WskazaniaChłoniaki nieziarnicze (NHL). Produkt jest wskazany w leczeniu wcześniej nieleczonych dorosłych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w skojarzeniu z chemioterapią. Produkt jest wskazany w leczeniu podtrzymującym dorosłych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne. Produkt w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w przypadku oporności na chemioterapię lub w przypadku drugiego lub kolejnego nawrotu choroby po chemioterapii. Produkt jest wskazany w leczeniu dorosłych chorych na chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B z dodatnim antygenem CD20, w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon). Produkt w skojarzeniu z chemioterapią jest wskazany w leczeniu wcześniej nieleczonych pacjentów pediatrycznych (w wieku ł6 m-cy do <18 lat) z zaawansowanymi chłoniakami z dodatnim antygenem CD20, w tym chłoniakami rozlanymi z dużych komórek B (ang. DLBCL), chłoniakiem Burkitta (ang. BL)/białaczką typu Burkitta (ostrą białaczką z dojrzałych komórek B) (ang. BAL) lub chłoniakiem przypominającym chłoniak Burkitta (ang. BLL). Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL). Produkt w skojarzeniu z chemioterapią jest wskazany u pacjentów z PBL w leczeniu wcześniej nieleczonych pacjentów oraz u pacjentów opornych na leczenie lub z nawrotem choroby. Dostępna jest ograniczona ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów uprzednio leczonych przeciwciałami monoklonalnymi, w tym rytuksymabem lub u pacjentów wcześniej opornych na leczenie rytuksymabem w skojarzeniu z chemioterapią. Reumatoidalne zapalenie stawów. Produkt w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężkim, aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję innych leków modyfikujących proces zapalny (ang. DMARD), w tym jednego lub kilku inhibitorów czynnika martwicy nowotworów (ang. TNF). Wykazano, że podawanie produktu w skojarzeniu z metotreksatem wywiera, potwierdzony w ocenie radiologicznej, hamujący wpływ na postęp uszkodzenia stawów oraz poprawia sprawność fizyczną. Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń. Produkt w skojarzeniu z glikokortykosteroidami jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężką, aktywną ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (Wegenera) (ang. GPA) i mikroskopowym zapaleniem naczyń (ang. MPA). Produkt w skojarzeniu z glikokortykosteroidami jest wskazany do indukcji remisji u dzieci i młodzieży (od ł2 do <18 lat) z ciężką, aktywną GPA (Wegenera) i MPA. Pęcherzyca zwykła. Produkt jest wskazany w leczeniu pacjentów z pęcherzycą zwykłą (PV) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.DawkowanieProdukt powinien być podawany pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza w miejscu, w którym stale dostępny jest sprzęt i leki niezbędne do prowadzenia resuscytacji. Premedykacja i leki profilaktyczne. Przed każdym podaniem produktu należy podać premedykację w postaci leku przeciwgorączkowego i przeciwhistaminowego (np. paracetamolu i difenhydraminy). W przypadku dorosłych pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi lub przewlekłą białaczką limfocytową, którzy nie otrzymują produktu w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą glikokortykosteroid, należy rozważyć podanie premedykacji z glikokortykosteroidem. U pacjentów pediatrycznych chorych na chłoniaki nieziarnicze należy podać premedykację paracetamolem i lekiem antyhistaminowym H1 (difenhydraminą lub produktem równoważnym) na 30-60 minut przed rozpoczęciem wlewu produktu. Ponadto należy podać prednizon zgodnie ze wskazaniami zawartymi poniżej. U pacjentów z PBL zalecana jest profilaktyka polegająca na odpowiednim nawodnieniu i podawaniu urykostatyków na 48 h przed rozpoczęciem terapii w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zespołu rozpadu guza. Pacjenci z PBL, u których liczba limfocytów wynosi >25 x 109/l, powinni otrzymać dożylnie 100 mg prednizonu/prednizolonu tuż przed wykonaniem inf. produktu, aby zmniejszyć szybkość rozwoju i nasilenie ostrych reakcji związanych z infuzją i/lub zespołu uwalniania cytokin. W przypadku pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, GPA lub MPA, lub pęcherzycą zwykłą, na 30 minut przed każdym wlewem produktu należy podać dożylnie 100 mg metyloprednizolonu w celu zmniejszenia częstości występowania i nasilenia reakcji na wlew. W przypadku dorosłych chorych na GPA lub MPA przez 1-3 dni przed 1-szym wlewem produktu zalecane jest dożylne podawanie metyloprednizolonu w dawce 1000 mg/dobę (ostatnią dawkę metyloprednizolonu można podać w dniu wykonania 1-szego wlewu produktu). Następnie w czasie i po 4-tyg. leczeniu indukcyjnym produktem powinno się doustnie podawać prednizon w dawce 1 mg/kg mc./dobę (nie należy przekraczać dawki 80 mg/dobę, a dawkę należy stopniowo zmniejszać tak szybko, jak to możliwe w zależności od stanu klinicznego pacjenta). W przypadku dorosłych pacjentów z GPA/MPA lub PV zalecane jest stosowanie profilaktyki przeciwko pneumocystozie (ang. PJP) podczas stosowania produktu i po jego zakończeniu, odpowiednio, zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi praktyki klinicznej. Dzieci i młodzież. U dzieci i młodzieży z GPA lub MPA przed 1-szą inf. dożylną produktu należy dożylnie podać metyloprednizolon w 3 dawkach dobowych wynoszących 30 mg/kg mc./dobę (nie należy stosować dawki większej niż 1 g/dobę) w celu leczenia ciężkich objawów zapalenia naczyń. Przed 1-szą inf. produktu można dożylnie podać maks. 3 dodatkowe dożylne dawki dobowe metyloprednizolonu wynoszące 30 mg/kg mc./dobę. Po zakończeniu dożylnego podawania metyloprednizolonu pacjenci powinni doustnie otrzymywać prednizon w dawce 1 mg/kg mc./dobę (nie należy stosować dawki większej niż 60 mg/dobę), a następnie należy zmniejszyć tę dawkę tak szybko, jak to możliwe z uwzględnieniem potrzeb klinicznych. U dzieci i młodzieży z GPA lub MPA podczas leczenia produktem Ruxience zaleca się profilaktykę pneumocystozy (PJP), stosownie do okoliczności. Dawkowanie. Ważne jest, by sprawdzić etykiety produktu w celu upewnienia się, że podany zostanie produkt we właściwej, zaleconej pacjentowi postaci. Chłoniaki nieziarnicze. Nieziarnicze chłoniaki grudkowe. Terapia skojarzona. Zalecana dawka produktu w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu indukcyjnym wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe lub u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie wynosi 375 mg/m2 pc. na cykl, przez nie więcej niż 8 cykli. Produkt powinien być podawany 1-szego dnia każdego cyklu chemioterapii po dożylnym podaniu glikokortykosteroidu będącego składnikiem chemioterapii, w stosownych przypadkach. Leczenie podtrzymujące. Leczenie podtrzymujące. Chorzy wcześniej nieleczeni na nieziarnicze chłoniaki grudkowe. Zalecana dawka produktu w leczeniu podtrzymującym u wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wynosi 375 mg/m2 pc. raz/2 m-ce (rozpoczynając leczenie po 2 m-cach od podania ostatniej dawki leczenia indukcyjnego) do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres 2 lat (w sumie 12 inf.). Chorzy na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie. Zalecana dawka produktu w leczeniu podtrzymującym u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wynosi 375 mg/m2 pc. raz/3 m-ce (rozpoczynając leczenie po 3 m-cach od podania ostatniej dawki leczenia indukcyjnego) do czasu progresji choroby lub przez maks. okres 2 lat (w sumie 8 inf.). Monoterapia. Chorzy na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie. Zalecana dawka produktu w monoterapii w leczeniu indukcyjnym dorosłych chorych na chłoniaki nieziarnicze typu grudkowego w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w przypadku oporności na chemioterapię lub w przypadku 2. lub kolejnego nawrotu choroby po chemioterapii wynosi 375 mg/m2 pc., podawana w postaci inf. dożylnej raz/tydz., przez 4 tyg. W przypadku zastosowania powtórnego leczenia produktem u chorych na chłoniaki nieziarnicze, u których uzyskano odpowiedź na leczenie rytuksymabem w monoterapii, w fazie nawrotu lub oporności na leczenie zaleca się podanie w dawce 375 mg/m2 pc., podawanej w postaci inf. dożylnej raz/tydz. przez 4 tyg. Chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B u dorosłych. Produkt powinien być stosowany w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP. Zalecana dawka wynosi 375 mg/m2 pc. podawana w 1. dniu każdego cyklu chemioterapii, przez 8 cykli, po uprzednim dożylnym podaniu glikokortykoidu będącego 1 ze składników schematu CHOP. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności rytuksymabu w skojarzeniu z innymi schematami chemioterapii w leczeniu chłoniaków nieziarniczych rozlanych z dużych komórek B. Zmiana dawkowania w trakcie leczenia. Nie zaleca się zmniejszania dawek produktu. W przypadku, gdy produkt stosowany jest w skojarzeniu z chemioterapią, należy zmniejszać dawki chemioterapeutyków zgodnie z przyjętymi standardami. Przewlekła białaczka limfocytowa. Zalecana dawka produktu w skojarzeniu z chemioterapią u pacjentów wcześniej nieleczonych lub u pacjentów opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wynosi 375 mg/m2 pc. w 0. dniu 1. cyklu terapii, a następnie 500 mg/m2 pc., podawana w 1. dniu każdego cyklu, przez w sumie 6 cykli. Chemioterapia powinna być podawana po inf. produktu. Reumatoidalne zapalenie stawów. Pacjenci leczeni produktem muszą otrzymać kartę ostrzegawczą dla pacjenta w przypadku przeprowadzania każdej inf. Cykl leczenia produktem składa się z 2 inf. dożylnych po 1000 mg. Zalecane dawkowanie produktu wynosi 1000 mg drogą inf. dożylnej, po czym po 2 tyg. podaje się 2. inf. dożylną w dawce 1000 mg. Decyzja o podaniu kolejnego cyklu powinna być podjęta 24 tyg. po podaniu poprzedniego cyklu. Wówczas kolejny cykl leczenia powinien być podany, jeżeli aktywność choroby utrzymuje się, w przeciwnym razie należy opóźnić kolejny cykl leczenia do powrotu aktywności choroby. Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczna jest zwykle osiągana w ciągu 16-24 tyg. 1. cyklu leczenia. Kontynuacja leczenia powinna być starannie rozważona u pacjentów, którzy nie wykazują korzyści z leczenia w ciągu tego czasu. Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA). Pacjenci leczeni produktem muszą otrzymać kartę ostrzegawczą dla pacjenta w przypadku przeprowadzania każdego wlewu. Indukcja remisji u pacjentów dorosłych. Zalecana dawka produktu stosowana do indukcji remisji u dorosłych pacjentów z GPA i MPA wynosi 375 mg/m2 pc. Należy ją podawać jako wlew dożylny raz/tydz. przez 4 tyg. (w sumie 4 wlewy). Leczenie podtrzymujące u pacjentów dorosłych. Po indukcji remisji w wyniku stosowania produktu leczenie podtrzymujące u dorosłych pacjentów z GPA i MPA należy rozpoczynać nie wcześniej niż 16 tyg. po podaniu ostatniego wlewu produktu. Po indukcji remisji w wyniku stosowania innych standardowych leków immunosupresyjnych, leczenie
podtrzymujące produktem Ruxience należy rozpoczynać podczas 4-tyg. okresu następującego po remisji choroby. Produkt należy podawać w 2 wlewach dożylnych po 500 mg w odstępie 2 tyg., po których podaje się wlew dożylny 500 mg co 6 m-cy. Pacjenci powinni otrzymywać produkt przez co najmniej 24 m-ce po osiągnieciu remisji (brak klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych). W przypadku pacjentów mogących podlegać większemu ryzyku nawrotu, lekarze powinni rozważyć dłuższy, trwający do 5 lat, czas leczenia podtrzymującego produktem. Pęcherzyca zwykła. Pacjenci leczeni produktem muszą otrzymać kartę ostrzegawczą dla pacjenta przy każdym wlewie. Zalecana dawka produktu stosowana w leczeniu pęcherzycy zwykłej wynosi 1000 mg we wlewie dożylnym, po której 2 tyg. później podaje się 2. dawkę wynoszącą 1000 mg we wlewie dożylnym w skojarzeniu z glikokortykoidami w malejących dawkach. Leczenie podtrzymujące. Podtrzymujące dożylne wlewy dawki 500 mg należy podawać w miesiącach 12. i 18., a następnie co 6 m-cy jeśli potrzeba, na podstawie oceny klinicznej. Leczenie nawrotu. W przypadku nawrotu pacjenci mogą otrzymać dawkę 1000 mg podawaną dożylnie. Lekarz powinien również rozważyć wznowienie podawania glikokortykoidu lub zwiększenie dawki glikokortykoidu stosowanej przez pacjenta, na podstawie oceny klinicznej. Kolejne inf. mogą być podawane nie wcześniej niż 16 tyg. po ostatnim wlewie. Dzieci i młodzież. Chłoniaki nieziarnicze. U pacjentów pediatrycznych w wieku od ł6 m-cy do <18 lat z wcześniej nieleczonymi zaawansowanymi chłoniakami DLBCL/BL/BAL/BLL z dodatnim antygenem CD20 produkt powinien być stosowany w skojarzeniu z chemioterapią układową wg protokołu LMB. Zalecana dawka produktu wynosi 375 mg/m2 pc., podawana we wlewie dożylnym. Dostosowanie dawki produktu inne niż na podstawie pc. nie jest konieczne. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu u pacjentów pediatrycznych w wieku od ł6 m-cy do <18 lat we wskazaniach innych niż wcześniej nieleczone zaawansowane chłoniaki DLBCL/BL/BAL/BLL. Dostępna jest ograniczona ilość danych u pacjentów <3 rż. Produktu nie należy podawać pacjentom pediatrycznym w wieku od urodzenia do <6 m-cy z chłoniakami rozlanymi z dużych komórek B z dodatnim antygenem CD20; szczegóły dotyczące dawkowania, patrz ChPL. Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA). Indukcja remisji. Zalecana dawka produktu do indukcji remisji w leczeniu dzieci i młodzieży z ciężką, aktywną GPA lub MPA wynosi 375 mg/m2 pc. w inf. dożylnej raz/tydz. przez 4 tyg. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rytuksymabu u dzieci i młodzieży (w wieku od ł2 do <18 lat) we wskazaniach innych niż ciężka, aktywna GPA lub MPA.. Produktu nie należy stosować u dzieci <2 lat z ciężką, aktywną GPA lub MPA, ponieważ istnieje możliwość wystąpienia nieodpowiedniej reakcji immunologicznej na szczepienia ochronne przeciwko częstym chorobom wieku dziecięcego, którym można zapobiegać, podając szczepienia (np. odrze, śwince, różyczce i chorobie Heinego-Medina). Pacjenci w podeszłym wieku. Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat).UwagiPrzygotowany roztw. produktu należy podawać w postaci wlewu dożylnego przez przeznaczoną do tego celu linię inf. Nie należy podawać produktu w postaci dożylnego wstrzyknięcia lub bolusa. Pacjenci muszą być ściśle monitorowani pod kątem wystąpienia zespołu uwolnienia cytokin. U pacjentów, u których wystąpią poważne reakcje, przede wszystkim ciężka duszność, skurcz oskrzeli lub hipoksja, wlew musi zostać natychmiast przerwany. Pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi należy następnie ocenić pod kątem wystąpienia zespołu lizy guza na podstawie przeprowadzonych badań laboratoryjnych oraz wykonać u nich rentgen klatki piersiowej w celu oceny nacieków płucnych. U wszystkich pacjentów wlew nie powinien być wznawiany przed całkowitym ustąpieniem wszystkich objawów, normalizacją wyników badań laboratoryjnych oraz zmian w zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej. Po tym czasie wlew może zostać wstępnie wznowiony z szybkością nie większą niż połowa poprzednio zastosowanej. W razie wystąpienia takich samych działań niepożądanych po raz drugi należy poważnie rozważyć przerwanie leczenia na podstawie indywidualnej oceny każdego z przypadków. Łagodne i umiarkowane działania niepożądane związane z wlewem (IRR) zazwyczaj odpowiadają na zmniejszenie szybkości wlewu. Szybkość wlewu może zostać zwiększona po zmniejszeniu się nasilenia objawów; szczegóły dotyczące podania, patrz ChPL.PrzeciwwskazaniaPrzeciwwskazania do stosowania w leczeniu chłoniaków nieziarniczych i przewlekłej białaczki limfocytowej. Nadwrażliwość na substancję czynną, białka mysie lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynne, ciężkie zakażenia. Pacjenci w stanie silnie obniżonej odporności. Przeciwwskazania do stosowania w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń, mikroskopowego zapalenia naczyń i pęcherzycy zwykłej. Nadwrażliwość na substancję czynną, białka mysie, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynne, ciężkie zakażenia. Pacjenci w stanie silnie obniżonej odporności. Ciężka niewydolność serca (klasy IV wg klasyfikacji New York Heart Association) lub ciężka, niekontrolowana choroba serca.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościW celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. W przypadku każdej inf. wszyscy pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów, GPA, MPA lub pęcherzycą zwykłą leczeni produktem powinni dostawać Kartę ostrzegawczą dla pacjenta. Karta ostrzegawcza zawiera ważną informację dotyczącą bezpieczeństwa dla pacjentów na temat zwiększonego ryzyka zakażeń, w tym postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). U pacjentów leczonych rytuksymabem były raportowane bardzo rzadkie przypadki PML zakończone zgonem. Pacjenci muszą być regularnie monitorowani pod kątem nowych lub nasilających się objawów neurologicznych lub pojawienia się objawów wskazujących na wystąpienie PML. W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast przerwać podawanie leku do czasu wykluczenia rozpoznania. Lekarz powinien zbadać pacjenta w celu oceny, czy stwierdzane są zaburzenia neurologiczne, a w przypadku ich obecności, czy mogą one świadczyć o PML. Należy rozważyć konsultację neurologiczną w warunkach klinicznych. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek wątpliwości diagnostycznych należy wykonać badanie MRI z kontrastem, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w celu określenia DNA wirusa JC oraz powtórną ocenę neurologiczną. Lekarz powinien być szczególnie czujny w stosunku do objawów, które mogą być niezauważone przez pacjenta (np. zaburzenia poznawcze, neurologiczne lub psychiatryczne). Pacjentowi doradza się poinformowanie swoich partnerów lub opiekunów o szczegółach leczenia, ponieważ to oni mogą zauważyć objawy, których pacjent sam sobie nie uświadamia. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy PML, konieczne jest trwałe przerwanie terapii produktem. W następstwie odtworzenia sprawności układu odpornościowego u pacjentów z immmunosupresją i PML następuje stabilizacja lub nawet poprawa stanu pacjenta. Nie wiadomo czy wczesne wykrycie objawów PML i wstrzymanie leczenia rytuksymabem może prowadzić do podobnej stabilizacji lub też poprawy stanu pacjenta. Stosowanie produktu może wiązać się z występowaniem reakcji związanych z wlewem które mogą wynikać z procesu uwalniania cytokin i/lub innych mediatorów chemicznych. Zespół uwalniania cytokin może być klinicznie niemożliwy do odróżnienia od ostrych reakcji nadwrażliwości. Opis reakcji, w których skład wchodzi zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza oraz reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwości znajduje się poniżej. W okresie po wprowadzeniu do obrotu rytuksymabu w postaci podawanej dożylnie zgłaszano ciężkie, prowadzące do zgonu reakcje na wlew, które występowały w ciągu 30 minut do 2 h od rozpoczęcia podawania pierwszego wlewu dożylnego rytuksymabu. Należały do nich zdarzenia płucne, a w niektórych przypadkach szybki rozpad guza i cechy zespołu rozpadu guza, gorączka, dreszcze, sztywność mięśni, hipotonia, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i inne objawy. Ciężki zespół uwalniania cytokin charakteryzuje się nasiloną dusznością, często z występującym jednocześnie skurczem oskrzeli i niedotlenieniem, z towarzyszącą gorączką, dreszczami, sztywnością mięśni, pokrzywką i obrzękiem naczynioruchowym. Zespół uwalniania cytokin może być związany z niektórymi cechami zespołu rozpadu guza, takimi jak hiperurykemia, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperfosfatemia, ostra niewydolność nerek, podwyższona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) i może być związany z ostrą niewydolnością oddechową i zgonem. Ostrej niewydolności oddechowej mogą towarzyszyć takie objawy jak śródmiąższowe nacieki płucne lub obrzęk, widoczne na zdjęciu RTG klatki piersiowej. Zespół ten najczęściej występuje podczas 1. lub 2 1-szych godz. od rozpoczęcia 1. inf. Pacjenci z niewydolnością oddechową w wywiadzie lub z naciekiem płuc spowodowanym przez nowotwór są szczególnie narażeni na powikłania i powinni być leczeni ze zwiększoną ostrożnością. U pacjentów, u których wystąpił ciężki zespół uwalniania cytokin, należy natychmiast przerwać inf. i wdrożyć intensywne leczenie objawowe. Jako, że po początkowej poprawie stanu klinicznego, może nastąpić pogorszenie, wszyscy pacjenci powinni zostać poddani ścisłej obserwacji do czasu ustąpienia lub wykluczenia zespołu rozpadu guza i nacieku płucnego. W trakcie dalszego leczenia pacjentów, po całkowitym ustąpieniu cech i objawów, rzadko obserwowano ponowne wystąpienie zespołu uwalniania cytokin. Pacjenci z dużą masą guza lub z dużą liczbą (25 x 109/l) krążących komórek nowotworowych, tak jak pacjenci z CLL, którzy są szczególnie narażeni na wystąpienie ciężkiej postaci zespołu uwalniania cytokin, powinni być leczeni z zachowaniem szczególnej ostrożności. Pacjenci tacy powinni być ściśle obserwowani podczas podawania 1. inf. dożylnej. Należy rozważyć zmniejszenie szybkości podawania pierwszej infuzji leku u tych pacjentów lub podział dawki na 2 dni w 1. cyklu i w każdym kolejnym cyklu jeśli liczba limfocytów wciąż wynosi >25 x 109/l. Różnego rodzaju działania niepożądane związane z infuzją zaobserwowano u 77% pacjentów leczonych rytuksymabem (w tym zespół uwalniania cytokin z towarzyszącym niedociśnieniem tętniczym i skurczem oskrzeli u 10% pacjentów). Objawy te zwykle ustępowały po przerwaniu inf. rytuksymabu i podaniu leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych oraz czasami, w razie konieczności, tlenu, dożylnej inf. soli fizjologicznej, lub leków rozszerzających oskrzela i glikokortykoidów. Opis ciężkich objawów zespołu uwalniania cytokin zamieszczono powyżej. Po dożylnym podaniu produktów białkowych obserwowano występowanie reakcji anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości. W przeciwieństwie do zespołu uwalniania cytokin, typowe reakcje nadwrażliwości występują zazwyczaj podczas 1. minut po rozpoczęciu inf. Z tego względu leki stosowane w leczeniu reakcji nadwrażliwości, np. epinefryna (adrenalina), leki przeciwhistaminowe i glikokortykoidy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia w razie wystąpienia reakcji alergicznej podczas podawania rytuksymabu. Kliniczne objawy reakcji anafilaktycznej mogą wydawać się podobne do klinicznych objawów zespołu uwalniania cytokin (opisanego powyżej). Reakcje przypisywane nadwrażliwości były zgłaszane rzadziej, niż reakcje przypisywane uwalnianiu cytokin. Pozostałe reakcje, zgłoszone w kilku przypadkach, obejmowały zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc oraz ostrą odwracalną małopłytkowość. W związku z możliwością wystąpienia niedociśnienia w trakcie podawania rytuksymabu należy rozważyć odstawienie produktów leczniczych obniżających ciśnienie na 12 h przed wlewem produktu. U pacjentów leczonych rytuksymabem stwierdzano występowanie objawów dławicy piersiowej, zaburzeń rytmu serca, takich jak trzepotania, migotania przedsionków, objawy niewydolności krążenia i/lub zawału serca. Dlatego też należy ściśle monitorować pacjentów z chorobą serca w wywiadzie oraz takich, którzy otrzymywali kardiotoksyczną chemioterapię. Pomimo że rytuksymab stosowany w monoterapii nie wywiera działania supresyjnego na szpik kostny, należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów, u których liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosi <1,5 x 109/l i/lub liczba płytek wynosi <75 x 109/l, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne u takich pacjentów. Rytuksymab stosowano u 21 pacjentów po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego oraz u pacjentów z przypuszczalną zmniejszoną czynnością szpiku kostnego i nie obserwowano objawów toksycznego uszkodzenia ze strony szpiku kostnego. Podczas terapii produktem należy regularnie kontrolować morfologię krwi, w tym liczbę neutrofili i płytek krwi. Podczas terapii rytuksymabem mogą wystąpić ciężkie infekcje, w tym zakończone zgonem. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z czynną, ciężką infekcją (np. gruźlica, sepsa i zakażenia oportunistyczne). Lekarz powinien zachować szczególną ostrożność rozważając zastosowanie produktu u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi infekcjami w wywiadzie oraz u pacjentów z zasadniczymi schorzeniami, które mogłyby predysponować pacjentów do wystąpienia ciężkich inf.. Donoszono o przypadkach reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjentów otrzymujących rytuksymab, łącznie z przypadkami piorunującego zapalenia wątroby zakończonych zgonem. Większość tych pacjentów była także poddawana chemioterapii cytotoksycznej. Ograniczone dane pochodzące z jednego badania dotyczącego pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wskazują, że leczenie rytuksymabem może również pogorszyć przebieg pierwotnego zapalenia wątroby typu B. U wszystkich pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia produktem, należy wykonać badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia watroby typu B zawierające co najmniej testy w kierunku HBsAg i HBcAb. Diagnostykę należy uzupełnić o ocenę innych markerów zakażenia zgodnie z lokalnie obowiązującymi zaleceniami. Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu B nie powinni być leczeni produktem. Pacjenci z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zakażenia wirusem HBV (HBsAg i/lub HBcAb), przed rozpoczęciem leczenia produktem powinni być skonsultowani przez specjalistę chorób zakaźnych a następnie monitorowani i poddani ścisłej obserwacji zgodnie z lokalnymi standardami, w celu zapobiegania reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. Po wprowadzeniu rytuksymabu do obrotu stwierdzono bardzo rzadkie przypadki progresywnej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów z NHL oraz PBL. Większość pacjentów otrzymywała rytuksymab w skojarzeniu z chemioterapią lub po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych. Nie badano bezpieczeństwa uodparniania żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu rytuksymabem u pacjentów z NHL oraz PBL i szczepionki zawierające żywe wirusy nie są zalecane. Pacjenci leczeni produktem Ruxience mogą otrzymywać szczepionki zabite, jednakże odpowiedź na szczepionki zabite może być obniżona. W nierandomizowanym badaniu dorośli pacjenci z chłoniakiem nieziarniczym niskiego stopnia w fazie wznowy, którzy otrzymywali rytuksymab w monoterapii w porównaniu z grupą zdrowych, nieleczonych osób wykazywali niższy stopień odpowiedzi na szczepienia przypominające z antygenem tężca (16% w porównaniu do 81%) i neoantygenem hemocyjaniny (ang. KLH) (4% w porównaniu do 76% biorąc pod uwagę >2-krotny wzrost miana przeciwciał). Biorąc pod uwagę podobieństwa między NHL i PBL, otrzymanie podobnych rezultatów spodziewane jest również u pacjentów z PBL. Nie było to jednak przedmiotem badań. Średnie miano przeciwciał w odniesieniu do zestawu antygenów (paciorkowca zapalenia płuc, grypy A, świnki, różyczki, ospy) utrzymywało się na tym samym poziomie co przed rozpoczęciem leczenia przynajmniej przez 6 m-cy po leczeniu rytuksymabem. Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella) oraz zespół Stevens-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. W przypadku wystąpienia takich reakcji, gdy możliwy jest związek z rytuksymabem, leczenie produktem powinno być na stałe przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość danych u pacjentów <3 rż. Stosowanie rytuksymabu nie jest zalecane u pacjentów nieleczonych uprzednio metotreksatem, ze względu na brak korzystnego stosunku ryzyka i korzyści takiego postępowania. Leczenie rytuksymabem wiąże się z występowaniem reakcji związanych z inf., które mogą się wiązać z uwalnianiem cytokin i/lub innych mediatorów chemicznych. W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano ciężkie, prowadzące do zgonu reakcje na wlew u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów większość zgłaszanych w trakcie badań klinicznych zdarzeń związanych z wlewem miało łagodne lub umiarkowane nasilenie. Najczęstszymi objawami były reakcje alergiczne takie jak: ból głowy, świąd, podrażnienie gardła, uderzenia gorąca, wysypka, pokrzywka, nadciśnienie tętnicze, gorączka. Na ogół odsetek pacjentów, u których występowały reakcje związane z wlewem był wyższy po 1. wlewie każdego cyklu w stosunku do drugiego wlewu. Częstość reakcji związanych z wlewem zmniejszała się w kolejnych cyklach leczenia. Zgłaszane reakcje zwykle ustępowały po zmniejszeniu szybkości lub przerwaniu inf. rytuksymabu i podaniu leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych oraz czasami, w razie konieczności, tlenu, dożylnej inf. soli fizjologicznej, lub leków rozszerzających oskrzela i glikokortykoidów. Należy ściśle monitorować pacjentów ze schorzeniami kardiologicznymi oraz pacjentów, u których wcześniej występowały działania niepożądane krążeniowo-płucne. W zależności od nasilenia reakcji na wlew i koniecznych interwencji, należy czasowo lub na stałe przerwać podawanie produktu. W większości przypadków po całkowitym ustąpieniu objawów infuzję można zastosować ponownie z szybkością zmniejszoną o 50% (np. z 100 mg/godzinę do 50 mg/h). Produkty lecznicze stosowane w leczeniu reakcji nadwrażliwości, np. epinefryna (adrenalina), leki przeciwhistaminowe i glikokortykoidy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia w razie wystąpienia reakcji alergicznej podczas podawania produktu. Nie są dostępne dane na temat bezpieczeństwa stosowania rytuksymabu u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością serca (klasy III wg NYHA) lub cieżką, niekontrolowaną chorobą układu sercowo-naczyniowego. U pacjentów leczonych rytuksymabem z wcześniej bezobjawową chorobą niedokrwienna serca dochodziło do występowania jej objawów, jak również migotania i trzepotania przedsionków. Dlatego, przed rozpoczęciem leczenia produktem u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie oraz pacjentów, u których wcześniej występowały działania niepożądane krążeniowo-płucne, należy rozważyć ryzyko wystąpienia powikłań krążeniowych związanych z reakcjami wynikającymi z inf. W trakcie podawania leku, tych pacjentów należy poddawać dokładnej kontroli. Ponieważ w trakcie inf. rytuksymabu może występować niedociśnienie, należy rozważyć możliwość przerwania stosowania produktów leczniczych obniżających ciśnienie krwi na 12 h przed inf. produktu. Reakcje związane z wlewem u pacjentów z GPA, MPA i pęcherzycą zwykłą były spójne z reakcjami obserwowanymi u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu. U pacjentów leczonych rytuksymabem występowały objawy dławicy piersiowej, zaburzenia rytmu serca, takie jak trzepotanie lub migotanie przedsionków, niewydolność serca i/lub zawał mięśnia sercowego. Dlatego też należy ściśle monitorować pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Jak wynika z wiedzy o mechanizmie działania rytuksymabu oraz ważnej roli limfocytów B w utrzymaniu prawidłowej odpowiedzi immunologicznej, u pacjentów leczonych rytuksymabem występuje zwiększone ryzyko zakażeń. Podczas leczenia rytuksymabem może istnieć podwyższone ryzyko wystąpienia zakażeń w tym śmiertelnych. Produktu nie należy podawać pacjentom z czynnymi ciężkimi zakażeniami (np. gruźlica, sepsa, zakażenia oportunistyczne) lub ze znacznym obniżeniem odporności (np. osobom z bardzo niską liczbą limfocytów CD4 lub CD8). Lekarze powinni zachować ostrożność, rozważając stosowanie rytuksymabu u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami w wywiadzie lub z chorobami podstawowymi, które mogą sprzyjać występowaniu ciężkich zakażeń np. hypogammaglobulinemia. Zaleca się określenie poziomu immunoglobulin przed rozpoczęciem leczenia produktem. Pacjenci zgłaszający objawy przedmiotowe i podmiotowe zakażenia po leczeniu produktem powinni zostać bezzwłocznie poddani ocenie i odpowiedniemu leczeniu. Przed podaniem kolejnego cyklu leczenia pacjent powinien być poddany ocenie potencjalnego ryzyka zakażenia. U pacjentów leczonych rytuksymabem z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów lub chorób autoimmunizacyjnych, włącznie z układowym toczniem rumieniowatym i zapaleniem naczyń, zaobserwowano bardzo rzadko śmiertelne przypadki wieloogniskowej postępującej leukoencefalopatii (PML). Donoszono o przypadkach reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, GPA i MPA otrzymujących rytuksymab, w tym zakończonych zgonem. U wszystkich pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia produktem, należy wykonać badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B zawierające co najmniej testy w kierunku HBsAg i HBcAb. Diagnostykę należy uzupełnić o ocenę innych markerów zakażenia zgodnie z lokalnie obowiązującymi zaleceniami. Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu B nie powinni być leczeni rytuksymabem. Pacjenci z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zakażenia wirusem HBV (HBsAg i/lub HBcAb), przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem powinni być skonsultowani przez specjalistę chorób zakaźnych a następnie monitorowani i poddani ścisłej obserwacji zgodnie z lokalnymi standardami, w celu zapobiegania reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. Przed każdym cyklem podawania produktu i regularnie do 6 m-cy po zakończeniu terapii, jak również w przypadku pojawienia się oznak lub objawów zakażenia, należy oznaczać poziom neutrofili we krwi. Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella) oraz zespół Stevens-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. W przypadku wystąpienia takich reakcji, gdy możliwy jest związek z produktem leczenie tym lekiem powinno być na stałe przerwane. Lekarze powinni sprawdzić, jakie szczepienia są konieczne u osób, u których rozważa się zastosowanie produktu, a pacjenci powinni mieć wykonane wszystkie szczepienia zalecane w kalendarzu szczepień, postępując zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień. Szczepienia powinny być wykonane co najmniej 4 tyg. przed 1-szym podaniem produktu. Nie badano bezpieczeństwa uodporniania żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu rytuksymabem. Dlatego też szczepionki z żywymi wirusami nie są zalecane podczas terapii produktem lub u pacjentów z obniżoną liczba limfocytów B. Pacjenci leczeni produktem mogą otrzymywać szczepionki zabite, jednakże odpowiedź na szczepionki zabite może być obniżona. W randomizowanym badaniu, pacjenci z RZS leczeni rytuksymabem i metotreksatem uzyskali porównywalną odpowiedź na szczepienia przypominające z antygenem tężca (39% w porównaniu do 42%), obniżoną odpowiedź na polisacharydową szczepionkę pneumokokową (43% w porównaniu do 82% w odniesieniu do przynajmniej 2 serotypów przeciwciał pneumokokowych) i neoantygenem hemocyjaniny (KLH) (47% w porównaniu do 93%), otrzymywany 6 m-cy po zakończeniu terapii rytuksymabem w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko metotreksat. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania zabitych szczepionek podczas terapii rytuksymabem, powinny być one podane w czasie do 4 tyg. przed podaniem kolejnej dawki rytuksymabu. Ogólnie na podstawie doświadczeń z terapią rytuksymabem stosowana przez ponad rok u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, stosunek pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał przeciw antygenom paciorkowca zapalenia płuc, grypy, świnki, różyczki, ospy i anatoksyny tężca był podobny do obserwowanego wyjściowo. Jednoczesne stosowanie produktu i innych terapii przeciwreumatycznych nie rekomendowanych do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, nie jest zalecane. Istnieją ograniczone dane z badań klinicznych służące do oceny bezpieczeństwa sekwencyjnego używania innych DMARDs (w tym inhibitory TNF i inne leki biologiczne) po leczeniu rytuksymabem. . Dostępne dane wskazują, że częstość występowania klinicznie istotnych infekcji jest taka sama jak u pacjentów wcześniej leczonych rytuksymabem. Jednak pacjenci u których po leczeniu rytuksymabem stosowane są leki biologiczne i/lub DMARDs powinni być obserwowani w kierunku objawów inf. Leki immunomodulujące mogą nasilać ryzyko występowania nowotworów złośliwych. Jednakże z dostępnych danych nie wynika zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych po stosowaniu rytuksymabu we wskazaniach autoimmunologicznych poza tym, które wynika z podstawowej choroby autoimmunologicznej. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg)/dawkę, co oznacza, że zasadniczo nie zawiera sodu. Nie prowadzono badań dotyczących wpływu rytuksymabu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, chociaż profil aktywności farmakologicznej i opisywanych dotychczas działań niepożądanych wskazuje, że rytuksymab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeObecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące interakcji rytuksymabu z innymi lekami. U pacjentów z PBL równoczesne stosowanie rytuksymabu nie wpływa na parametry farmakokinetyczne fludarabiny ani cyklofosfamidu. Ponadto nie ma zauważalnego wpływu fludarabiny ani cyklofosfamidu na parametry farmakokinetyczne rytuksymabu. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów równoczesne podawanie metotreksatu nie wpływało na parametry farmakokinetyczne rytuksymabu. U pacjentów, u których obecne są ludzkie przeciwciała przeciw przeciwciałom mysim (HAMA) lub przeciwciała przeciwlekowe (ADA), po podaniu innych przeciwciał monoklonalnych w celach diagnostycznych lub leczniczych mogą wystąpić reakcje alergiczne lub nadwrażliwości. W populacji pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów 283 pacjentów otrzymywało kolejne leczenie biologiczne DMARD po terapii rytuksymabem. W grupie tych pacjentów częstość występowania klinicznie istotnych infekcji wynosiła 6,01 na 100 pacjento-lat, w porównaniu do częstości 4,97 na 100 pacjento-lat w grupie otrzymującej biologiczne DMARD.Ciąża i laktacjaZe względu na długie utrzymywanie się rytuksymabu w organizmie pacjentów z obniżoną liczbą limfocytów B, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży, zarówno podczas leczenia, jak i w ciągu 12 m-cy od zakończenia leczenia produktem. Wiadomo, że immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez barierę łożyskową. W badaniach klinicznych nie oceniano liczby limfocytów B u ludzkich noworodków po stosowaniu rytuksymabu u matek. Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych danych pochodzących z badań przeprowadzonych wśród ciężarnych, jednakże u niektórych noworodków matek poddanych działaniu rytuksymabu podczas ciąży odnotowano przejściowe zmniejszenie liczby limfocytów B oraz limfocytopenię. Podobne objawy zaobserwowano w badaniach na zwierzętach. Z tych powodów produkt nie powinien być stosowany u kobiet ciężarnych z wyłączeniem przypadków, w których możliwe korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Ograniczone dane dotyczące wydalania rytuksymabu do mleka matki wskazują na bardzo małe stężenia rytuksymabu w mleku (względna dawka dla niemowląt mniejsza niż 0,4%). W nielicznych przypadkach obserwacji niemowląt karmionych piersią opisano prawidłowy wzrost i rozwój do wieku 2 lat. Jednakże, ponieważ dane te są ograniczone, a długoterminowy wpływ na niemowlęta karmione piersią pozostaje nieznany, nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia rytuksymabem i optymalnie przez 6 m-cy po zakończeniu leczenia rytuksymabem. Badania na zwierzętach nie ujawniły szkodliwego wpływu rytuksymabu na narządy rozrodcze.Działania niepożądaneOgólny profil bezpieczeństwa rytuksymabu w leczeniu chłoniaków nieziarniczych i przewlekłej białaczki limfocytowej został określony na podstawie danych pochodzących od pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych oraz badaniach porejestracyjnych typu PMS. U tych pacjentów w leczeniu stosowano rytuksymab albo w monoterapii (jako leczenie indukujące lub leczenie podtrzymujące po leczeniu indukującym), albo w skojarzeniu z chemioterapią. Najczęściej obserwowanymi niepożądanymi działaniami (ADR) u pacjentów otrzymujących rytuksymab były reakcje związane z wlewem, które występowały u większości pacjentów podczas 1. wlewu. Częstość występowania objawów związanych z wlewem zmniejsza się istotnie w wyniku kolejnych inf. i wynosi mniej niż 1% po 8 dawkach rytuksymabu. Powikłania infekcyjne (głównie bakteryjne i wirusowe) występowały u ok. 30-55% pacjentów podczas badań klinicznych prowadzonych wśród pacjentów z NHL oraz u 30-50% pacjentów podczas badań klinicznych prowadzonych u pacjentów z PBL. Do najczęściej zgłaszanych lub obserwowanych ciężkich działań niepożądanych zalicza się: działania niepożądane związane z wlewem (łącznie z zespołem uwolnienia cytokin, zespołem lizy guza); infekcje; zdarzenia sercowo-naczyniowe. Do innych odnotowanych ciężkich działań niepożądanych leku zaliczamy reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B oraz postępującą leukoencefalopatię wieloogniskową (PML). Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych lub badaniach porejestracyjnych u pacjentów z NHL i PBL leczonych rytuksymabem w monoterapii/leczeniu podtrzymującym lub w skojarzeniu z chemioterapią. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia bakteryjne, zakażenia wirusowe, zapalenie oskrzeli; (często) posocznica, zapalenie płuc, infekcje z gorączką, półpasiec, zakażenia układu oddechowego, zakażenia grzybicze, zakażenia o nieznanej etiologii, ostre zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok przynosowych, wirusowe zapalenie wątroby typu B1; (rzadko) poważne infekcje wirusowe, zakażenia wywołane Pneumocystis jirovecii; (bardzo rzadko) PML. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, leukopenia, neutropenia z gorączką, trombocytopenia; (często) niedokrwistość, niedokrwistość plastyczna, granulocytopenia; (niezbyt często) zaburzenia krzepnięcia, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna, limfadenopatia; (rzadko) przemijające podwyższenie poziomu IgM w surowicy; (nieznana) późna neutropenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (bardzo często) działania niepożądane związane z wlewem, obrzęk naczynioworuchowy; (często) nadwrażliwość; (rzadko) anafilaksja; (bardzo rzadko) zespół lizy guza, zespół uwolnienia cytokin, choroba posurowicza; (nieznana) związana z wlewem ostra odwracalna małopłytkowość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) hiperglikemia, zmniejszenie mc., obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy, zwiększenie LDH, hipokalcemia. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) depresja, nerwowość. Zaburzenia układu nerwowego: (często) parestezje, osłabienie czucia, pobudzenie, bezsenność, rozszerzenie naczyń, zawroty głowy, niepokój; (niezbyt często) zaburzenia smaku; (bardzo rzadko) neuropatia obwodowa, porażenie nerwu twarzowego; (nieznana) neuropatia nerwów czaszkowych, utrata innych zmysłów. Zaburzenia oka: (często) zaburzenia łzawienia, zapalenie spojówek; (bardzo rzadko) ciężka utrata widzenia. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) szumy uszne, ból ucha; (nieznana) utrata słuchu. Zaburzenia serca: (często) zawał serca, arytmia, migotanie przedsionków, tachykardia, zaburzenia serca; (niezbyt często) niewydolność lewokomorowa, częstoskurcz nadkomorowy, częstoskurcz komorowy, dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia serca, bradykardia; (rzadko) ciężkie zaburzenia serca; (bardzo rzadko) niewydolność serca. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie, hipotonia ortostatyczna, niedociśnienie tętnicze; (bardzo rzadko) zapalenie naczyń (głównie skórnych), leukocytoklastyczne zapalenie naczyń. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) skurcz oskrzeli, choroby układu oddechowego, ból w klatce piersiowej, duszność, wzmożony kaszel, nieżyt nosa; (niezbyt często) astma, zarostowe zapalenie oskrzelików, zaburzenia płucne, hipoksja; (rzadko) śródmiąższowa choroba płuc; niewydolność oddechowa; (nieznana) nacieki płucne. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności; (często) wymioty, biegunka, ból brzucha, zaburzenia połykania, zapalenie jamy ustnej, zaparcia, dyspepsja, jadłowstręt, podrażnienie gardła; (niezbyt często) powiększenie obwodu brzucha; (bardzo rzadko) perforacja żołądka lub jelit. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) świąd, wysypka, łysienie; (często) pokrzywka, potliwość, poty nocne, choroby skóry; (bardzo rzadko) poważne reakcje skórne o typie pęcherzowym, zespół Stevens-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) wzmożone napięcie mięśniowe, bóle mięśniowe, bóle stawów, ból pleców, ból szyi, ból. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo rzadko) niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, dreszcze, osłabienie, ból głowy; (często) ból w obrębie guza, zaczerwienienie, złe samopoczucie, zespół przeziębienia, zmęczenie, dreszcze, niewydolność wielonarządowa; (niezbyt często) ból w miejscu wkłucia. Badania diagnostyczne: (bardzo często) obniżony poziom IgG; szczegóły, patrz ChPL. Niżej wymienione jednostki zostały odnotowane jako działania niepożądane występujące podczas badań klinicznych, przy czym stwierdzono zbliżoną lub mniejszą częstość występowania w ramieniu terapeutycznym rytuksymabu w porównaniu z ramionami kontrolnymi: toksyczność hematologiczna, zakażenia związane z neutropenią, zakażenia dróg moczowych, zaburzenia czucia, gorączka. Objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące działania niepożądane związane z wlewem odnotowano u ponad 50% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, najczęściej podczas 1. wlewu i zazwyczaj w czasie od jednej do 2 h od jego rozpoczęcia. Na objawy te składały się głównie gorączka, dreszcze oraz sztywność mięśniowa. Do innych objawów zaliczono zaczerwienienie twarzy, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wymioty, nudności, pokrzywkę/wysypkę, zmęczenie, ból głowy, podrażnienie gardła, nieżyt nosa, świąd, ból, tachykardię, nadciśnienie, niedociśnienie, duszność, dyspepsję, osłabienie i cechy zespołu lizy guza. Ciężkie działania niepożądane związane z wlewem (takie jak skurcz oskrzeli czy spadek ciśnienia) wystąpiły w do 12% przypadków. Dodatkowymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi w niektórych przypadkach były: zawał serca, migotanie przedsionków, obrzęk płuc i ostra odwracalna trombocytopenia. Pogorszenie dotyczące uprzednio istniejących chorób serca, takich jak dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność krążenia czy ciężkie zaburzenia ze strony serca (niewydolność serca, zawał serca, migotanie przedsionków), obrzęk płuc, niewydolność wielonarządowa, zespół lizy guza, zespół uwolnienia cytokin, niewydolność nerek i niewydolność oddechowa rejestrowane były z mniejszą lub nieokreśloną częstością. Częstość występowania objawów związanych z wlewem zmniejsza się istotnie po kolejnych inf. i wynosi <1% pacjentów w 8. cyklu leczenia rytuksymabem (lub zawierającego rytuksymab). Rytuksymab powoduje spadek liczby limfocytów B u ok. 70-80% pacjentów, przy czym obniżenie poziomu immunoglobulin w surowicy występuje u mniejszości pacjentów. W badaniach randomizowanych odnotowano większą częstość występowania półpaśca oraz zakażeń miejscowych wywołanych przez drożdżaki w ramieniu zawierającym rytuksymab. Ciężkie zakażenia obserwowano u ok. 4% pacjentów leczonych rytuksymabem w monoterapii. Większa częstość występowania wszystkich rodzajów zakażeń, w tym zakażeń stopnia 3. i 4., w porównaniu z grupą kontrolną, obserwowana była podczas leczenia podtrzymującego rytuksymabem w okresie do 2 lat. Nie stwierdzono skumulowanej toksyczności dotyczącej zakażeń w ciągu 2 lat leczenia. Ponadto podczas leczenia rytuksymabem odnotowano również inne poważne zakażenia wirusowe, zarówno nowe, reaktywowane, jak i ich zaostrzenia, z których część zakończyła się zgonem. Większość pacjentów otrzymywała rytuksymab w skojarzeniu z chemioterapią lub jako część leczenia polegającego na przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Przykładami wyżej wymienionych ciężkich zakażeń wirusowych są zakażenia wywołane przez wirusy z grupy Herpes (wirus cytomegalii, wirus ospy wietrznej-półpaśca oraz wirus opryszczki), wirus JC (postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML)) oraz wirus zapalenia wątroby typu C. W badaniach klinicznych zgłaszano również przypadki zakończonej zgonem PML, które występowały po progresji choroby i ponownym leczeniu. Obserwowane były przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, które występowały najczęściej u pacjentów otrzymujących rytuksymab w skojarzeniu z cytotoksyczną chemioterapią. U pacjentów opornych na leczenie lub z nawrotem PBL częstość zakażeń stopnia 3. i 4. wirusem zapalenia wątroby typu B (reaktywacje i pierwotne zakażenia) wynosiła 2% w grupie otrzymującej R-FC w porównaniu do 0% w grupie FC. Wśród pacjentów z istniejącym uprzednio mięsakiem Kaposiego poddanych działaniu rytuksymabu obserwowano progresję nowotworu. Przypadki te wystąpiły u osób z niezatwierdzonymi wskazaniami, a większość pacjentów była HIV dodatnia. W badaniach klinicznych, w których stosowano rytuksymab w monoterapii w okresie 4 tyg., nieprawidłowości hematologiczne występowały u mniejszości pacjentów i były zazwyczaj łagodne i odwracalne. Ciężką neutropenię (stopnia 3. i 4.) odnotowano u 4,2%, niedokrwistość u 1,1%, a małopłytkowość u 1,7% pacjentów. Podczas leczenia podtrzymującego rytuksymabem trwającego do 2 lat leukopenia (5% wobec 2%, stopień 3. i 4.) oraz neutropenia (10% wobec 4%, stopień 3. i 4.) odnotowywane były z większa częstością niż w grupie kontrolnej. Częstość występowania małopłytkowości była mała (<1%, stopień 3. i 4.) i nie różniła się pomiędzy ramionami terapeutycznymi. W czasie trwania leczenia w badaniach dotyczących rytuksymabu w skojarzeniu z chemioterapią, leukopenia stopnia 3. i 4. (R-CHOP 88% wobec CHOP 79%, R-FC 23% wobec FC 12%), neutropenia (R-CVP 24% wobec CVP 14%; R-CHOP 97% wobec CHOP 88%, R-FC 30% wobec FC 19% u wcześniej nieleczonych pacjentów z PBL), pancytopenia (R-FC 3% wobec FC 1% u wcześniej nieleczonych pacjentów z PBL) były zwykle raportowane częściej niż w przypadku stosowania samej chemioterapii. Większa częstość występowania neutropenii u pacjentów otrzymujących rytuksymab oraz chemioterapię nie była jednak związana z częstszym występowaniem zakażeń i zarażeń pasożytniczych w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko chemioterapią. W badaniach u pacjentów z PBL wcześniej nieleczonych oraz u pacjentów opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wykazano, że u do 25% pacjentów leczonych schematem R-FC wystąpiła przedłużająca się neutropenia (definiowana, jako liczba neutrofili utrzymująca się na poziomie <1 x 109/l między 24-42 dniem po podaniu ostatniej dawki) lub neutropenia pojawiająca się z opóźnieniem (definiowana, jako liczba neutrofili poniżej 1 x 109/l później, niż 42 dni po podaniu ostatniej dawki u pacjentów u których wcześniej nie występowała przedłużająca się neutropenia lub którzy zostali wyleczeni przed 42 dniem) po zastosowanym leczeniu rytuksymabem plus FC. Nie stwierdzono różnic w częstościach występowania niedokrwistości. Odnotowano kilka przypadków późnej neutropenii, występującej ponad 4 tyg. od daty ostatniego wlewu rytuksymabu. W badaniu dotyczącym leczenia pierwszej linii pacjentów z przewlekłą białaczka limfocytową, u pacjentów zaklasyfikowanych do stopnia C zaawansowania klinicznego wg Bineta, występowało więcej zdarzeń niepożądanych w ramieniu otrzymującym schemat chemioterapii R-FC w porównaniu do ramienia otrzymującego schemat FC (R-FC 83% wobec FC 71%). W badaniu u pacjentów opornych na leczenie lub z nawrotem PBL trombocytopenia 3. i 4. stopnia wystąpiła u 11% pacjentów w grupie R-FC w porównaniu do 9% pacjentów w grupie FC. W badaniach dotyczących stosowania rytuksymabu u pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma obserwowano przemijające zwiększenie poziomu przeciwciał IgM w wyniku inicjacji leczenia, co można łączyć z nadmierną lepkością surowicy i związanymi z tym objawami. Przemijające zwiększenie poziomu IgM powracało zazwyczaj do wartości, co najmniej takich jak wyjściowe, w ciągu 4 m-cy. W badaniach klinicznych nad rytuksymabem stosowanym w monoterapii działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego zaobserwowano u 18,8% pacjentów, przy czym najczęściej zgłaszanymi działaniami były niedociśnienie tętnicze i nadciśnienie tętnicze. Odnotowano przypadki arytmii stopnia 3. i 4. (w tym częstoskurcz nadkomorowy i komorowy) oraz dławicy piersiowej, występujących podczas wlewu. Podczas leczenia podtrzymującego, częstość występowania zaburzeń sercowo-naczyniowych stopnia 3. i 4. była porównywalna pomiędzy pacjentami leczonymi rytuksymabem i grupą kontrolną. Zdarzenia ze strony serca zaliczane do poważnych zdarzeń niepożądanych (w tym migotanie przedsionków, zawał serca, niewydolność lewokomorowa oraz niedokrwienie mięśnia sercowego) odnotowano u 3% pacjentów leczonych rytuksymabem, w porównaniu z <1% w grupie kontrolnej. W badaniach oceniających stosowanie rytuksymabu w skojarzeniu z chemioterapią częstość występowania arytmii stopnia 3. i 4., głównie arytmii nadkomorowych takich jak częstoskurcz oraz trzepotanie/migotanie przedsionków, była wyższa w grupie otrzymującej R-CHOP (14 pacjentów, 6,9%) niż w grupie CHOP (3 pacjentów, 1,5%). Wszystkie przypadki arytmii wystąpiły w kontekście wlewu rytuksymabu lub były związane z predysponującymi stanami, takimi jak gorączka, zakażenie i ostry zawał serca lub istniejącymi wcześniej chorobami układu oddechowego lub sercowo-naczyniowego. Nie zaobserwowano różnic pomiędzy grupami R-CHOP i CHOP dotyczących częstości występowania innych zdarzeń sercowych stopnia 3. i 4., w tym niewydolności serca, chorób mięśnia sercowego oraz objawów choroby wieńcowej. W badaniach w pierwszej linii terapii PBL, całkowita częstość występowania zaburzeń kardiologicznych 3. i 4. stopnia była niska zarówno w badaniu oceniającym 1. linię leczenia (4% R-FC, 3% FC) jak i w badaniu u pacjentów opornych na leczenie lub z nawrotem choroby (4% R-FC, 4% FC). Zgłoszono przypadki śródmiąższowej choroby płuc, niektóre zakończone zgonem. W okresie terapii (faza leczenia indukcyjnego, podczas której podawano R-CHOP przez nie więcej niż 8 cykli), u 4 pacjentów (2%) otrzymujących R-CHOP (wszyscy z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego) w 1. cyklu leczenia wystąpiły epizody zatorowo-zakrzepowe dotyczące naczyń mózgowych. Nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi w częstości występowania innych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Dla porównania, u trzech pacjentów (1,5%) z grupy CHOP wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, pojawiające się w każdym z przypadków w okresie obserwacji. W badaniach w 1. linii terapii PBL, całkowita częstość występowania zaburzeń układu nerwowego 3. i 4. stopnia była niska zarówno w badaniu oceniającym 1. linię leczenia (4% R-FC, 4% FC), jak i u pacjentów opornych na leczenie lub z nawrotem choroby (3% R-FC, 3% FC). Odnotowano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. PRES)/zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. RPLS). Objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmowały zaburzenia widzenia, ból głowy, napady padaczkowe i zmiany stanów świadomości, związane lub niezwiązane z nadciśnieniem tętniczym. Diagnoza PRES/RPLS wymaga potwierdzenia za pomocą neuroobrazowania. Odnotowane przypadki wystąpiły u pacjentów z rozpoznanymi czynnikami ryzyka PRES/RPLS, w tym ukrytymi chorobami, nadciśnieniem tętniczym, leczeniem immunosupresyjnym i/lub chemioterapią. W grupie pacjentów otrzymujących rytuksymab w leczeniu chłoniaków nieziarniczych odnotowano perforację żołądka lub jelit, prowadzącą w niektórych przypadkach do zgonu. W większości z tych przypadków rytuksymab podawany był w skojarzeniu z chemioterapią. W badaniach klinicznych oceniających leczenie podtrzymujące pacjentów z nieziarniczymi chłoniakami grudkowymi w fazie nawrotu lub oporności na leczenie rytuksymabem, po wprowadzeniu leczenia średnie poziomy IgG utrzymywały się na poziomie niższym od dolnej granicy normy (DGN) (<7 g/l), zarówno w grupie kontrolnej, jak i grupie rytuksymabu. W grupie kontrolnej średnie poziomy IgG zwiększały się następnie do poziomu przekraczającego DGN, natomiast w grupie otrzymującej rytuksymab utrzymywały się na stałym poziomie. Odsetek pacjentów ze stężeniem IgG poniżej DGN wynosił ok. 60% w grupie otrzymującej rytuksymab przez cały, 2-letni okres leczenia, podczas gdy w grupie kontrolnej zmniejszał się (36% po 2 latach). Odnotowano małą ilość raportów spontanicznych oraz doniesień w piśmiennictwie dotyczących przypadków hipogammaglobulinemii u dzieci leczonych rytuksymabem. Niektóre przypadki były ciężkie i wymagały leczenia substytucyjnego immunoglobulinami przez długi okres czasu. Następstwa długotrwającej deplecji limfocytów B u dzieci są nieznane. Bardzo rzadko były zgłaszane przypadki toksycznej nekrolizy naskórka oraz zespołu Stevens-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Częstość występowania któregokolwiek z działań niepożądanych wszystkich stopni i tych w stopniu 3 i 4 była porównywalna u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych (<65 lat). U pacjentów z guzem o znacznej masie (ang. bulky disease) obserwowano częstsze występowanie niepożądanych działań leku stopnia 3. i 4., niż u pacjentów z innymi postaciami choroby (25,6% wobec 15,4%). Częstość występowania działań niepożądanych dowolnego stopnia była zbliżona w obu grupach. Odsetek pacjentów zgłaszających wystąpienie dowolnych działań niepożądanych i działań niepożądanych 3 i 4 stopnia podczas kolejnych cykli leczenia rytuksymabem w monoterapii był podobny. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych 3. i 4. stopnia w zakresie zaburzeń krwi i układu chłonnego była wyższa u pacjentów starszych niż u młodszych (<65 lat), u pacjentów z PBL wcześniej nieleczonych i u pacjentów opornych na leczenie lub z nawrotem choroby. Wśród pacjentów pediatrycznych (w wieku ł6 m-cy do <18 lat) z wcześniej nieleczonym zaawansowanym DLBCL/BL/BAL/BLL z dodatnim antygenem CD20 przeprowadzono wieloośrodkowe otwarte badanie randomizowane dotyczące chemioterapii według protokołu Lymphome Malin B (LMB) z podawaniem rytuksymabu lub bez. Łącznie rytuksymab otrzymało 309 pacjentów pediatrycznych, którzy zostali włączeni do analizy bezpieczeństwa. Pacjenci pediatryczni zrandomizowani do grupy otrzymującej chemioterapię wg protokołu LMB i rytuksymab lub zakwalifikowani do części badania z jedną grupą otrzymywali rytuksymab w dawce 375 mg/m2 pc. i łącznie podano im 6 wlewów dożylnych rytuksymabu (2 podczas każdego z 2 kursów indukcyjnych i po 1 podczas każdego z 2 kursów konsolidacyjnych wg protokołu LMB). Profil bezpieczeństwa rytuksymabu wśród pacjentów pediatrycznych (w wieku ł6 m-cy do <18 lat) z wcześniej nieleczonym zaawansowanym DLBCL/BL/BAL/BLL z dodatnim antygenem CD20 był zasadniczo spójny pod względem typu, charakterystyki i nasilenia ze znanym profilem bezpieczeństwa zaobserwowanym u dorosłych pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi i przewlekłą białaczką limfocytową. Dodanie rytuksymabu do chemioterapii spowodowało zwiększenie ryzyka wystąpienia niektórych zdarzeń niepożądanych włączając infekcje (w tym sepsę) w porównaniu do samej chemioterapii. Ogólny profil bezpieczeństwa rytuksymabu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów został określony na podstawie danych pochodzących od pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych oraz badaniach po wprowadzeniu do obrotu typu PMS (ang. post-marketing surveillance). Profil bezpieczeństwa u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) leczonych rytuksymabem jest podsumowany poniżej. W badaniach klinicznych więcej niż 3100 pacjentów otrzymało co najmniej 1 cykl leczenia i było obserwowanych w okresie od 6 m-cy do ponad 5 lat. Prawie 2400 pacjentów otrzymało 2 lub więcej cykli leczenia. W tej grupie ponad 1000 pacjentów otrzymało 5 i więcej cykli leczenia rytuksymabem. Dane dotyczące bezpieczeństwa zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu odpowiadają, oczekiwanemu na podstawie badań klinicznych, profilowi bezpieczeństwa rytuksymabu. Pacjenci otrzymywali 2 x 1000 mg rytuksymabu w odstępie 2 tyg. oraz metotreksat (10-25 mg/tydz.). Podanie wlewów dożylnych rytuksymabu było poprzedzone podaniem 100 mg metylprednizolonu (wlew iv.); pacjenci otrzymywali także doustne leczenie prednizonem przez 15 dni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi po podaniu rytuksymabu były reakcje związane z wlewem dożylnym. Częstość występowania w badaniach klinicznych ostrych reakcji związanych z wlewem wynosiła 23% w przypadku 1. wlewu i zmniejszała się w kolejnych wlewach leku. Ciężkie ostre reakcje związane z wlewem występowały niezbyt często (0,5% pacjentów) i były głównie obserwowane w czasie 1. cyklu. Oprócz działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych z użyciem rytuksymabu, w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu, zgłoszono postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię oraz reakcję podobną do choroby posurowiczej. Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych lub po wprowadzeniu do obrotu występujące u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymujących rytuksymab. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie układu moczowego; (często) zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, nieżyt żołądkowojelitowy, grzybica stóp; (bardzo rzadko) PML, reaktywacja WZW typu B; (nieznana) ciężkie zakażenie wirusowe. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) neutropenia; (rzadko) późna neutropenia; (bardzo rzadko) reakcja podobna do choroby posurowiczej. Zaburzenia układu immunologicznego/Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) reakcje związane z wlewem dożylnym (nadciśnienie tętnicze, nudności, wysypka, gorączka, świąd pokrzywka, podrażnienie gardła, uderzenia gorąca, niedociśnienie, katar, dreszcze, tachykardia, zmęczenie, ból ustnej części gardła, obrzęki obwodowe, rumień); (niezbyt często) reakcje związane z wlewem dożylnym (obrzęk uogólniony, skurcz oskrzeli, sapanie, obrzęk krtani, obrzęk angioneurotyczny, uogólniony świąd, anafilaksja, reakcja rzekomoanafilaktyczna). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) hipercholesterolemia. Zaburzenia psychiczne: (często) depresja, lęk. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) parestezje, migrena, zawroty głowy, rwa kulszowa. Zaburzenia serca: (rzadko) dławica piersiowa, migotanie przedsionków, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego; (bardzo rzadko) trzepotanie przedsionków. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) niestrawność, biegunka, refluks żołądkowo-jelitowy, owrzodzenie jamy ustnej, ból w nadbrzuszu. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) łysienie; (bardzo rzadko) toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), zespół Stevens-Johnsona. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) bóle stawów/bóle mięśniowo-kostne, choroba zwyrodnieniowa stawów, zapalenie kaletki. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zmniejszone stężenie immunoglobulin IgM; (często) zmniejszone stężenie immunoglobulin IgG; szczegóły, patrz ChPL. Wielokrotne cykle leczenia wykazują podobną charakterystykę zdarzeń niepożądanych, jak obserwowana po pierwszej ekspozycji na lek. Częstość wszystkich reakcji niepożądanych związanych z lekiem występujących po pierwszym wlewie rytuksymabu była wyższa w okresie 1-szych 6 m-cy i następnie się zmniejszała. Należały do nich reakcje związane z wlewem (najczęstsze w czasie pierwszego cyklu leczenia) zaostrzenia reumatoidalnego zapalenia stawów i infekcje, wszystkie częściej występujące w czasie 1-szych 6 m-cy leczenia. Najczęstszymi w badaniach klinicznych objawami niepożądanymi związanymi z działaniem rytuksymabu były reakcje związane z wlewem. W grupie 3189 pacjentów leczonych rytuksymabem 1135 (36%) doświadczyło co najmniej 1 reakcji związanej z wlewem. A w tej grupie 733/3189 (23%) pacjentów doświadczyło reakcji związanych z wlewem w czasie trwania pierwszego wlewu pierwszego cyklu leczenia rytuksymabem. Częstość objawów niepożądanych związanych z wlewem zmniejszała się w kolejnych cyklach leczenia. W badaniach klinicznych mniej niż 1% pacjentów (17/3189) miało ciężkie reakcje związane z wlewem. W trakcie badań klinicznych nie wystąpiły reakcje związane z wlewem stopnia 4. w skali CTC ani zgony związane z tymi reakcjami. Odsetek zdarzeń stopnia 3. w skali CTC oraz reakcji związanych z wlewem prowadzących do wykluczenia z udziału w badaniach zmniejszał się z każdym kursem i był rzadki, począwszy od cyklu 3. Premedykacja dożylnie podawanym glikokortykoidem znacząco zmniejszała częstość i nasilenie objawów niepożądanych związanych z wlewem. Ciężkie, prowadzące do zgonu reakcje na wlew zgłaszano w okresie po wprowadzeniu do obrotu. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo podawanych z większą szybkością wlewów rytuksymabu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, pacjenci z umiarkowanym do ciężkiego stopniem aktywności choroby, którzy w czasie trwania pierwszego wlewu i w czasie 24 h po tym wlewie nie mieli ciężkich zależnych od wlewu reakcji, jako kolejny otrzymywali 2-godz. wlew rytuksymabu. Pacjenci z RZS, którzy w wywiadzie mieli ciężkie reakcje związane z wlewem leków biologicznych byli wykluczeni z badania. Częstość występowania, charakterystyka oraz stopień ciężkości reakcji związanych z wlewami były zgodne z wcześniejszymi obserwacjami. Nie obserwowano ciężkich reakcji związanych z wlewami. W sumie częstość występowania zakażeń zgłaszanych u pacjentów leczonych rytuksymabem w badaniach klinicznych wynosiła 94/100 pacjento-lat. Zakażenia w przeważającej mierze były stopnia łagodnego i umiarkowanego i obejmowały w większości zakażenia górnych dróg oddechowych i układu moczowego. Częstość występowania zakażeń, które były ciężkie i wymagały dożylnego podawania antybiotyków wynosiła w przybliżeniu 4/100 pacjento-lat. Częstość występowania ciężkich zakażeń nie wykazywała istotnego wzrostu w przebiegu kolejnych cykli leczenia rytuksymabem. Zakażenia dolnych dróg oddechowych (w tym zapalenia płuc) zgłaszane w ramach badań klinicznych występowały z podobną częstością zarówno w grupie pacjentów leczonej rytuksymabem jak i w grupie kontrolnej. Po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z RZS leczonych rytuksymabem zgłaszano ciężkie zakażenia wirusowe. W związku ze stosowaniem rytuksymabu w leczeniu chorób autoimmunizacyjnych opisywano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii o skutku śmiertelnym. Dotyczy to reumatoidalnego zapalenia stawów oraz innych chorób autoimmunizacyjnych poza wskazaniem leku, w tym tocznia rumieniowatego układowego (SLE) i zapalenia naczyń. U pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi otrzymujących rytuksymab w skojarzeniu z chemioterapią cytotoksyczną zgłaszano przypadki reaktywacji WZW typu B (patrz Chłoniaki nieziarnicze). Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B była także bardzo rzadko odnotowywana u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymujących rytuksymab. Częstość ciężkich działań niepożądanych dotyczących serca u pacjentów leczonych rytuksymabem wynosiła 1,3/100 pacjento-lat w porównaniu do częstości 1,3/100 pacjento-lat w grupie leczonej placebo. Odsetek pacjentów z działaniami niepożądanymi dotyczącymi serca (wszystkie lub ciężkie) nie zwiększał się w kolejnych cyklach leczenia. Zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)/zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Do objawów podmiotowych i przedmiotowych należały zaburzenia widzenia, bóle głowy, drgawki, zaburzenia psychiczne, z towarzyszącym lub nie nadciśnieniem tętniczym. Rozpoznanie PRES/RPLS musi być potwierdzone wynikami badań obrazowych OUN. Zgłoszone przypadki dotyczyły pacjentów, u których występowały czynniki ryzyka PRES/RPLS, takie jak: choroba podstawowa, nadciśnienie tętnicze, leczenie immunosupresyjne i/lub chemioterapia. Obserwowano przypadki neutropenii związanej z leczeniem rytuksymabem, z których większość miała charakter przejściowy oraz łagodne lub umiarkowane nasilenie. Neutropenia może wystąpić kilka m-cy po podaniu rytuksymabu. W badaniach klinicznych z zastosowaniem grupy kontrolnej otrzymującej placebo u 0,94% (13/1382) pacjentów otrzymujących rytuksymab i u 0,27% (2/731) pacjentów otrzymujących placebo doszło do ciężkiej neutropenii. W ramach badań porejestracyjnych zgłaszano rzadkie przypadki neutropenii, w tym ciężkiej późnej neutoropenii lub długotrwałej neutropenii, z których część wiązała się z prowadzącymi do zgonu zakażeniami. Bardzo rzadko były zgłaszane przypadki toksycznej nekrolizy naskórka (zespół Lyella) oraz zespołu Stevens-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. U pacjentów z RZS leczonych rytuksymabem obserwowano hipogammaglobulinemię (miano IgG lub IgM poniżej dolnej granicy normy). Po zmniejszeniu miana IgG lub IgM nie obserwowano zwiększenia występowania zakażeń ani ciężkich zakażeń. Odnotowano małą ilość raportów spontanicznych oraz doniesień w piśmiennictwie dotyczących przypadków hipogammaglobulinemii u dzieci leczonych rytuksymabem. Niektóre przypadki były ciężkie i wymagały leczenia substytucyjnego immunoglobulinami przez długi okres czasu. Następstwa długotrwającej deplecji limfocytów B u dzieci są nieznane. W badaniu GPA/MPA 1, 99 dorosłych pacjentów poddano terapii rytuksymabem (375 mg/m2 raz/ tydz. przez 4 tyg.) i glikokortykosteroidami w celu indukcji remisji GPA i MPA - doświadczenie dotyczące ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowego zapalenia naczyń (MPA), szczegóły patrz ChPL. Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania był spójny z dobrze ustalonym profilem bezpieczeństwa stosowania rytuksymabu w zatwierdzonych wskazaniach autoimmunologicznych, obejmujących GPA/MPA. Ogółem u 4% pacjentów z grupy otrzymującej rytuksymab wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia. Większość zdarzeń niepożądanych występujących w grupie leczonej rytuksymabem miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. U żadnego pacjenta z grupy otrzymującej rytuksymab nie wystąpiły zdarzenia niepożądane zakończone zgonem. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami uznanymi za działania niepożądane były reakcje związane z wlewem i zakażenia. W długoterminowym badaniu obserwacyjnym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, 97 pacjentów z GPA/MPA otrzymało leczenie rytuksymabem (średnio 8 inf. [zakres: 1-28]) przez okres do 4 lat, zgodnie ze standardową praktyką przyjętą przez lekarza prowadzącego i wg uznania lekarza. Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania był spójny z dobrze ustalonym profilem bezpieczeństwa stosowania rytuksymabu w RZS i GPA/MPA; nie zgłoszono nowych działań niepożądanych. Przeprowadzono otwarte, jednoramienne badanie kliniczne, z udziałem 25 pacjentów pediatrycznych z ciężką, aktywną GPA lub MPA. Cały okres badania trwał maks. 4,5 roku i składał się z 6-m-cznej fazy indukcji remisji wraz z minimum 18-m-cznym okresem obserwacji. W fazie obserwacji rytuksymab był podawany według uznania badacza (17 z 25 pacjentów otrzymało dodatkowo leczenie rytuksymabem). Dozwolone było jednoczesne leczenie innymi lekami immunosupresyjnymi. Działania niepożądane zostały uznane za zdarzenia niepożądane występujące z częstością ł10%. Obejmowały one: zakażenia (17 pacjentów [68%] w fazie indukcji remisji; 23 pacjentów [92%] w całym okresie badania), reakcje związane z wlewem (15 pacjentów [60%] w fazie indukcji remisji; 17 pacjentów [68%] w całym okresie badania) i nudności (4 pacjentów [16%] w fazie indukcji remisji; 5 pacjentów [20%] w całym okresie badania). W całym okresie badania profil bezpieczeństwa rytuksymabu był spójny z jego profilem bezpieczeństwa w fazie indukcji remisji. Profil bezpieczeństwa stosowania rytuksymabu u dzieci i młodzieży z GPA lub MPA był spójny pod względem typu, charakterystyki i nasilenia ze znanym profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych w zatwierdzonych wskazaniach autoimmunologicznych, w tym u dorosłych z GPA lub MPA. W badaniu GPA/MPA 1 (badanie indukcji remisji u dorosłych) reakcje związane z wlewem (ang. IRR) definiowano jako dowolne zdarzenie niepożądane występujące w populacji, w której badano bezpieczeństwo w ciągu 24 h od wlewu i uważane przez badaczy za związane z wlewem. Spośród 99 pacjentów, którym podawano rytuksymab u 12 (12%) z nich wystąpiła przynajmniej 1 reakcja związana z wlewem. Wszystkie reakcje związane z wlewem miały stopień 1. lub 2. w skali CTC. Do najczęstszych reakcji związanych z inf. należały zespół uwolnienia cytokin, zaczerwienienie, podrażnienie gardła i drżenia. Rytuksymab był stosowany w skojarzeniu z podawanymi dożylnie glikokortykosteroidami, które mogą zmniejszać częstość i ciężkość tych zdarzeń. W badaniu GPA/MPA 2 (leczenie podtrzymujące u dorosłych) u 7/57 (12%) pacjentów z grupy leczonej rytuksymabem wystąpiła przynajmniej jedna reakcja związana z wlewem. Częstość występowania objawów IRR była największa podczas lub po 1. wlewie (9%) i zmniejszała się w kolejnych wlewach (<4%). Wszystkie objawy IRR miały nasilenie łagodne lub umiarkowane, a większość z nich była zgłaszana jako zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia oraz zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów pediatrycznych z GPA lub MPA zgłaszane reakcje związane z wlewem były obserwowane głównie podczas 1. inf. (8 pacjentów [32%]), a następnie zmniejszały się wraz z upływem czasu i liczbą inf. rytuksymabu (20% podczas 2. inf., 12% podczas 3. inf. i 8% podczas 4. inf.). Najczęstszymi objawami reakcji związanych z wlewem zgłaszanymi w fazie indukcji remisji były: ból głowy, wysypka, wodnisty wyciek z nosa i gorączka (po 8% na każdy objaw). Obserwowane objawy reakcji związanych z wlewem były podobne do objawów obserwowanych u dorosłych pacjentów z GPA lub MPA leczonych rytuksymabem. Większość reakcji związanych z wlewem miała nasilenie stopnia 1. i stopnia 2., odnotowano dwie inne niż ciężkie reakcje związane z wlewem stopnia 3. i żadnych reakcji związanych z wlewem w 4. lub 5. stopniu nasilenia. U jednego pacjenta zgłoszono jedną ciężką reakcję związaną z wlewem stopnia 2. (uogólniony obrzęk, który ustąpił w wyniku leczenia). W badaniu GPA/MPA 1 całkowita częstość występowania zakażeń wynosiła w przybliżeniu 237/100 pacjento-lat (95% CI 197-285) w pierwszorzędowym punkcie końcowym po 6 m-cach. Zakażenia miały przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane i obejmowały głównie zakażenia górnych dróg oddechowych, półpasiec i zakażenia układu moczowego. Częstość ciężkich zakażeń wynosiła w przybliżeniu 25/100 pacjento-lat. Najczęściej zgłaszanym ciężkim zakażeniem w grupie otrzymującej rytuksymab było zapalenie płuc, występujące z częstością 4%. W badaniu GPA/MPA 2, u 30/75 (53%) pacjentów z grupy otrzymującej rytuksymab wystąpiły zakażenia. Częstość występowania zakażeń o wszystkich stopniach nasilenia była podobna między grupami terapeutycznymi. Zakażenia miały nasilenie głównie łagodne do umiarkowanego. Do najczęstszych zakażeń w grupie leczonej rytuksymabem należały zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie żołądka i jelit, zakażenia układu moczowego oraz półpasiec. Częstość występowania poważnych zakażeń była podobna w obu grupach (ok. 12%). Najczęściej zgłaszanym poważnym zakażeniem w grupie otrzymującej rytuksymab było zapalenie oskrzeli w stopniu łagodnym lub umiarkowanym. W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży z ciężką, aktywną GPA i MPA 91% zgłoszonych przypadków zakażeń nie miało ciężkiego stopnia, a 90% miało stopień nasilenia łagodny do umiarkowanego. W badaniu klinicznym u pacjentów pediatrycznych z GPA i MPA większość zgłaszanych zakażeń stanowiły zakażenia inne niż ciężkie, głównie o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Najczęstszymi zakażeniami w całej fazie badania były: zakażenia górnych dróg oddechowych (48%), grypa (24%), zapalenie spojówek (20%), zapalenie nosogardzieli (20%), zakażenia dolnych dróg oddechowych (16%), zapalenie zatok (16%), wirusowe zapalenie górnych dróg oddechowych (16%), zapalenie ucha (12%), zapalenie żołądka i jelit (12%), zapalenie gardła (12%), zakażenie układu moczowego (12%).Ciężkie zakażenia zgłoszono u 7 pacjentów (28%) i obejmowały one: grypę [2 pacjentów (8%)] i zakażenia dolnych dróg oddechowych [2 pacjentów (8%)] jako zdarzenia zgłaszane najczęściej. Po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z GPA lub MPA leczonych rytuksymabem zgłaszano ciężkie zakażenia wirusowe. W badaniu GPA/MPA 1 częstość występowania nowotworów złośliwych u pacjentów otrzymujących rytuksymab w badaniu klinicznym dotyczącym GPA i MPA wynosiła 2,00/100 pacjento-lat w dniu zakończenia badania przez wszystkich pacjentów (czyli dniu, w którym ostatni pacjent zakończył okres kontrolny). W oparciu o standaryzowane wskaźniki częstości można stwierdzić, że częstość występowania nowotworów złośliwych wydaje się być podobna do wcześniej zgłaszanej u pacjentów z zapaleniem naczyń związanym z występowaniem przeciwciał ANCA. W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży nie zgłaszano występowania nowotworów złośliwych w okresie obserwacji wynoszącym do 54 m-cy. W badaniu GPA/MPA 1 zdarzenia dotyczące serca występowały z częstością ok. 273/100 pacjentolat (95% CI 149-470) w pierwszorzędowym punkcie końcowym po 6 m-cach. Częstość ciężkich zdarzeń związanych z sercem wynosiła 2,1/100 pacjento-lat (95% CI 3-15). Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były częstoskurcz (4%) i migotanie przedsionków (3%). Zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)/zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Do objawów przedmiotowych i podmiotowych należały zaburzenia widzenia, bóle głowy, drgawki, zaburzenia psychiczne, z towarzyszącym lub nie nadciśnieniem tętniczym. Rozpoznanie PRES/RPLS musi być potwierdzone wynikami badań obrazowych OUN. Zgłoszone przypadki dotyczyły pacjentów, u których występowały czynniki ryzyka PRES/RPLS, takie jak: choroba podstawowa, nadciśnienie tętnicze, leczenie immunosupresyjne i/lub chemioterapia. Zgłoszono niewielką liczbę przypadków reaktywacji zakażenia wirusem wątroby typu B, w tym niektórych zakończonych zgonem, u pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń otrzymujących rytuksymab po jego wprowadzeniu do obrotu. U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z GPA i MPA otrzymujących rytuksymab obserwowano hipogammaglobulinemię (miano IgA, IgG lub IgM poniżej dolnej granicy normy). W badaniu GPA/MPA 1 po upływie 6 m-cy w grupie otrzymującej rytuksymab odpowiednio u 27%, 58% i 51% pacjentów z prawidłowym mianem immunoglobulin na początku badania stwierdzono niskie miano IgA, IgG i IgM w porównaniu z 25%, 50% i 46% w grupie otrzymującej cyklofosfamid. Odsetek wszystkich zakażeń i ciężkich zakażeń nie zwiększył się po wystąpieniu niskiego miana IgA, IgG lub IgM. W badaniu GPA/MPA 2 nie obserwowano klinicznie znaczących różnic między 2 grupami terapeutycznymi lub obniżenia całkowitego miana immunoglobulin, immunoglobuliny IgG, IgM lub IgA, przez cały czas trwania badania. W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży w całym okresie badania 3/25 (12%) pacjentów zgłosiło zdarzenie hipogammaglobulinemii, u 18 pacjentów (72%) występowało długotrwałe (definiowane jako miana IgG poniżej dolnej granicy normy utrzymujące się przez co najmniej 4 m-ce) zmniejszenie miana IgG (przy czym z tej liczby u 15 pacjentów występowały także długotrwale niskie miana IgM); 3 pacjentów otrzymało leczenie immunoglobulinami w postaci dożylnej (IV-IG). W oparciu o ograniczone dane nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących tego, czy długotrwałe obniżenie miana IgG i IgM prowadziło do wzrostu ryzyka ciężkich zakażeń u pacjentów pediatrycznych. Nie są znane skutki długotrwałej deplecji limfocytów B u pacjentów pediatrycznych. W badaniu GPA/MPA 1 u 24% pacjentów w grupie otrzymującej rytuksymab (pojedynczy cykl) i 23% pacjentów w grupie otrzymującej cyklofosfamid doszło do rozwoju neutropenii stopnia 3. lub wyższego w skali CTC. Neutropenii nie wiązano z zaobserwowanym zwiększeniem częstości ciężkich zakażeń u pacjentów otrzymujących rytuksymab. W badaniu GPA/MPA 2 częstość występowania neutropenii o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 0% u pacjentów leczonych rytuksymabem w porównaniu z 5% u pacjentów leczonych azatiopryną. Bardzo rzadko były zgłaszane przypadki toksycznej nekrolizy naskórka (zespół Lyella) oraz zespołu Stevens-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Doświadczenie z pęcherzycą zwykłą. Profil bezpieczeństwa rytuksymabu w skojarzeniu z krótkotrwałym stosowaniem glikokortykoidów w małych dawkach w leczeniu pacjentów z pęcherzycą zwykłą był badany w randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu III fazy z grupą kontrolną, z udziałem pacjentów z pęcherzycą zwykłą, do którego włączono 38 pacjentów z pęcherzycą zwykłą (PV) losowo przydzielonych do grupy otrzymującej rytuksymab (badanie PV 1). Pacjenci losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rytuksymab otrzymywali początkowo dawkę dożylną 1000 mg w dniu 1. badania i drugą dawkę dożylną 1000 mg w dniu 15. Dożylne dawki podtrzymujące w wysokości 500 mg były podawane w m-cach 12. i 18. Pacjenci mogli otrzymywać dożylnie 1000 mg w momencie nawrotu choroby. W badaniu PV 2, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, podwójnie maskowanym, z aktywnym komparatorem, wieloośrodkowym badaniu oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rytuksymabu w porównaniu z mykofenolanem mofetylu (MMF) u pacjentów z PV o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, wymagających doustnych kortykosteroidów, 67 pacjentów z PV było leczonych rytuksymabem (1. inicjującą dawkę dożylną 1000 mg w dniu 1. badania i 2. dawkę dożylną 1000 mg w dniu 15., powtórzonych w tyg. 24. i 26.) przez okres do 52 tyg. Profil bezpieczeństwa stosowania rytuksymabu w leczeniu PV był spójny z ustalonym profilem bezpieczeństwa w innych zatwierdzonych wskazaniach autoimmunologicznych. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie górnych dróg oddechowych; (często) zakażenie wirusem opryszczki, półpasiec, opryszczka jamy ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie nosogardzieli, kandydoza jamy ustnej, zakażenie układu moczowego; (nieznana) ciężkie zakażenie wirusowe. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (często) brodawczak skóry. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) przewlekłe zaburzenie depresyjne; (często) depresja wielka, drażliwość. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) zawroty głowy. Zaburzenia serca: (często) tachykardia. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból w górnej części brzucha. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) łysienie; (często) świąd, pokrzywka, zaburzenia skóry. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) uczucie zmęczenia, osłabienie, gorączka. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (bardzo często) reakcje związane z wlewem. W badaniu PV 1 reakcje związane z wlewem występowały często (58%). Prawie wszystkie reakcje związane z wlewem miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Odsetek pacjentów, u których wystąpiły reakcje związane z wlewem wyniósł 29% (11 pacjentów), 40% (15 pacjentów), 13% (5 pacjentów) i 10% (4 pacjentów) odpowiednio po otrzymaniu 1., 2., 3. i 4. inf. Żaden pacjent nie zakończył leczenia z powodu reakcji związanych z wlewem. Objawy reakcji związanych z wlewem były podobne pod względem rodzaju i nasilenia do reakcji obserwowanych u pacjentów z RZS i GPA/MPA. W badaniu PV 2 reakcje związane z wlewem (IRR) wystąpiły głównie podczas 1. inf. a ich częstość zmniejszała się podczas kolejnych inf.: 17,9%, 4,5%, 3% i 3% pacjentów, u których wystąpiły reakcje związane z wlewem odpowiednio podczas 1., 2., 3. i 4. inf. U 11/15 pacjentów, u których wystąpiła co najmniej 1 IRR, były to IRR stopnia 1. lub 2. U 4/15 pacjentów zostały zgłoszone IRR stopnia ł3, które doprowadziły do przerwania leczenia rytuksymabem; u 3 z 4 pacjentów wystąpiły ciężkie (zagrażające życiu) IRR. Ciężkie IRR wystąpiły podczas 1. (2 pacjentów) lub 2. (1 pacjent) wlewu i ustąpiły po leczeniu objawowym. W badaniu PV 1 u 14 pacjentów (37%) z grupy otrzymującej rytuksymab wystąpiły zakażenia związane z leczeniem w porównaniu z 15 pacjentami (42%) w grupie otrzymującej prednizon w standardowej dawce. Najczęstszymi zakażeniami w grupie otrzymującej rytuksymab były: opryszczka zwykła i półpasiec, zapalenie oskrzeli, zakażenie układu moczowego, zakażenie grzybicze i zapalenie spojówek. U 3 pacjentów (8%) z grupy otrzymującej rytuksymab wystąpiło łącznie 5 poważnych zakażeń (zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, zakrzepica zakaźna, zapalenie krążka międzykręgowego, zakażenie płuc, posocznica paciorkowcowa), a w grupie leczonej standardowymi dawkami prednizonu poważne zakażenie (zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci) wystąpiło u 1 pacjenta (3%). W badaniu PV 2 u 42 pacjentów (62,7%) z grupy otrzymującej rytuksymab wystąpiły zakażenia. Najczęstszymi zakażeniami w grupie otrzymującej rytuksymab były zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie nosogardzieli, kandydoza jamy ustnej i zakażenie dróg moczowych; 6 pacjentów (9%) otrzymujących rytuksymab doświadczyło ciężkich infekcji. Po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z pęcherzycą zwykłą leczonych rytuksymabem zgłaszano ciężkie zakażenia wirusowe. W badaniu PV 2 w grupie otrzymującej rytuksymab bardzo często obserwowano po inf. przemijające zmniejszenie liczby limfocytów, spowodowane zmniejszeniem populacji obwodowych komórek T, a także przemijające obniżenie poziomu fosforu. Uznano je za wywołane przez dożylną inf. premedykacyjną metyloprednizolonu. W badaniu PV 2 często obserwowano niskie miano IgG i bardzo często obserwowano niskie miano IgM; jednak nie było dowodów na zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń po pojawieniu się niskiego miana IgG lub IgM.PrzedawkowanieOgraniczone dane dotyczące stosowania wyższych niż zatwierdzone dawek rytuksymabu do stosowania dożylnego pochodzą z badań klinicznych. Największą przebadaną u ludzi dożylną dawką rytuksymabu jest 5000 mg (2250 mg/m2). Dawka ta została zbadana w badaniu z eskalacją dawki u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową. Nie stwierdzono żadnych dodatkowych zagrożeń dla bezpieczeństwa. W przypadku przedawkowania leku należy natychmiast przerwać podawanie wlewu i prowadzić ścisłą obserwację pacjenta. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono pięć przypadków przedawkowania rytuksymabu; 3 przypadki nie były zgłaszane jako zdarzenie niepożądane. Natomiast 2 zdarzenia niepożądane, które były zgłaszane dotyczyły objawów grypopodobnych po dawce 1,8 g rytuksymabu i zakończonej zgonem niewydolności oddechowej po dawce 2 g rytuksymabu.DziałanieRytuksymab wiąże się swoiście z przezbłonowym antygenem CD20, który jest nieglikozylowaną fosfoproteiną, występującą na limfocytach pre-B i na dojrzałych limfocytach B. Antygen CD20 występuje w > 95% przypadków wszystkich chłoniaków nieziarniczych (NHL) z komórek B. Antygen CD20 występuje na prawidłowych limfocytach B, jak i na zmienionych nowotworowo komórkach B, lecz nie występuje na hematopoetycznych komórkach pnia, na wczesnych limfocytach pro-B, na prawidłowych komórkach plazmatycznych, ani na komórkach innych zdrowych tkanek. Antygen ten po połączeniu z przeciwciałem nie podlega wprowadzeniu do komórki i nie jest uwalniany z jej powierzchni. CD20 nie występuje w postaci wolnej, krążącej w osoczu, co wyklucza kompetycyjne wiązanie przeciwciała.Skład1 ml zawiera 10 mg rytuksymabu.
Rx-z
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
Komentarze
[ z 0]