WskazaniaProdukt jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych w wieku 18 lat i starszych dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo lub zakażonych HIV-1 bez znanych mutacji związanych z opornością na którąkolwiek z trzech substancji przeciwretrowirusowych zawartych w produkcieDawkowanieTerapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Należy przyjmować 1 tabl./dobę z pożywieniem. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu i minęło mniej niż 18 h od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt z pożywieniem i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu i minęło więcej niż 18 h, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 h od przyjęcia produktu u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabl. Osoby w podeszłym wieku. Brak jest dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Należy zachować ostrożność podając produkt pacjentom w podeszłym wieku. Niewydolność nerek. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem u pacjentów z ClCr <70 ml/min. Należy przerwać podawanie produktu, jeśli w czasie leczenia ClCr spadnie <50 ml/min, ponieważ konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu, czego nie można osiągnąć stosując tabl. skojarzoną zawierającą ustalone dawki. Niewydolność wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentów z lekką (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) lub umiarkowaną (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) niewydolnością wątroby. Produktu nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh). Z tego powodu produkt nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. W przypadku przerwania podawania produktu pacjentom zakażonym równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) konieczne jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku 6-<18 lat. Produktu leczniczego nie należy stosować u dzieci w wieku 0-<6 lat, ze względu na bezpieczeństwo stosowania i/lub skuteczność.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci, którzy uprzednio przerwali leczenie fumaranem tenofowiru dizoproksylu ze względu na nefrotoksyczność, u których doszło lub nie doszło do ustąpienia tego objawu po przerwaniu leczenia. Równoczesne podawanie następujących produktów leczniczych, ze względu na możliwość ciężkich i/lub zagrażających życiu działań niepożądanych lub utraty odpowiedzi wirusologicznej i możliwej oporności na produkt: antagoniści receptora adrenergicznego a1: alfuzosyna; leki przeciwarytmiczne: amiodaron, chinidyna; leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina; leki przeciwprątkowe: ryfampicyna; pochodne sporyszu: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina; leki pobudzające perystaltykę przewodu pokarmowego: cyzapryd; produkty ziołowe: dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum); inhibitory reduktazy HMG-CoA: lowastatyna, symwastatyna; neuroleptyki: pimozyd; inhibitory PDE-5: syldenafil w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego; leki uspokajające i/lub nasenne: midazolam podawany doustnie, triazolam.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościPacjentów należy poinformować, że obecna terapia przeciwretrowirusowa nie leczy HIV i podczas przyjmowania produktu nadal istnieje ryzyko zakażenia innych osób HIV przez kontakt seksualny lub zakażoną krew. Należy nadal stosować odpowiednie środki ostrożności w celu zapobiegania zakażeniu HIV. Produkt jest wskazany do stosowania jako kompletny schemat leczenia zakażeń HIV-1 i nie wolno go podawać z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Produktu nie należy podawać równocześnie z innymi lekami zawierającymi tenofowir dizoproksylu (w postaci fumaranu), lamiwudynę lub adefowir dipiwoksylu, stosowanymi w leczeniu zakażeń WZW typu B. Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować hormonalny środek antykoncepcyjny zawierający, co najmniej 30 µg etynyloestradiolu i zawierający norgestymat jako progestagen lub powinny stosować alternatywną skuteczną metodę antykoncepcji. Nie przeprowadzono badań nad równoczesnym podawaniem produktu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny niż norgestymat i dlatego należy tego unikać. U pacjentów przyjmujących produkt lub, u których stosuje się inną terapię przeciwretrowirusową, mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV, dlatego też ich stan kliniczny powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją prowadzoną przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV. Emtrycytabina i tenofowir są głównie eliminowane przez nerki drogą przesączania kłębuszkowego i poprzez czynne wydzielanie kanalikowe. Podczas stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu obserwowano niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconiego). Obecnie brak jest wystarczających danych do ustalenia, czy równoczesne podawanie fumaranu tenofowiru dizoproksylu i kobicystatu jest związane z większym ryzykiem działań niepożądanych dotyczących nerek w porównaniu do schematów leczenia obejmujących fumaran tenofowiru dizoproksylu bez kobicystatu. Pacjenci, którzy uprzednio przerwali leczenie fumaranem tenofowiru dizoproksylu ze względu na nefrotoksyczność, u których doszło lub nie doszło do ustąpienia tego objawu po przerwaniu leczenia, nie powinni być leczeni produktem. U wszystkich pacjentów należy obliczyć ClCr oraz oznaczyć stężenie glukozy i białka w moczu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem u pacjentów z ClCr <70 ml/min. Zaleca się, aby nie rozpoczynać leczenia produktem u pacjentów z ClCr <90 ml/min, chyba że po dokonaniu przeglądu dostępnych opcji leczenia uzna się, że leczenie produktem jest preferowaną terapią w przypadku tego pacjenta. W trakcie leczenia produktem należy monitorować ClCr, stężenie fosforanów w surowicy, stężenie glukozy i białka w moczu co 4 tyg. podczas 1-szego roku, a następnie co 3 m-ce. U pacjentów z ryzykiem niewydolności nerek należy rozważyć częstsze monitorowanie czynności nerek. Kobicystat hamuje wydzielanie kanalikowe kreatyniny i może powodować niewielkie zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i niewielkie zmniejszenie ClCr. U pacjentów, u których zostało potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o więcej niż 26,5 µmol/l (0,3 mg/dl) w porównaniu do wartości początkowych, należy ściśle monitorować czynność nerek. Jeżeli stężenie fosforanów w surowicy wynosi <0,48 mmol/l (1,5 mg/dl) lub gdy ClCr obniżył się do <70 ml/min, należy w ciągu 1 tyg. powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu. Zaleca się przerwanie leczenia produktem u pacjentów ze zmniejszeniem ClCr do <70 ml/min w trakcie leczenia, chyba że uzna się, że potencjalne korzyści z zastosowania takiego skojarzenia substancji przeciwretrowirusowych w przypadku tego pacjenta przeważają nad możliwym ryzykiem związanym z kontynuowaniem leczenia. Należy przerwać leczenie produktem, jeśli u pacjenta nastąpiło zmniejszenie potwierdzonego ClCr do <50 ml/min (ponieważ nie można osiągnąć koniecznego dostosowania odstępów pomiędzy dawkami stosując tabl. skojarzoną zawierającą ustalone dawki) lub jeśli stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do <0,32 mmol/l (1,0 mg/dl). Należy unikać podawania produktu równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu, np. aminoglikozydami, amfoterycyną B, foskarnetem, gancyklowirem, pentamidyną, wankomycyną, cydofowirem lub interleukiną 2 (zwaną także aldesleukiną). Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania produktu i leków o działaniu nefrotoksycznym, konieczna jest cotygodniowa kontrola czynności nerek. Istnieje możliwość zmniejszonej ekspozycji na elwitegrawir u pacjentów ze spowolnionym metabolizmem za pośrednictwem CYP2B6, u których leczenie zmieniono na produkt ze schematu zawierającego efawirenz ze względu na przedłużoną indukcję CYP3A przez efawirenz. U tych pacjentów w ciągu 1-szego m-ca po zmianie leczenia na produkt zaleca się monitorowanie miana wirusa. W badaniu III fazy GS-US-236-0103 średnie zmniejszenie procentowe zawartości mineralnej kości (ang. BMD) od początku badania do 48. tyg. w grupie leczonej produktem (n=54) było porównywalne z wartością uzyskaną w grupie leczonej atazanawirem wzmocnionym rytonawirem (ATV/r) oraz emtrycytabiną/fumaranem tenofowiru dizoproksylu (FTC/TDF) (n=66) w kręgosłupie lędźwiowym (odpowiednio -2,6% wobec -3,3%) i w biodrze (odpowiednio -3,1% wobec -3,9%). W badaniach III fazy GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 złamania kości wystąpiły u 9 pacjentów (1,3%) w grupie leczonej produktem, u 6 pacjentów (1,7%) w grupie leczonej efawirenzem/emtrycytabiną/fumaranem tenofowiru dizoproksylu (EFV/FTC/TDF) i u 6 pacjentów (1,7%) w grupie leczonej ATV/r+FTC/TDF. Podczas kontrolowanego, trwającego 144 tyg. badania klinicznego z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, w którym porównywano fumaran tenofowiru dizoproksylu ze stawudyną, oba stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem, w obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD biodra i kręgosłupa. W porównaniu do wartości początkowych, w 144. tyg. leczenia zmniejszenie BMD kręgosłupa i zmiany w biomarkerach kośćca były znacząco wyższe w grupie przyjmującej fumaran tenofowiru dizoproksylu. W tej grupie pacjentów do 96. tyg. leczenia zmniejszenie BMD biodra było znacząco wyższe. Jednakże po 144 tyg. nie wystąpiło podwyższone ryzyko złamań, brak też było dowodów wskazujących na znaczące pod względem klinicznym zmiany w obrębie kości. Zmiany w obrębie kości (rzadko przyczyniające się do złamań) mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki. W przypadku podejrzenia występowania zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Pacjenci z przewlekłym WZW typu B lub C, leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie prowadzących do zgonu działań niepożądanych ze strony wątroby. W celu zapewnienia optymalnego schematu leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych WZW typu B (HBV), lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażeń HIV. W przypadku równoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w terapii WZW typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi ChPL tych produktów leczniczych. Produktu nie należy podawać równocześnie z innymi lekami zawierającymi tenofowir dizoproksylu (w postaci fumaranu), lamiwudynę lub adefowir dipiwoksylu, stosowanymi w leczeniu zakażeń WZW typu B. Przerwanie stosowania produktu u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu, należy ściśle monitorować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka m-cy po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione rozpoczęcie leczenia WZW typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby nie zostały ustalone. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby. Farmakokinetykę elwitegrawiru, kobicystatu i tenofowiru badano u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Nie badano stosowania produktu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugha). Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania produktu u pacjentów z lekką (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugha) lub umiarkowaną (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugha) niewydolnością wątroby. U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. U tych pacjentów w przypadku wystąpienia objawów nasilenia się choroby wątroby należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano kwasicę mleczanową, zazwyczaj w połączeniu ze stłuszczeniem wątroby. Objawy wczesne (objawowy nadmiar mleczanów) obejmują łagodne objawy ze strony układu pokarmowego (nudności, wymioty oraz bóle brzucha), niespecyficzne pogorszenie samopoczucia, utratę łaknienia, utratę mc., objawy ze strony układu oddechowego [szybki i/lub pogłębiony oddech] lub objawy neurologiczne (w tym osłabienie ruchowe). Kwasica mleczanowa ma wysoką śmiertelność i może występować razem z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek. Kwasica mleczanowa występowała zazwyczaj po kilku lub kilkunastu m-cach leczenia. Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, jeśli pojawi się objawowy nadmiar mleczanów oraz kwasica metaboliczna lub mleczanowa, postępujące powiększenie wątroby lub gwałtownie zwiększa się aktywność aminotransferaz. Należy zachować ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów pacjentom (szczególnie otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia schorzeń wątroby i stłuszczenia wątroby (włączając w to przyjmowanie niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Pacjenci równocześnie zakażeni zapaleniem wątroby typu C i leczeni interferonem alfa oraz rybawiryną mogą stanowić grupę szczególnego ryzyka. Pacjentów z grup podwyższonego ryzyka należy ściśle nadzorować. U pacjentów zakażonych HIV, stosowanie CART jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w obrębie organizmu (lipodystrofią). Odległe następstwa dotyczące tych zjawisk są obecnie nieznane. Znajomość mechanizmu jest niepełna. Wysnuto hipotezę o związku pomiędzy stłuszczeniem narządowym a inhibitorami proteazy oraz między lipoatrofią a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Podwyższone ryzyko lipodystrofii łączono z czynnikami osobniczymi, takimi jak podeszły wiek oraz z czynnikami mającymi związek z lekami, takimi jak długość leczenia przeciwretrowirusowego oraz związane z tym zaburzenia metabolizmu. Badania kliniczne powinny obejmować ocenę fizykalnych objawów zmian rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Należy zwracać uwagę na pomiary stężenia lipidów w surowicy oraz glukozy we krwi wykonywane na czczo. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć we właściwy sposób. Tenofowir ma budowę zbliżoną do analogów nukleozydów, dlatego też nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia lipodystrofii. Jednakże dane kliniczne obejmujące 144 tyg., uzyskane z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, wskazują na to, że ryzyko lipodystrofii było mniejsze, gdy fumaran tenofowiru dizoproksylu podawano z lamiwudyną i efawirenzem niż podczas podawania stawudyny w skojarzeniu z tymi lekami. W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i/lub po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, nadmiar tłuszczów). Zaburzenia te są często przemijające. Zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (zwiększone napięcie mięśniowe, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeśli nie wykryto u nich HIV. W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku 1-szych tyg. lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Podczas reaktywacji immunologicznej odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem mc.), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i/lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów powyżej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów w podeszłym wieku. Produkt zawiera laktozę jednowodną. Dlatego też tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia produktem zgłaszano przypadki zawrotów głowy.InterakcjePonieważ lek zawiera elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabinę i fumaran tenofowiru dizoproksylu, każda z interakcji zidentyfikowanych oddzielnie dla tych substancji czynnych może dotyczyć produktu. Produkt jest wskazany do stosowania jako kompletny schemat leczenia zakażeń HIV-1 i nie wolno go podawać z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Dlatego brak jest informacji dotyczących interakcji lekowych z innymi produktami przeciwretrowirusowymi (w tym inhibitorami proteazy i nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy). Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Kobicystat jest silnym inhibitorem CYP3A oraz substratem CYP3A. Kobicystat jest również słabym inhibitorem CYP2D6 i w mniejszym stopniu jest metabolizowany przez CYP2D6. Kobicystat hamuje transportery, między innymi glikoproteinę P (P-gp), BCRP, OATP1B1 i OATP1B3. Równoczesne podawanie produktu z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez CYP3A lub CYP2D6 lub są substratami P-gp, BCRP, OATP1B1 lub OATP1B3, może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu, co może nasilać lub wydłużać działanie lecznicze i działania niepożądane. Równoczesne podawanie produktu z produktami leczniczymi, które hamują CYP3A, może zmniejszać klirens kobicystatu powodując zwiększenie stężenia kobicystatu w osoczu. Elwitegrawir jest umiarkowanym induktorem i może potencjalnie indukować CYP2C9 i/lub indukowalne enzymy UGT; z tego względu może zmniejszyć stężenie substratów tych enzymów w osoczu. Elwitegrawir jest metabolizowany przez CYP3A i w mniejszym stopniu przez UGT1A1. Zakłada się, że produkty lecznicze indukujące aktywność CYP3A zwiększają klirens elwitegrawiru, powodując zmniejszenie jego stężenia w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu i powstania oporności. Równoczesne podawanie produktu i niektórych produktów leczniczych, które są metabolizowane głównie przez CYP3A, może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu, co jest związane z możliwością wystąpienia ciężkich i/lub zagrażających życiu działań niepożądanych, takich jak skurcz naczyń obwodowych lub niedokrwienie (np. dihydroergotamina, ergotamina, ergometryna) lub miopatia, w tym rabdomioliza (np. symwastatyna, lowastatyna), lub wydłużenie lub nasilenie sedacji lub depresji oddechowej (np. midazolam podawany doustnie lub triazolam). Równoczesne podawanie produktu Stribild i innych produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP3A, takich jak amiodaron, chinidyna, cyzapryd, pimozyd, alfuzosyna i syldenafil stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane. Równoczesne podawanie produktu Stribild i niektórych produktów leczniczych, które indukują CYP3A, takich jak dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum), ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina, może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia kobicystatu i elwitegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i powstania oporności. Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, równoczesne podawanie produktu z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe (np. cydofowir) może prowadzić do zwiększenia stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i/lub równocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi. Należy unikać podawania produktu równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie tylko, to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (zwana także aldesleukiną). Szczegóły dotyczące interakcji, patrz ChPL. Na podstawie badań dotyczących interakcji lekowych przeprowadzonych ze składnikami produktu, nie zaobserwowano lub nie spodziewa się klinicznie znaczących interakcji lekowych między składnikami produktu a następującymi lekami: entekawir, famcyklowir, famotydyna, omeprazol i rybawiryna.Ciąża i laktacjaPodczas stosowania produktu konieczne jest stosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania produktu u kobiet w okresie ciąży. Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują jednak, że emtrycytabina i fumaran tenofowiru dizoproksylu wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu na ciążę, rozwój zarodka i/lub płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka. Preparat należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad możliwymi zagrożeniami. Nie wiadomo, czy elwitegrawir lub kobicystat przenikają do mleka ludzkiego. Wykazano, że emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że elwitegrawir, kobicystat i tenofowir przenikają do mleka. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu na organizm noworodków i/lub dzieci. Dlatego produkt nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlęta zaleca się, aby kobiety zakażone HIV w żadnym wypadku nie karmiły niemowląt piersią. Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny ani fumaranu tenofowiru dizoproksylu na płodność.Działania niepożądaneNajczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z produktem, były nudności (16%) i biegunka (12%) (zbiorcze dane z badań klinicznych III fazy GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103, przez 48 tyg.). U pacjentów otrzymujących fumaran tenofowiru dizoproksylu rzadko zgłaszano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek i zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconiego), czasami prowadzące do zmian w obrębie kości (rzadko przyczyniających się do złamań). U pacjentów otrzymujących produkt zaleca się monitorowanie czynności nerek. Kwasica mleczanowa, ciężkie powiększenie wątroby ze stłuszczeniem i lipodystrofia są powiązane z zastosowaniem fumaranu tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiny. Przerwanie stosowania produktu u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Podsumowanie działań niepożądanych związanych z produktem, na podstawie doświadczenia z badań klinicznych III fazy GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 oraz działań niepożądanych związanych z leczeniem emtrycytabiną i fumaranem tenofowiru dizoproksylu, na podstawie doświadczenia z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu w zastosowaniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) neutropenia; (niezbyt często) niedokrwistość. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcje uczuleniowe. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hipofosfatemia; (często) hiperglikemia, hipertrójglicerydemia, zmniejszenie apetytu; (niezbyt często) hipokaliemia; (rzadko) kwasica mleczanowa. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność, niezwykłe sny; (niezbyt często) depresja, myśli samobójcze i próby samobójcze (u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie). Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, zawroty głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności; (często) zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej, zwiększona aktywność lipazy w surowicy, ból brzucha, niestrawność, zaparcia, rozdęcie brzucha, wzdęcia; (niezbyt często) zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększona aktywność aminotransferaz, hiperbilirubinemia; (rzadko) stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka; (często) wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja); (niezbyt często) obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) zwiększona aktywność kinazy kreatynowej; (niezbyt często) rabdomioliza, osłabienie mięśni; (rzadko) rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i rzadko przyczyniające się do złamań), miopatia. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) niewydolność nerek, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki, w tym nabyty zespół Fanconiego, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, białkomocz; (rzadko) ostra martwica kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek), moczówka prosta pochodzenia nerkowego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) astenia; (często) ból, zmęczenie. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. W badaniach klinicznych nad produktem trwających 48 tyg. (n=701), 6 (0,9%) pacjentów z grupy leczonej produktem i 1 (0,3%) pacjent z grupy leczonej atazanawirem wzmocnionym rytonawirem (ATV/r) oraz skojarzeniem ustalonej dawki emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu (FTC/TDF) przerwało stosowanie badanego leku ze względu na działanie niepożądane dotyczące nerek. Rodzaje działań niepożądanych dotyczących nerek obserwowane podczas stosowania produktu odpowiadały wcześniejszym doświadczeniom z zastosowaniem fumaranu tenofowiru dizoproksylu. U 4 (0,6%) pacjentów, którzy otrzymywali produkt, wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego, co doprowadziło do przerwania stosowania produktu. U 2 z tych 4 pacjentów niewydolność nerek (tj. oszacowany ClCr <70 ml/min) występowała na początku badania. Wyniki badań laboratoryjnych u tych 4 pacjentów z potwierdzonymi zaburzeniami czynności kanalika bliższego poprawiły się bez następstw klinicznych po przerwaniu stosowania produktu, ale zaburzenia te nie całkowicie ustąpiły u wszystkich pacjentów. Wykazano, że kobicystat będący składnikiem produktu zmniejsza oszacowany ClCr wskutek hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny bez wpływu na czynność kłębuszków nerek. W badaniach GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 zmniejszenie oszacowanego ClCr nastąpiło w początkowym okresie leczenia produktem, po czym uległo stabilizacji. Średnia zmiana oszacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego (ang. eGFR) metodą Cockcrofta-Gaulta po 48 tyg. leczenia wynosiła -13,9 ± 14,9 ml/min w przypadku produktu, -1,6 ± 16,5 ml/min w przypadku EFV/FTC/TDF i -9,3 ± 15,8 ml/min w przypadku ATV/r + FTC/TDF. Nie należy podawać produktu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Jednak, w przypadku rozpoczęcia stosowania produktu u pacjentów uprzednio przyjmujących dydanozynę lub przerwania stosowania produktu i zmiany na schemat leczenia zawierający dydanozynę, mierzalne stężenia dydanozyny lub tenofowiru w surowicy mogą występować przez krótki okres. Zatem nie zaleca się równoczesnego podawania fumaranu tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny, ponieważ powoduje to zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Stosowanie CART jest związane z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak hipertrójglicerydemia, hipercholesterolemia, oporność na insulinę, hiperglikemia oraz nadmiar mleczanów. Stosowanie CART u pacjentów z HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w organizmie (lipodystrofią), obejmującą utratę podskórnej tkanki tłuszczowej obwodowej i na twarzy, zwiększenie masy tkanki tłuszczowej wewnątrz jamy brzusznej i w narządach wewnętrznych, przerost piersi oraz odkładanie się tkanki tłuszczowej w okolicy karku (bawoli kark). U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia . Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana. Podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano kwasicę mleczanową, zazwyczaj w połączeniu ze stłuszczeniem wątroby. Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, jeśli pojawi się objawowy nadmiar mleczanów oraz kwasica metaboliczna lub mleczanowa, postępujące powiększenie wątroby lub gwałtownie zwiększająca się aktywność aminotransferaz. Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu w tej grupie pacjentów. Nie przeprowadzono badań nad produktem z udziałem pacjentów powyżej 65 lat. Prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek jest większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów w podeszłym wieku. Ponieważ fumaran tenofowiru dizoproksylu może powodować nefrotoksyczność, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u wszystkich pacjentów z niewydolnością nerek leczonych produktem. U pacjentów zakażonych HIV z równoczesnym zakażeniem HBV po zaprzestaniu leczenia stan kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych wskazywały objawy zapalenia wątroby.PrzedawkowanieW przypadku przedawkowania, należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia, a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Nie ma swoistego antidotum na przedawkowanie produktu. Ponieważ elwitegrawir i kobicystat w wysokim stopniu wiążą się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, że elwitegrawir i kobicystat można znacząco usunąć za pomocą hemodializy lub dializy otrzewnowej. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej.DziałanieElwitegrawir jest inhibitorem transferu łańcucha integrazy (ang. integrase strand transfer inhibitor, INSTI) HIV-1. Integraza to enzym kodowany przez HIV-1, konieczny do replikacji wirusa. Hamowanie integrazy zapobiega integracji DNA HIV-1 do genomowego DNA gospodarza, blokując tworzenie się prowirusa HIV-1 i szerzenie zakażenia wirusowego. Kobicystat jest selektywnym inhibitorem cytochromu P450 należącym do podrodziny CYP3A. Hamowanie przez kobicystat metabolizmu odbywającego się za pośrednictwem CYP3A zwiększa ekspozycję układową substratów CYP3A, takich jak elwitegrawir, których biodostępność jest ograniczona, a okres półtrwania jest skrócony przez metabolizm zależny od CYP3A. Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Fumaran tenofowiru dizoproksylu w warunkach in vivo ulega przemianie do tenofowiru - analogu monofosforanu nukleozydu (nukleotydu) - monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B.SkładPodczas stosowania produktu konieczne jest stosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania produktu u kobiet w okresie ciąży. Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują jednak, że emtrycytabina i fumaran tenofowiru dizoproksylu wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu na ciążę, rozwój zarodka i/lub płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka. Preparat należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad możliwymi zagrożeniami. Nie wiadomo, czy elwitegrawir lub kobicystat przenikają do mleka ludzkiego. Wykazano, że emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że elwitegrawir, kobicystat i tenofowir przenikają do mleka. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu na organizm noworodków i/lub dzieci. Dlatego produkt nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlęta zaleca się, aby kobiety zakażone HIV w żadnym wypadku nie karmiły niemowląt piersią. Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny ani fumaranu tenofowiru dizoproksylu na płodność.
Laktacja
Światło
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu
Komentarze
[ z 0]