WskazaniaRak wątrobowokomórkowy. Produkt leczniczy jest wskazany w leczeniu raka wątrobowokomórkowego. Rak nerkowokomórkowy. Produkt leczniczy jest wskazany w leczeniu chorych z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których nie powiodła się wcześniejsza terapia interferonem-a albo interleukiną-2 lub zostali uznani za niekwalifikujących się do takiej terapii.DawkowanieLeczenie produktem powinien nadzorować lekarz z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dorośli. Zalecana dawka produktu u dorosłych wynosi 400 mg sorafenibu (2 tabl. po 200 mg) 2x/dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 800 mg). Leczenie należy prowadzić tak długo, jak długo stwierdza się korzyść kliniczną albo do wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Dostosowanie dawkowania. W przypadku podejrzenia wystąpienia działań niepożądanych postępowanie może wymagać tymczasowego przerwania podawania lub zmniejszenia dawki sorafenibu. Jeśli niezbędna jest redukcja dawki podczas leczenia raka wątrobowokomórkowego (ang. HCC) i zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (ang. RCC), dawkowanie produktu należy zmniejszyć do 2 tabl. po 200 mg sorafenibu raz/dobę. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci i młodzieży <18 lat. Nie ma dostępnych danych. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (pacjenci powyżej 65 lat). Zaburzenia czynności nerek. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów wymagających dializowania. Zaleca się monitorowanie bilansu płynów ustrojowych i elektrolitów u pacjentów z ryzykiem zaburzenia czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stopnia A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha (łagodnymi i umiarkowanymi). Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha).UwagiZaleca się przyjmowanie sorafenibu bez pokarmu lub z pokarmem o małej lub umiarkowanej zawartości tłuszczów. Jeśli pacjent zamierza spożyć posiłek o dużej zawartości tłuszczu, sorafenib w postaci tabl. należy przyjąć przynajmniej 1 h przed lub 2 h po posiłku; tabl. należy połykać popijając szklanką wody.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościZespół ręka-stopa (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa) i wysypka to najczęstsze z działań niepożądanych wywoływanych przez sorafenib. Nasilenie wysypki i zespołu ręka-stopa przyjmuje zwykle stopień 1 i 2 wg klasyfikacji CTC, a objawy pojawiają się zwykle w ciągu 1-szych 6 tyg. leczenia sorafenibem. Leczenie toksyczności skórnej może obejmować terapie miejscowe w celu złagodzenia objawów, tymczasowe przerwanie leczenia sorafenibem i/lub modyfikację jego dawki, a w ciężkich lub utrzymujących się przypadkach całkowite zaprzestanie stosowania sorafenibu. U pacjentów leczonych sorafenibem zaobserwowano częstsze występowanie nadciśnienia tętniczego. Zwykle było to nadciśnienie łagodne lub umiarkowane, występowało w początkowym okresie leczenia oraz poddawało się leczeniu po zastosowaniu standardowej terapii obniżającej ciśnienie krwi. Ciśnienie tętnicze należy regularnie kontrolować i jeśli to konieczne, leczyć zgodnie ze standardową praktyką medyczną. W przypadku ciężkiego lub utrzymującego się nadciśnienia, a także gdy wystąpi przełom nadciśnieniowy pomimo wdrożenia leków przeciwnadciśnieniowych, należy rozważyć całkowite odstawienie sorafenibu. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać powstawaniu tętniaków i/lub rozwarstwienia tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sorafenibu należy starannie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Podczas leczenia sorafenibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku wystąpienia objawowej hipoglikemii, należy czasowo przerwać leczenie sorafenibem. Należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą, aby ocenić, czy konieczne jest dostosowanie dawkowania leku przeciwcukrzycowego. W następstwie podawania sorafenibu może wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia jakiegokolwiek krwawienia, które wymaga interwencji medycznej, zaleca się rozważenie całkowitego zaprzestania stosowania sorafenibu. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą (badanie 1) częstość występowania zdarzeń niedokrwienia i/lub zawału mięśnia sercowego w trakcie leczenia sorafenibem była wyższa w grupie przyjmującej sorafenib (4,9 %) w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (0,4 %). W badaniu 3 częstość występowania zdarzeń niedokrwienia i/lub zawału mięśnia sercowego w trakcie leczenia sorafenibem wynosiła 2,7 % w grupie przyjmującej sorafenib w porównaniu z 1,3 % w grupie przyjmującej placebo. Pacjenci z niestabilną chorobą wieńcową lub niedawno przebytym zawałem serca byli wykluczeni z tych badań. Należy rozważyć czasowe lub całkowite odstawienie sorafenibu u pacjentów, u których dochodzi do niedokrwienia i/lub zawału mięśnia sercowego. Wykazano, że sorafenib wydłuża odstęp QT/QTc, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka arytmii komorowych. Sorafenib należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których występuje lub u których możliwe jest rozwinięcie się wydłużenia odstępu QTc, takich jak pacjenci z wrodzonym zespołem długiego QT, pacjenci leczeni dużymi skumulowanymi dawkami antracyklin, pacjenci przyjmujący określone leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT, oraz u których występują takie zaburzenia elektrolitowe jak: hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia. Podczas stosowania sorafenibu u takich pacjentów należy rozważyć okresowe monitorowanie EKG oraz elektrolitów (magnez, potas, wapń) w trakcie leczenia. Perforacja przewodu pokarmowego to działanie niepożądane występujące niezbyt często, zgłaszane było u mniej niż 1 % pacjentów przyjmujących sorafenib. W niektórych przypadkach nie było ono związane z jawnym guzem jamy brzusznej. Stosowanie sorafenibu należy przerwać. Nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby stopnia C wg klasyfikacji Childa-Pugha (ciężkie zaburzenia). Ponieważ sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie, jego ekspozycja może się zwiększyć u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. U niektórych pacjentów leczonych sorafenibem, którzy przyjmowali jednocześnie warfarynę, opisywano rzadko występujące krwawienia lub podwyższone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego INR. Pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę lub fenprokumon należy obserwować w kierunku zmian czasu protrombinowego i INR oraz klinicznie jawnych epizodów krwawienia. Nie przeprowadzono badań mających na celu ocenę wpływu sorafenibu na gojenie ran. U chorych poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym zaleca się jako środek ostrożności czasowe przerwanie leczenia sorafenibem. Doświadczenie kliniczne dotyczące czasu ponownego rozpoczęcia podawania sorafenibu chorym po rozległym zabiegu chirurgicznym jest ograniczone. Dlatego decyzję o przywróceniu leczenia sorafenibem po rozległym zabiegu chirurgicznym należy oprzeć na klinicznej ocenie prawidłowości gojenia rany. Zaobserwowano przypadki niewydolności nerek. Należy rozważyć konieczność monitorowania czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania sorafenibu ze związkami metabolizowanymi i eliminowanymi głównie przez szlak UGT1A1 (np. irynotekan) lub UGT1A9. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania sorafenibu z docetakselem. Równoczesne podawanie neomycyny lub innych antybiotyków, które mogą spowodować znaczne zaburzenia naturalnej mikroflory przewodu pokarmowego może prowadzić do zmniejszenia biodostępności sorafenibu. Przed rozpoczęciem leczenia antybiotykami należy wziąć pod uwagę ryzyko zmniejszenia stężenia sorafenibu w osoczu. U pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem płuca, leczonych sorafenibem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny obserwowano wyższą śmiertelność. W 2 randomizowanych badaniach z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w podgrupie pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym, leczonych sorafenibem w połączeniu z paklitakselem z karboplatyną, współczynnik ryzyka (HR, ang. hazard ratio) dla przeżycia całkowitego wynosił 1,81 (95% CI 1,19; 2,74), a w połączeniu z gemcytabiną z cisplatyną wynosił 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Żadna z przyczyn zgonów nie była dominującą, ale obserwowano większą częstość występowania niewydolności oddechowej, krwotoków i zdarzeń niepożadanych związanych z zakażeniami u pacjentów leczonych sorafenibem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka, wg grup prognostycznych MSKCC, nie byli włączani do badań klinicznych III fazy obejmujących chorych z rakiem nerkowokomórkowym i nie oceniano dla nich stosunku korzyści do ryzyka. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu/dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Nie przeprowadzono badań wpływu sorafenibu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie ma dowodów, że sorafenib wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjePodawanie ryfampicyny przez 5 dni poprzedzających podanie pojedynczej dawki sorafenibu powodowało średnie obniżenie AUC sorafenibu o 37%. Inne substancje indukujące aktywność izoenzymu CYP3A4 i/lub glukuronidację (np. Hypericum perforatum znane również jako ziele dziurawca, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i deksametazon) mogą również nasilać metabolizm sorafenibu, a tym samym zmniejszać jego stężenie. Ketokonazol, silny inhibitor izoenzymu CYP3A4, podawany raz/dobę przez 7 dni zdrowym ochotnikom płci męskiej nie zmieniał średniego AUC sorafenibu po jednorazowym podaniu w dawce 50 mg. Z danych tych wynika, że istotne klinicznie farmakokinetyczne interakcje sorafenibu z inhibitorami CYP3A4 są mało prawdopodobne. Sorafenib z podobną siłą hamował in vitro izoenzymy CYP2B6, CYP2C8 oraz CYP2C9. Jednakże w klinicznych badaniach nad farmakokinetyką jednoczesne stosowanie sorafenibu w dawce 400 mg 2x/dobę wraz z cyklofosfamidem, substratem CYP2B6, lub paklitakselem, substratem CYP2C8, nie prowadziło do istotnego klinicznie hamowania tych izoenzymów. Z danych tych wynika, że sorafenib w zalecanej dawce 400 mg 2x/dobę może nie być inhibitorem CYP2B6 lub CYP2C8 in vivo. Ponadto, jednoczesne leczenie sorafenibem i warfaryną, substratem CYP2C9, nie spowodowało zmian średniej wskaźnika PT-INR w porównaniu z placebo. Dlatego też można się spodziewać, że ryzyko istotnego klinicznie zahamowania CYP2C9 in vivo przez sorafenib także będzie małe. Jednak u pacjentów przyjmujących warfarynę lub fenprokumon należy regularnie sprawdzać wartość wskaźnika INR. Jednoczesne podawanie sorafenibu z midazolamem, dekstrometorfanem lub omeprazolem, będącymi odpowiednio substratami cytochromów CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19, nie zmieniało ekspozycji na wymienione leki. Wskazuje to, że sorafenib nie jest ani inhibitorem ani induktorem wymienionych izoenzymów cytochromu P450. Istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne sorafenibu z substratami wymienionych enzymów są zatem mało prawdopodobne. Sorafenib hamował in vitro glukuronidację poprzez UGT1A1 i UGT1A9. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. Aktywność CYP1A2 i CYP3A4 nie ulegała zmianie po dodawaniu sorafenibu do hodowli ludzkich hepatocytów, co wskazuje, że jest mało prawdopodobne, aby sorafenib był induktorem CYP1A2 i CYP3A4. Wykazano, że sorafenib hamuje in vitro białko transportowe p-glikoproteinę (P-gp). Nie można wykluczyć wzrostu stężeń w osoczu substratów P-gp, takich jak digoksyna, podczas ich podawania jednocześnie z sorafenibem. W badaniach klinicznych sorafenib podawano z szeregiem różnych innych leków przeciwnowotworowych w powszechnie stosowanych schematach dawkowania, w tym z gemcytabiną, cisplatyną, oksaliplatyną, paklitakselem, karboplatyną, kapecytabiną, doksorubicyną, irynotekanem, docetakselem i cyklofosfamidem. Sorafenib nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny, cisplatyny, karboplatyny, oksaliplatyny ani cyklofosfamidu. Podawanie paklitakselu (225 mg/m2 pc.) i karboplatyny (AUC=6) z sorafenibem (Ł400 mg 2x/dobę), z zachowaniem 3-dniowej przerwy w podawaniu sorafenibu (2 dni przed oraz w dniu podania paklitakselu z karboplatyną), nie wpływało istotnie na farmakokinetykę paklitakselu. Jednoczesne podawanie paklitakselu (225 mg/m2 pc., raz/3 tyg.) i karboplatyny (AUC=6) z sorafenibem (400 mg 2x/dobę, bez przerwy w stosowaniu sorafenibu) powodowało 47% zwiększenie ekspozycji na sorafenib, 29% zwiększenie ekspozycji na paklitaksel oraz 50% zwiększenie ekspozycji na 6-OH paklitaksel. Farmakokinetyka karboplatyny pozostawała bez zmian. Dane te wskazują na brak konieczności dostosowywania dawki, kiedy paklitaksel i karboplatyna są podawane jednocześnie z sorafenibem z zachowaniem 3-dniowej przerwy w podawaniu sorafenibu (2 dni przed i w dniu podania paklitakselu z karboplatyną). Znaczenie kliniczne zwiększenia ekspozycji na sorafenib i paklitaksel po jednoczesnym podawaniu sorafenibu bez przerwy nie jest znane. Jednoczesne podawanie kapecytabiny (750-1050 mg/m2 pc. 2x/dobę, w dniach 1.-14. co 21 dni) oraz sorafenibu (200 lub 400 mg 2x/dobę, podawanie ciągłe nieprzerywane) nie powodowało znaczących zmian ekspozycji na sorafenib, lecz powodowało 15-50% zwiększenie ekspozycji na kapecytabinę oraz 0-52% zwiększenie ekspozycji na 5-FU. Kliniczne znaczenie tych niewielkich do umiarkowanych wzrostów ekspozycji na kapecytabinę i 5-FU podczas jednoczesnego podawania z sorafenibem nie jest znane. Jednoczesne podawanie sorafenibu z doksorubicyną powodowało zwiększenie jej AUC o 21%. Jednoczesne podawanie z irynotekanem, którego aktywny metabolit SN-38 podlega dalszym przemianom w szlaku UGT1A1, powodowało zwiększenie AUC SN-38 o 67-120% i AUC irynotekanu o 26-42%. Znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje niewyjaśnione. Jednoczesne podanie docetakselu (w dawce 75-100 mg/m2 pc. raz co 21 dni) i sorafenibu (w dawce 200 mg 2x/dobę lub 400 mg 2x/dobę, codziennie od dnia 2. do 19. w 21-dniowym cyklu, z 3-dniową przerwą w trakcie której podawano docetaksel) powodowało zwiększenie AUC docetakselu o 36-80% oraz zwiększenie Cmax docetakselu o 16-32%. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania sorafenibu z docetakselem. Jednoczesne podawanie neomycyny, leku przeciwbakteryjnego niedziałającego ogólnoustrojowo, stosowanego w celu eradykacji flory żołądkowo-jelitowej, zaburza krążenie jelitowo-wątrobowe sorafenibu, powodując zmniejszenie ekspozycji na sorafenib. U zdrowych ochotników poddanych 5-dniowemu schematowi leczenia neomycyną średnia ekspozycja na sorafenib zmniejszyła się o 54%. Wpływ innych antybiotyków nie był badany, ale będzie prawdopodobnie zależał od ich zdolności do zaburzania funkcji mikroorganizmów wytwarzających glukuronidazę.Ciąża i laktacjaBrak danych dotyczących stosowania sorafenibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe płodu. U szczurów wykazano, że sorafenib i jego metabolity przenikają przez łożysko i przewiduje się, że sorafenib wpływa szkodliwie na płód. Sorafenibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że istnieje wyraźna konieczność, po szczegółowym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Nie wiadomo, czy sorafenib przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że sorafenib i/lub jego metabolity przenikają do mleka. Ponieważ sorafenib może zaburzać wzrost i rozwój niemowląt, nie wolno karmić piersią podczas leczenia sorafenibem. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że sorafenib może zaburzać płodność u mężczyzn i u kobiet.Działania niepożądaneNajważniejszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zawał i/lub niedokrwienie serca, perforacja przewodu pokarmowego, polekowe zapalenie wątroby, krwotok oraz nadciśnienie tętnicze i/lub przełom nadciśnieniowy. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: biegunka, zmęczenie, łysienie, zakażenie, zespół ręka-stopa (odpowiadający zespołowi erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej w MedDRA) i wysypka. Wszystkie działania niepożądane zgłaszane u pacjentów w ramach licznych badań klinicznych lub po wprowadzeniu do obrotu. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie; (często) zapalenie mieszków włosowych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) limfopenia; (często) leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) reakcje nadwrażliwości (w tym reakcje skórne i pokrzywka), reakcja anafilaktyczna; (rzadko) obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia endokrynologiczne: (często) niedoczynność tarczycy; (niezbyt często) nadczynność tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) jadłowstręt, hipofosfatemia; (często) hipokalcemia, hipokaliemia, hiponatremia, hipoglikemia; (niezbyt często) odwodnienie. Zaburzenia psychiczne: (często) depresja. Zaburzenia układu nerwowego: (często) obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia smaku; (niezbyt często) leukoencefalopatia. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) szumy uszne. Zaburzenia serca: (często) zastoinowa niewydolność serca, niedokrwienie mięśnia sercowego i zawał; (rzadko) wydłużenie odstępu QT. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) krwotok (w tym krwotok z przewodu pokarmowego, układu oddechowego oraz krwotok mózgowy), nadciśnienie tętnicze; (często) nagłe zaczerwienienie; (niezbyt często) przełom nadciśnieniowy; (nieznana) tętniaki i rozwarstwienie tętnicy. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) wodnista wydzielina z nosa dysfonia; (niezbyt często) zdarzenia przypominające śródmiąższowe choroby płuc (zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane napromienianiem, ostra niewydolność oddechowa, itp.). Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności, wymioty, zaparcie; (często) zapalenie jamy ustnej (w tym suchość w jamie ustnej i ból języka), dyspepsja, dysfagia, choroba refluksowa przełyku; (niezbyt często) zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, perforacja przewodu pokarmowego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) hiperbilirubinemia i żółtaczka, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych; (rzadko) polekowe zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) suchość skóry, wysypka, łysienie, zespół ręka-stopa, rumień, świąd; (często) rogowiak kolczystokomórkowy/rak kolczystokomórkowy skóry, złuszczające zapalenie skóry, trądzik, łuszczenie się skóry, hiperkeratoza; (niezbyt często) wyprysk rumień wielopostaciowy; (rzadko) zapalenie skóry wywołane wcześniejszym napromienianiem, zespół Stevens-Johnsona, leukocytoklastyczne, zapalenie naczyń krwionośnych, toksyczna nekroliza naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból stawów; (często) ból mięśni, skurcze mięśni; (rzadko) rabdomioliza. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) niewydolność nerek, białkomocz; (rzadko) zespół nerczycowy. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) zaburzenia erekcji; (niezbyt często) ginekomastia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, ból (w tym jamy ustnej, brzucha, kości, ból nowotworowy, ból głowy), gorączka; (często) astenia, zespół grypopodobny, zapalenie błon śluzowych. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zmniejszenie mc., wzrost aktywności amylazy, wzrost aktywności lipazy; (często) przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz; (niezbyt często) przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, nieprawidłowe wartości INR, nieprawidłowy poziom protrombiny. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. W badaniach klinicznych sponsorowanych przez podmiot zgłoszono jako działanie niepożądane występowanie zastoinowej niewydolności serca u 1,9% pacjentów leczonych sorafenibem (n=2276). W badaniu 11213 (RCC) zgłoszono występowanie zdarzeń niepożądanych potwierdzających zastoinową niewydolność serca u 1,7% pacjentów leczonych sorafenibem oraz u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu 100554 (HCC) zdarzenie to zgłoszono u 0,99% osób leczonych sorafenibem oraz u 1,1% chorych otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych pewne działania niepożądane leku, takie jak zespół ręka-stopa, biegunka, łysienie, zmniejszenie masy ciała, nadciśnienie tętnicze, hipokalcemia i rogowiak kolczystokomórkowy/rak kolczystokomórkowy skóry, występowały ze znacznie większą częstością u pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy niż u badanych pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i wątrobowokomórkowym. Bardzo często zgłaszano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy. Podwyższona aktywność lipazy stopnia 3 lub 4 wg CTCAE wystąpiła u 11% i 9% pacjentów w grupie otrzymującej sorafenib odpowiednio w badaniu 1 (RCC) i w badaniu 3 (HCC), w porównaniu z 7% i 9% pacjentów w odpowiednich grupach placebo. Podwyższenie aktywności amylazy stopnia 3 lub 4 wg CTCAE zgłaszano u 1 % i 2 % pacjentów w grupie otrzymującej sorafenib odpowiednio w badaniu 1 i badaniu 3, w porównaniu z 3% pacjentów w każdej z grup placebo. Klinicznie jawne zapalenie trzustki stwierdzono u 2 spośród 451 pacjentów leczonych sorafenibem (stopień 4 wg CTCAE) w badaniu 1, u 1 spośród 297 pacjentów leczonych w badaniu 3 (stopień 2 wg CTCAE) i u 1 z 451 (stopień 2 wg CTCAE) w grupie placebo w ramach badania 1. Hipofosfatemia była bardzo często stwierdzana w badaniach laboratoryjnych. Zaobserwowano ją w badaniu 1 i badaniu 3 odpowiednio u 45 % i 35 % pacjentów otrzymujących sorafenib w porównaniu z 12% i 11% pacjentów otrzymujących placebo. Hipofosfatemia stopnia 3 wg CTCAE (1-2 mg/dl) w badaniu 1 wystąpiła u 13% pacjentów leczonych sorafenibem i u 3% pacjentów z grupy placebo, natomiast w badaniu 3 u 11% pacjentów leczonych sorafenibem i 2% pacjentów z grupy placebo. W badaniu 1 nie obserwowano hipofosfatemii stopnia 4 wg CTCAE (<1 mg/dl) ani w grupie otrzymującej sorafenib ani w grupie placebo, a w badaniu 3 odnotowano 1 przypadek w grupie placebo. Etiologia hipofosfatemii związanej ze stosowaniem sorafenibu jest nieznana. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych stopnia 3 lub 4 wg CTCAE, które występowały u ł5 % pacjentów otrzymujących sorafenib, obejmowały limfopenię i neutropenię. W badaniu 1 i badaniu 3 zgłoszono hipokalcemię odpowiednio u 12% i 26,5% pacjentów leczonych sorafenibem w porównaniu z 7,5% i 14,8% pacjentów otrzymujących placebo. Najwięcej zgłoszeń dotyczyło hipokalcemii małego stopnia (1 i 2 wg CTCAE). W badaniu 1 i badaniu 3 hipokalcemia stopnia 3 wg CTCAE (6,0-7,0 mg/dl) wystąpiła odpowiednio u 1,1% i 1,8% pacjentów leczonych sorafenibem oraz u 0,2% i 1,1% pacjentów otrzymujących placebo, a hipokalcemia stopnia 4 wg CTCAE (<6,0 mg/dl) wystąpiła odpowiednio u 1,1% i 0,4% pacjentów leczonych sorafenibem oraz u 0,5% i 0% pacjentów otrzymujących placebo. Etiologia hipokalcemii związanej z sorafenibem nie jest znana. W badaniach 1 i 3 zaobserwowano zmniejszone stężenie potasu odpowiednio u 5,4% i 9,5% pacjentów leczonych sorafenibem w porównaniu z 0,7% i 5,9% pacjentów otrzymujących placebo. Najwięcej zgłoszeń dotyczyło hipokaliemii małego stopnia (1 wg CTCAE). W tych badaniach hipokaliemia stopnia 3 wg CTCAE wystąpiła u 1,1% i 0,4% pacjentów leczonych sorafenibem oraz u 0,2% i 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Nie zgłaszano hipokaliemii stopnia 4 wg CTCAE.PrzedawkowanieNie istnieje swoiste leczenie przedawkowania sorafenibu. Najwyższa dawka sorafenibu badana klinicznie wynosiła 800 mg 2x/dobę. Zdarzenia niepożądane obserwowane po tej dawce obejmowały głównie biegunkę i zmiany skórne. W przypadku podejrzewania przedawkowania sorafenib należy odstawić i w razie potrzeby wdrożyć leczenie wspomagające.DziałanieSorafenib jest inhibitorem wielokinazowym, który in vitro i in vivo wykazuje działanie zarówno przeciwproliferacyjne, jak i przeciwangiogenne. Sorafenib jest inhibitorem wielokinazowym, który zmniejsza proliferację komórek guza in vitro. Sorafenib hamuje wzrost szerokiego spektrum różnych ludzkich guzów nowotworowych w mysim modelu raka nerkowokomórkowego (przeszczep obcogatunkowy), czemu towarzyszy zmniejszenie angiogenezy nowotworowej. Sorafenib hamuje aktywność docelowych enzymów/czynników zlokalizowanych w komórce guza (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT i FLT-3) oraz w unaczynieniu guza (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-b). Kinazy RAF należą do kinaz serynowo-treoninowych, natomiast c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-b są receptorowymi kinazami tyrozynowymi.Skład1 tabl. powl. zawiera 200 mg sorafenibu w postaci sorafenibu tozylanu.
Rx-z
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Komentarze
[ z 0]