WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (Ph+ CML-CP), leczonych wcześniej dwoma lub więcej inhibitorami kinazy tyrozynowej.DawkowanieLeczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z białaczką. Zalecana dawka wynosi 40 mg 2x/dobę w przybliżeniu co 12 h. Pominięcie dawki. Jeśli od czasu przyjęcia dawki minęło mniej niż 6 h, należy ją przyjąć, a kolejną dawkę należy zażyć zgodnie z planem. Jeśli od czasu przyjęcia dawki minęło więcej niż około 6 h, należy ją pominąć i przyjąć kolejną dawkę zgodnie z planem. Czas trwania leczenia. Leczenie asciminibem należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dostosowanie dawki ze względu na działania niepożądane. Dawka początkowa wynosi 40 mg 2x/dobę, natomiast dawka zmniejszona wynosi 20 mg 2x/dobę. Dawkę można modyfikować w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Leczenie asciminibem należy zakończyć i nie wznawiać u pacjentów nietolerujących dawki 20 mg 2x/dobę. Plan modyfikacji dawki asciminibu w ramach postępowania z działaniami niepożądanymi. Małopłytkowość i/lub neutropenia. ANC <1,0 x 109/l i/lub PLT <50 x 109/l: Wstrzymać podawanie asciminibu do czasu, gdy ANC ł1 x 109/l i/lub PLT ł50 x 109/l. Jeśli powrót do tych wartości nastąpi: w ciągu 2 tyg.: wznowić leczenie od dawki początkowej; po ponad 2 tyg.: wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. W przypadku ponownej ciężkiej małopłytkowości i/lub neutropenii, wstrzymać podawanie asciminibu do czasu powrotu do wartości ANC ł1 x 109/l i PLT ł50 x 109/l, następnie wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Bezobjawowe zwiększenie aktywności amylazy i/lub lipazy. Zwiększenie >2,0 x GGN: wstrzymać podawanie asciminibu do czasu powrotu do wartości <1,5 x GGN. Jeśli to działanie niepożądane ustąpi: wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Jeśli zdarzenia wystąpią ponownie po podaniu zmniejszonej dawki, zakończyć leczenie i nie wznawiać. Jeśli to działanie niepożądane nie ustąpi: zakończyć leczenie i nie wznawiać. Wykonać badania diagnostyczne w celu wykluczenia zapalenia trzustki. Niehematologiczne działania niepożądane. Działania niepożądane w stopniu 3. lub wyższym: wstrzymać podawanie asciminibu do czasu ustąpienia działań do stopnia 1. lub niższego. Jeśli działania ustąpią: wznowić leczenie w zmniejszonej dawce; jeśli działania nie ustąpią: zakończyć leczenie i nie wznawiać, szczegóły patrz ChPL. Pacjenci w podeszłym wieku. Brak konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Zaburzenia czynności nerek. Brak konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby. Brak konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.UwagiProdukt leczniczy jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabl. powl. należy połykać w całości popijając szklanką wody i nie należy ich przełamywać, kruszyć ani żuć. Tabl. należy przyjmować doustnie bez pokarmu. Należy unikać spożywania pokarmu przez co najmniej 2 h przed i 1 h po przyjęciu asciminibu.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościU pacjentów otrzymujących asciminib występowała małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość. Podczas leczenia asciminibem zgłaszano ciężką (stopień 3. lub 4. wg NCI CTCAE) małopłytkowość i neutropenię. Zahamowanie czynności szpiku było na ogół odwracalne i kontrolowane za pomocą czasowego wstrzymania leczenia. Badanie morfologiczne krwi należy wykonywać co 2 tyg. przez pierwsze 3 m-ce leczenia, a następnie co m-c lub według wskazań klinicznych. Należy monitorować pacjentów w kierunku podmiotowych i przedmiotowych objawów zahamowania czynności szpiku. W zależności od nasilenia małopłytkowości i/lub neutropenii, podawanie leku należy czasowo wstrzymać, zmniejszyć dawkę lub zakończyć leczenie i nie wznawiać. U pacjentów otrzymujących asciminib występowało zapalenie trzustki i przebiegające bezobjawowo zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy, w tym reakcje ciężkie. Aktywność lipazy i amylazy w surowicy należy sprawdzać co m-c podczas leczenia asciminibem lub w zależności od wskazań klinicznych. Należy kontrolować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów toksycznego działania na trzustkę. U pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie monitorowanie powinno odbywać się częściej. Jeśli zwiększeniu aktywności lipazy i amylazy w surowicy towarzyszą objawy w jamie brzusznej, należy czasowo wstrzymać leczenie i rozważyć przeprowadzenie odpowiednich badań diagnostycznych, aby wykluczyć zapalenie trzustki. W zależności od nasilenia zwiększenia aktywności lipazy i amylazy w surowicy, podawanie leku należy czasowo wstrzymać, zmniejszyć dawkę lub zakończyć leczenie i nie wznawiać. U pacjentów otrzymujących asciminib występowało wydłużenie odstępu QT. Zaleca się wykonanie badania elektrokardiograficznego przed rozpoczęciem leczenia asciminibem oraz monitorowanie w trakcie leczenia według wskazań klinicznych. Hipokaliemię i hipomagnezemię należy wyrównać przed podaniem asciminibu oraz kontrolować w trakcie leczenia według wskazań klinicznych. Należy zachować ostrożność podając asciminib jednocześnie z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają ryzyko wystąpienia częstoskurczu typu torsades de pointes. U pacjentów otrzymujących asciminib występowało nadciśnienie tętnicze, w tym ciężkie nadciśnienie tętnicze. W trakcie leczenia asciminibem należy regularnie kontrolować oraz leczyć nadciśnienie tętnicze i inne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, wykorzystując standardowe leczenie. Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) występowała u pacjentów będących nosicielami tego wirusa po podaniu innych inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) BCR::ABL1. Należy zbadać pacjentów pod kątem zakażenia HBV przed rozpoczęciem leczenia asciminibem. Nosicieli HBV, u których konieczne jest leczenie asciminibem należy kontrolować w kierunku podmiotowych i przedmiotowych objawów aktywnego zakażenia HBV przez cały czas trwania leczenia oraz przez kilkanaście m-cy po zakończeniu leczenia. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabl. powl., to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Asciminib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak zleca się, aby pacjenci u których występują zawroty głowy, uczucie zmęczenia lub inne działania niepożądane potencjalnie wpływające na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, powstrzymali się od wykonywania tych czynności do czasu ustąpienia tych działań niepożądanych.InterakcjeProdukty lecznicze o znanym ryzyku powodowania częstoskurczu typu torsades de pointes. Należy zachować ostrożność podając asciminib jednocześnie z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają ryzyko wystąpienia częstoskurczu typu torsades de pointes, w tym m.in. beprydylem, chlorochiną, klarytromycyną, halofantryną, haloperydolem, metadonem, moksyfloksacyną i pimozydem. Produkty lecznicze, które mogą zmniejszać stężenie asciminibu w osoczu. Po jednoczesnym podaniu silnego induktora CYP3A4 (ryfampicyna) AUCinf asciminibu zmniejszyło się o 15%, a Cmax wzrosło o 9% u zdrowych osób otrzymujących pojedynczą dawkę 40 mg asciminibu. Należy zachować ostrożność podając asciminib jednocześnie z silnymi induktorami CYP3A4, w tym m.in. karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną i zielem dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), które mogą zmniejszać skuteczność asciminibu. Produkty lecznicze, które mogą zmniejszać stężenie asciminibu w osoczu. Po jednoczesnym podaniu silnego induktora CYP3A4 (ryfampicyna) AUCinf asciminibu zmniejszyło się o 15%, a Cmax wzrosło o 9% u zdrowych osób otrzymujących pojedynczą dawkę 40 mg asciminibu. Należy zachować ostrożność podając asciminib jednocześnie z silnymi induktorami CYP3A4, w tym m.in. karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną i zielem dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), które mogą zmniejszać skuteczność asciminibu. Produkty lecznicze, których stężenie w osoczu może zmienić się pod wpływem asciminibu. Po jednoczesnym podaniu asciminibu z substratem CYP3A4 (midazolam) AUCinf i Cmax midazolamu zwiększyło się odpowiednio o 28% i 11% u zdrowych osób otrzymujących asciminib w dawce 40 mg 2x/dobę. Należy zachować ostrożność podając asciminib jednocześnie z substratami CYP3A4, o których wiadomo, że mają wąski indeks terapeutyczny, w tym m.in. substratami CYP3A4 fentanylem, alfentanylem, dihydroergotaminą i ergotaminą. Nie ma konieczności dostosowania dawki asciminibu. Po jednoczesnym podaniu asciminibu z substratem CYP2C9 (warfaryną) AUCinf i Cmax S-warfaryny zwiększały się odpowiednio o 41% i 8% u zdrowych osób otrzymujących asciminib w dawce 40 mg 2x/dobę. Należy zachować ostrożność podając asciminib jednocześnie z substratami CYP2C9, o których wiadomo, że mają wąski indeks terapeutyczny, m.in. fenytoina i warfaryna. Nie ma konieczności dostosowania dawki asciminibu.Ciąża i laktacjaU kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia asciminibem. Kobiety w wieku rozrodczym aktywne seksualnie powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji (metody, których stosowanie skutkuje mniej niż 1% ciąż) w trakcie leczenia asciminibem i przez co najmniej 3 dni po zakończeniu leczenia. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania asciminibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Asciminib nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Należy poinformować pacjentki o potencjalnym ryzyku dla płodu wynikającym ze stosowania asciminibu w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę przyjmując asciminib. Nie wiadomo, czy asciminib/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Brak danych dotyczących wpływu asciminibu na noworodki/niemowlęta karmione piersią lub na laktację. Z powodu potencjalnych ciężkich działań niepożądanych u noworodków/niemowląt karmionych piersią, nie należy karmić piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 dni po zakończeniu leczenia asciminibem. Brak danych dotyczących wpływu asciminibu na płodność u ludzi. Asciminib nie wpływał na funkcje rozrodcze u samców i samic szczurów w badaniach and płodnością u szczurów. Jednak u szczurów po podaniu dawek wynoszących 200 mg/kg mc./dobę obserwowano działania niepożądane na ruchliwość i liczbę plemników. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi jest nieznane.Działania niepożądaneDo najczęstszych działań niepożądanych o dowolnym stopniu nasilenia (częstość występowania ł20%) u pacjentów otrzymujących asciminib należały: bóle mięśniowo-szkieletowe (37,1%), zakażenia górnych dróg oddechowych (28,1%), małopłytkowość (27,5%), uczucie zmęczenia (27,2%), ból głowy (24,2%), ból stawów (21,6%), zwiększona aktywność enzymów trzustkowych (21,3%), ból brzucha (21,3%), biegunka (20,5%) i nudności (20,2%). Do najczęstszych działań niepożądanych stopnia ł3. (częstość występowania ł5%) u pacjentów otrzymujących asciminib należały: małopłytkowość (18,5%), neutropenia (15,7%), zwiększona aktywność enzymów trzustkowych (12,4%), nadciśnienie tętnicze (8,7%) i niedokrwistość (5,3%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 12,4% pacjentów otrzymujących asciminib. Do najczęstszych ciężkich działań niepożądanych (częstość występowania ł1%) należały: wysięk opłucnowy (2,5%), zakażenia dolnych dróg oddechowych (2,2%), małopłytkowość (1,7%), gorączka (1,4%), zapalenie trzustki (1,1%), pozasercowy ból w klatce piersiowej (1,1%) i wymioty (1,1%). Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania asciminibu oceniono u 356 pacjentów z Ph+ CML w fazie przewlekłej (CP) i w fazie akceleracji (AP) w badaniu rejestracyjnym III fazy A2301 (ASCEMBL) i w badaniu I fazy X2101. W badaniu ASCEMBL pacjenci otrzymywali asciminib w monoterapii w dawce 40 mg 2x/dobę. W badaniu X2101 pacjenci otrzymywali asciminib w monoterapii w dawkach z zakresu 10-200 mg 2x/dobę oraz 80-200 mg raz/dobę. Analiza danych zbiorczych wykazała, że mediana czasu trwania ekspozycji na asciminib wyniosła 116 tyg. (zakres: 0,1 do 342 tyg.). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie górnych dróg oddechowych; (często) zakażenie dolnych dróg oddechowych, grypa. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość; (niezbyt często) gorączka neutropeniczna. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) dyslipidemia; (często) zmniejszenie apetytu, hiperglikemia. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, zawroty głowy. Zaburzenia oka: (często) suchość oka, niewyraźne widzenie. Zaburzenia serca: (często) kołatania. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) kaszel; (często) wysięk opłucnowy, duszności, pozasercowy ból w klatce piersiowej. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) zwiększona aktywność enzymów trzustkowch, wymioty, biegunka, nudności, ból brzucha; (często) zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; (często) zwiększenie stężenie bilirubiny we krwi. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka; (często) pokrzywka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle mięśniowo-szkieletowe, ból stawów. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) uczucie zmęczenia, świąd; (często) gorączka, obrzęk. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi; (niezbyt często) wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym, szczegóły patrz ChPL. Małopłytkowość wystąpiła u 27,5% pacjentów otrzymujących asciminib, a działania w stopniu 3. i 4. Zgłoszono u odpowiednio 6,7% i 11,8% pacjentów. U pacjentów z małopłytkowością stopnia ł3. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia działań wyniosła 6 tyg. (zakres: 0,14-64 tyg.), a mediana czasu trwania dowolnego występującego działania wyniosła 1,71 tyg. (95% CI, zakres: 1,43 do 2 tyg.). U 2% pacjentów otrzymujących asciminib zakończono i nie wznawiano leczenia asciminibem z powodu małopłytkowości, podczas gdy leczenie asciminibem zostało czasowo wstrzymane u 12,6% pacjentów z powodu działania niepożądanego. Neutropenia wystąpiła u 19,4% pacjentów otrzymujących asciminib, a działania w stopniu 3. i 4. Zgłoszono u odpowiednio 7,3% i 8,4% pacjentów. U pacjentów z neutropenią stopnia ł3. mediana czasu do pierwszego wystąpienia działań wyniosła 6 tyg. (zakres: 0,14-180 tygodni), a mediana czasu trwania dowolnego występującego działania wyniosła 1,79 tyg. (95% CI, zakres: 1,29 do 2 tyg.). U 1,1% pacjentów otrzymujących asciminib zakończono i nie wznawiano leczenia asciminibem z powodu neutropenii, podczas gdy leczenie asciminibem zostało czasowo wstrzymane u 9,6% pacjentów z powodu działania niepożądanego. Niedokrwistość wystąpiła u 12,9% pacjentów otrzymujących asciminib, a działania w stopniu 3. wystąpiły u 5,3% pacjentów. U pacjentów z niedokrwistością stopnia ł3. mediana czasu do pierwszego wystąpienia działań wyniosła 30 tyg. (zakres: 0,4-207 tyg.), a mediana czasu trwania dowolnego występującego działania wyniosła 0,9 tyg. (95% CI, zakres: 0,43-2,14 tyg.). Leczenie asciminibem zostało czasowo wstrzymane u 0,6% pacjentów z powodu działania niepożądanego. Zapalenie trzustki wystąpiło u 2,5% pacjentów otrzymujących asciminib, a działania stopnia 3. Wystąpiły u 1,1% pacjentów. Wszystkie takie działania wystąpiły w badaniu I fazy (X2101). U 0,6% pacjentów otrzymujących asciminib leczenie asciminibem zakończono i nie wznawiano z powodu zapalenia trzustki, natomiast u 1,1% pacjentów leczenie asciminibem zostało czasowo wstrzymane z powodu działania niepożądanego. Bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy wystąpiło u 21,3% pacjentów otrzymujących asciminib, przy czym działania stopnia 3. i 4. wystąpiły u odpowiednio 10,1% i 2,2% pacjentów. Wśród pacjentów ze zwiększeniem aktywności enzymów trzustkowych u 2,2% pacjentów leczenie asciminibem zostało definitywnie zakończone z powodu działania niepożądanego. Wydłużenie odstępu QT obserwowane w badaniu elektrokardiograficznym wystąpiło u 0,8% pacjentów otrzymujących asciminib. W badaniu klinicznym ASCEMBL u jednego pacjenta wydłużenie odstępu QTcF przekroczyło 500 milisekund (ms) wraz z wydłużeniem QTcF względem wartości początkowej o ponad 60 ms, a u jednego pacjenta wystąpiło wydłużenie odstępu QTcF wraz z wydłużeniem QTcF względem wartości początkowej o ponad 60 ms. Nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 18,5% pacjentów otrzymujących asciminib, a działania stopnia 3. i 4. zgłoszono odpowiednio u 8,4% i 0,3% pacjentów. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w stopniu ł3., mediana czasu do pierwszego wystąpienia działań wyniosła 14 tyg.i (zakres: 0,1-156 tyg.). Leczenie asciminibem zostało czasowo wstrzymane u 0,8% pacjentów z powodu działania niepożądanego. Zmniejszenie stężenia fosforanów wystąpiło jako nieprawidłowy wynik w badaniach laboratoryjnych u 17,9% (wszystkie stopnie) i 6,4% (stopień 3./4.) spośród 156 pacjentów otrzymujących asciminib w dawce 40 mg 2x/dobę.PrzedawkowanieW badaniach klinicznych asciminib podawano w dawkach do 280 mg 2x/dobę bez dowodów na zwiększoną toksyczność. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy wdrożyć ogólne leczenie podtrzymujące i leczenie objawowe.DziałanieAsciminib jest silnym inhibitorem kinazy białkowej ABL/BCR::ABL1. Asciminib hamuje działanie kinazy ABL1 w białku fuzyjnym BCR::ABL1 i jest ukierunkowany swoiście na kieszeń mirystoilową ABL. W warunkach in vitro asciminib hamuje działanie kinazy tyrozynowej ABL1 przy średnich wartościach IC50 poniżej 3 nanomoli. W komórkach nowotworowych pobranych od pacjentów asciminib swoiście hamuje proliferację komórek z BCR::ABL1 przy wartościach IC50 wynoszących 1-25 nanomoli. W komórkach zmodyfikowanych tak, aby dochodziło do ekspresji BCR::ABL1 typu dzikiego lub mutacji T315I asciminib hamuje wzrost komórek przy średnich wartościach IC50 wynoszących odpowiednio 0,61 ± 0,21 i 7,64 ± 3,22 nanomola. W mysich modelach heteroprzeszczepu CML, asciminib hamował w sposób zależny od dawki wzrost guzów z BCR::ABL1 typu dzikiego lub z mutacją T315I, a regresję guza obserwowano po podaniu dawek większych niż odpowiednio 7,5 mg/kg mc. lub 30 mg/kg mc. 2x/dobę.Skład1 tabl. powl. zawiera 21,62 mg lub 43,24 mg chlorowodorku asciminibu, co odpowiada 20 mg lub 40 mg asciminibu.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Upośledza !
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu
A
Komentarze
[ z 0]