heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne i antagoniści wit. K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty i produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon. Z danych uzyskanych z badania III fazy RE-LY obserwowano, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych zarówno z dabigatranem eteksylanu, jak i warfaryną powoduje wzrost częstości występowania dużych krwawień średnio o 2,5x, głównie związanych ze zmianą leczenia lekami przeciwzakrzepowymi na inne. Ponadto zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, kwasu acetylosalicylowego lub klopidogrelu zarówno z dabigatranem eteksylanu, jak i warfaryną, średnio podwajało ryzyko dużych krwawień. Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków. Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek. W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z dabigatranem eteksylanu nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Podczas stosowania przewlekłego w badaniu RE-LY leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o ok. 50% zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny. Klopidogrel: u młodych zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUCt ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranu i pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione, kiedy porówywano leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUCt ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o ok. 30-40%. Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanu 150 mg 2x/dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg. Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i dabigatran eteksylanu. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz/dobę, 24 h po ostatniej dawce enoksaparyny ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko dabigatranem eteksylanu. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różne w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną. Inna interakcje. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI). SSRI, SNRI: SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu RE-LY we wszystkich leczonych grupach. Substancje wpływające na pH żołądka. Pantoprazol: w trakcie jednoczesnego podawania produktu leczniczego z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o ok. 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z produktem leczniczym w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia produktem leczniczym. Ranitydyna: podawanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranem eteksylanu nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu. Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi dabigatranu eteksylanu i dabigatranu
Dabigatran eteksylanu i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi produktami leczniczymi. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.Ciąża i laktacjaKobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym. Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dabigatranu eteksylanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci podczas karmienia piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym należy przerwać karmienie piersią. Brak danych dotyczących ludzi. W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (reprezentującej 5-krotnie wyższy poziom ekspozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami). Nie obserwowano innego wpływu na płodność u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców. Po dawkach toksycznych dla matek (reprezentujących od 5- do 10-krotnie wyższy poziom ekspozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie mc. i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (dawki odpowiadające 4-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji niż obserwowany u pacjentów).Działania niepożądaneDabigatran eteksylanu oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośród nich około 35 000 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanu. Ogółem działania niepożądane występowały u około 9% pacjentów leczonych po planowym zabiegu chirurgicznym wymiany stawu biodrowego lub kolanowego (leczenie krótkotrwałe przez okres do 42 dni), 22% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej (leczenie długotrwałe przez okres do 3 lat), 14% pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP i 15% pacjentów leczonych w ramach prewencji ZŻG/ZP. Najczęściej obserwowanym zdarzeniem były krwawienia, występujące u około 14% pacjentów w krótkotrwałym leczeniu po planowym zabiegu chirurgicznym wymiany stawu biodrowego lub kolanowego, u 16,6% pacjentów z migotaniem przedsionków długotrwale leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej oraz u 14,4% dorosłych pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP. Ponadto w badaniu RE-MEDY (dorośli pacjenci) dotyczącym prewencji ZŻG/ZP oraz w badaniu RE-SONATE (dorośli pacjenci) dotyczącym prewencji ZŻG/ZP krwawienie wystąpiło u odpowiednio 19,4% i 10,5% pacjentów. Chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia zdarzały się rzadko, nie można wykluczyć wystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu. Pierwotna profilaktyka ŻChZZ po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) niedokrwistość; (często) spadek stężenia hemoglobiny; (rzadko) małopłytkowość; (niezbyt często) spadek hematokrytu; (nieznana) neutropenia; (nieznana) agranulocytoza. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość na lek; (rzadko) wysypka, świąd, reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka; (nieznana) skurcz oskrzeli. Zaburzenia układu nerwowego: (rzadko) krwotok wewnątrzczaszkowy. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) krwiak, krwotok z rany; (rzadko) krwotok. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) krwawienie z nosa; (rzadko) krwioplucie. Zaburzenia żołądka i jelit: (niezbyt często) krwotok do przewodu pokarmowego, wymioty, biegunka, nudności, krwotok z odbytnicy, krwotok z żylaków odbytu; (rzadko) ból brzucha, niestrawność, wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie przełyku, zapalenie żołądka i przełyku, refluks żołądkowo-przełykowy, dysfagia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) nieprawidłowa czynność wątroby/nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby
Często
Niezbyt często
Niezbyt często
Wzrost aktywności
aminotransferazy alaninowej
Niezbyt często
Niezbyt często
Niezbyt często
Wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej
Niezbyt często
Niezbyt często
Niezbyt często
Wzrost aktywności
enzymów wątrobowych
Niezbyt często
Rzadko
Niezbyt często
Hiperbilirubinemia
Niezbyt częstoSkład1 kaps. twarda zawiera 110 mg lub 150 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu).
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
D
Komentarze
[ z 0]