WskazaniaProdukt w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych z guzami litymi wykazującymi fuzję genu neurotroficznej receptorowej kinazy tyrozynowej (ang. NTRK), u których nowotwór jest miejscowo zaawansowany, rozsiany lub którego resekcja chirurgiczna prawdopodobnie będzie skutkować ciężką chorobą oraz którzy nie otrzymali wcześniej inhibitora NTRK; dla których brak zadowalających opcji terapeutycznych. Produkt w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych z ROS1-dodatnim, zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), nieleczonych wcześniej inhibitorami ROS1.DawkowanieLeczenie produktem powinno być rozpoczynane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Guzy lite z obecnością fuzji genu NTRK. Konieczne jest wykonanie zwalidowanego testu w celu wyselekcjonowania pacjentów z guzami litymi i z obecnością fuzji genu NTRK. Obecność fuzji genu NTRK musi zostać ustalona przed rozpoczęciem terapii produktem. Niedrobnokomórkowy rak płuca ROS1-dodatni. Konieczne jest wykonanie zwalidowanego testu w celu wyselekcjonowania pacjentów z ROS1-dodatnim NDRP. Obecność ROS1 musi zostać ustalona przed rozpoczęciem terapii produktem. Dorośli. Zalecana dawka u dorosłych pacjentów wynosi 600 mg entrektynibu, podawana doustnie raz/dobę. Dzieci i młodzież. Zalecana dawka u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych wynosi 300 mg/m2 pc. (ang. BSA) entrektynibu raz/dobę: pc. 1,11-1,50 m2: 400 mg/dobę; pc. ł1,51m2: 600 mg/dobę. Czas trwania leczenia. Zaleca się, by leczenie pacjentów produktem było kontynuowane do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Opóźnienie lub pominięcie przyjęcia dawki. Jeśli zaplanowana dawka produktu zostanie pominięta, pacjenci mogą przyjąć tę dawkę, chyba że następna dawka przypada w ciągu 12 h. Jeśli bezpośrednio po przyjęciu dawki produktu wystąpią wymioty, pacjenci mogą powtórnie przyjąć dawkę leku. Modyfikacje dawki. Postępowanie z działaniami niepożądanymi może wymagać czasowego przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia produktem, w przypadku określonych działań niepożądanych na podstawie oceny bezpieczeństwa pacjenta i tolerancji leczenia dokonanej przez lekarza; szczegóły dotyczące dawkowania, patrz ChPL. Silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych. W przypadku pacjentów dorosłych, jeśli jednoczesne podanie jest niemożliwe do uniknięcia, stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A z produktem należy ograniczyć do 14 dni, a dawkę produktu należy zmniejszyć w następujący sposób: 100 mg raz/dobę w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A; 200 mg raz/dobę w przypadku stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Po zakończeniu jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A można wznowić stosowanie dawki produktu przyjmowanej przed rozpoczęciem podawania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Może być wymagany okres wypłukiwania z organizmu w przypadku inhibitorów CYP3A4 o długim T0,5. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu u pacjentów ł65 lat. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie badano entrektynibu z udziałem pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie badano entrektynibu z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności entrektynibu u dzieci <12 lat, nie można sformułować zaleceń na temat dawkowania.UwagiKaps. twarde należy połykać w całości i nie należy ich otwierać ani rozpuszczać, gdyż zawartość kaps. jest bardzo gorzka. Produkt można przyjmować z pokarmem lub bez, ale nie należy go przyjmować z grejpfrutami lub sokiem grejpfrutowym.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościKorzyści ze stosowania produktu zostały określone w badaniach jednoramiennych, które oceniały stosunkowo niewielką próbę pacjentów z nowotworami wykazującymi fuzję genu NTRK. Korzystne działanie produktu wykazano na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi w ograniczonej liczbie rodzajów nowotworów. Działanie leku może się ilościowo różnić w zależności od rodzaju nowotworu, a także w zależności od współistniejących zmian genomowych. Z tego powodu produkt powinien być stosowany wyłącznie wtedy, gdy brak zadowalających opcji terapeutycznych (np. dla których nie określono korzyści klinicznych lub gdy wykorzystano te opcje terapeutyczne). W badaniach klinicznych z produktem zgłaszano zaburzenia poznawcze, w tym splątanie, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia pamięci i halucynacje. U pacjentów powyżej 65 lat takie zdarzenia występowały częściej niż u młodszych pacjentów. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych objawów zmian poznawczych. W zależności od nasilenia zaburzeń poznawczych leczenie produktem należy zmodyfikować, szczegóły patrz ChPL. Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia zmian poznawczych podczas leczenia produktem. Należy pouczyć pacjentów, by do czasu ustąpienia objawów nie prowadzili pojazdów ani nie używali maszyn, jeśli wystąpią u nich zaburzenia poznawcze. Złamania zgłaszano u 21,9% (7/32) pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży leczonych produktem w badaniach klinicznych. Złamania kości zgłaszano u pacjentów poniżej 12 rż. i zlokalizowane były w kończynie dolnej (z tendencją do biodra, kości udowej i kości piszczelowej). Złamania kości u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży zwykle wystąpiły przy minimalnym urazie lub bez związku z urazem. U 3 pacjentów wystąpiło więcej niż jedno złamanie, a u 3 przerwano leczenie produktem z powodu złamania. Wszyscy pacjenci kontynuowali leczenie produktem, a wszystkie przypadki złamania, z wyjątkiem jednego, zostały wyleczone. Stan pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi złamań (np. bólem, nieprawidłowym chodem, zmianami ruchomości, deformacją) powinien zostać szybko poddany ocenie. U pacjentów leczonych entrektynibem obserwowano przypadki hiperurykemii. Stężenie kwasu moczowego w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem, a następnie badać okresowo w trakcie leczenia. Pacjentów należy monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperurykemii. Zależnie od wskazań klinicznych, należy rozpocząć podawanie produktów leczniczych zmniejszających stężenie moczanów i wstrzymać stosowanie produktu w związku z występowaniem objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperurykemii. Dawkę produktu należy zmodyfikować w zależności od nasilenia tego zaburzenia. W badaniach klinicznych z produktem zgłaszano występowanie zastoinowej niewydolności serca (ang. CHF) u mniej niż 5% pacjentów. Działanie to obserwowano u pacjentów z występowaniem choroby serca w wywiadzie lub bez występowania choroby serca w wywiadzie i ustępowało u 70% tych pacjentów po wdrożeniu odpowiedniego postępowania klinicznego i/lub zmniejszenia dawki/przerwania leczenia produktem. U pacjentów z objawami lub znanymi czynnikami ryzyka zastoinowej niewydolności serca przed rozpoczęciem leczenia produktem należy ocenić frakcję wyrzutową lewej komory (ang. LVEF). Pacjenci otrzymujący produkt powinni być starannie monitorowani, a osoby z klinicznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zastoinowej niewydolności serca, w tym z dusznością lub obrzękiem, należy poddać ocenie i leczyć stosownie do sytuacji klinicznej. W zależności od nasilenia zastoinowej niewydolności serca, leczenie produktem należy zmodyfikować, szczegóły patrz ChPL. U pacjentów leczonych produktem w badaniach klinicznych obserwowano wydłużenie odstępu QTc. Należy unikać stosowania produktu u pacjentów z odstępem QTc dłuższym niż 450 ms w stanie wyjściowym, u pacjentów z zespołem wrodzonego długiego odstępu QTc oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. U pacjentów z zaburzeniami stężenia elektrolitów, należy wyrównać poziom elektrolitów przed rozpoczęciem leczenia produktem. Należy unikać stosowania produktu u pacjentów, u których występują zaburzenia równowagi elektrolitowej lub poważna choroba serca, w tym niedawno przebyty zawał serca, zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna i bradyarytmie. Jeżeli w opinii lekarza prowadzącego, potencjalne korzyści płynące z zastosowania produktu u pacjenta z którymkolwiek z tych schorzeń przewyższają potencjalne ryzyko, należy zastosować dodatkowe monitorowanie i rozważyć konsultację ze specjalistą. Zaleca się wykonanie badania EKG i stężenia elektrolitów przed rozpoczęciem leczenia oraz po upływie 1 m-ca leczenia produktem. Zaleca się również okresowe monitorowanie zapisu EKG i stężenia elektrolitów przez cały okres trwania leczenia produktem zgodnie z zaleceniami klinicznymi. W zależności od nasilenia wydłużenia odstępu QTc, leczenie produktem należy zmodyfikować. Produkt może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy lek jest przyjmowany przez kobiety w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez okres do 5 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki produktu. Partnerzy kobiet w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez okres 3 m-cy po przyjęciu ostatniej dawki. Jednoczesne podawanie produktu i silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A powoduje zwiększenie stężenia entrektynibu w osoczu, co może powodować zwiększenie częstości lub ciężkości działań niepożądanych. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych. U pacjentów dorosłych, jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy zmniejszyć dawkę produktu. Podczas leczenia produktem należy unikać spożywania grejpfrutów i produktów otrzymywanych z grejpfrutów. Jednoczesne podawanie produktu z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A lub P-gp zmniejsza stężenie entrektynibu w osoczu, co może prowadzić do obniżenia skuteczności produktu i dlatego należy tego unikać. Lek zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu. Produkt 200 mg kaps. twarde zawiera barwnik żółcień pomarańczową FCF (E110), który może powodować reakcje alergiczne. Produkt wpływa w stopniu umiarkowanym na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów, by nie prowadzili pojazdów, ani nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów, jeśli podczas leczenia produktem wystąpią u nich zaburzenia poznawcze, omdlenia, nieostre widzenie lub zawroty głowy.InterakcjeEntrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne podawanie pacjentom 600 mg entrektynibu raz na dobę oraz doustnie midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A), zwiększyło AUC midazolamu o ok. 50%, ale zmniejszyło Cmax midazolamu o 21%. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania entrektynibu i wrażliwych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyzaprydu, cyklosporyny, ergotaminy, fentanylu, pimozydu, chinidyny, takrolimusu, alfentanylu i sirolimusu) ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Dane in vitro sugerują, że entrektynib może wywierać hamujące działanie na glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 600 mg entrektynibu z digoksyną (wrażliwym substratem P-gp), zwiększyło Cmax digoksyny o 28% i AUC o 18%. Klirens nerkowy digoksyny był podobny w grupie otrzymującej samą digoksynę i otrzymującej digoksynę jednocześnie z entrektynibem, wskazując na min. wpływ entrektynibu na klirens nerkowy digoksyny. Wpływu entrektynibu na wchłanianie digoksyny nie uważa się za klinicznie istotny, ale nie wiadomo, czy wpływ entrektynibu może być większy w przypadku bardziej wrażliwych doustnych substratów P-gp takich jak etaksylan dabigatranu. W badaniach in vitro obserwowano działanie hamujące na BCRP. Istotność kliniczna tego hamowania jest nieznana, jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania wrażliwych substratów BCRP (np. metotreksatu, mitoksantronu, topotekanu, lapatynibu) i entrektynibu ze względu na ryzyko zwiększonego wchłaniania. Dane z badań in vitro wskazywały, że entrektynib może wywierać słabe działanie hamujące na polipeptyd transportujący aniony organiczne (ang. OATP) 1B1. Istotność kliniczna takiego hamowania jest nieznana, jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania wrażliwych substratów OATP1B1 (np. atorwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny, repaglinidu, bozentanu) jednocześnie z entrektynibem ze względu na ryzyko zwiększonego wchłaniania. Badania in vitro wskazują, że entrektynib może indukować enzymy regulowane przez receptor pregnanu X (ang. PXR) (np. rodzinę CYP2C i UGT). Jednoczesne stosowanie entrektynibu z substratami CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19 (np. repaglinidem, warfaryną, tolbutamidem lub omeprazolem) może zmniejszyć ich ekspozycję. Obecnie nie wiadomo czy entrektynib może obniżać skuteczność działających systemowo hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Dlatego kobiety stosujące działające systemowo hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować barierowe metody mechaniczne. Dane z badań in vitro wskazują, że CYP3A4 jest głównym enzymem pośredniczącym w metabolizmie entrektynibu i powstawaniu jego najważniejszego aktywnego metabolitu M5. Jednoczesne podawanie wielokrotnych doustnych dawek ryfampicyny będącej silnym induktorem CYP3A z pojedynczą doustną dawką entrektynibu zmniejszało AUCinf entrektynibu o 77%, a Cmax o 56%. Należy unikać jednoczesnego podawania entrektynibu z induktorami CYP3A lub P-gp (w tym, m.in., karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną, ryfampicyną, dziurawcem - Hypericum perforatum, apalutamidem, rytonawirem). Jednoczesne podanie itrakonazolu, będącego silnym inhibitorem CYP3A4, z pojedynczą doustną dawką entrektynibu zwiększało AUCinf o 600% i Cmax o 173%. Należy unikać jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A (w tym między innymi rytonawiru, sakwinawiru, ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, pozakonazolu, grejpfrutów lub gorzkich pomarańczy). Jeśli jednoczesne stosowanie silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 jest nieuniknione, należy dostosować dawkę entrektynibu. Pomimo że wyraźny wpływ hamujący produktów leczniczych będących inhibitorami P-gp na farmakokinetykę entrektynibu nie jest spodziewany, zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów P-gp (np. werapamilu, nifedypiny, felodypiny, fluwoksaminy, paroksetyny) z entrektynibem ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na entrektynib. Jednoczesne podawanie inhibitora pompy protonowej (ang. PPI) lanzoprazolu z pojedynczą dawką 600 mg entrektynibu spowodowało zmniejszenie AUC entrektynibu o 25% i Cmax o 23%). Dostosowanie dawki entrektynibu nie jest wymagane, gdy jest on podawany jednocześnie z PPI lub innymi lekami zwiększającymi pH żołądka (np. antagonistami receptorów H2 lub lekami zobojętniającymi).Ciąża i laktacjaKobiety w wieku rozrodczym powinny mieć wykonany test ciążowy pod nadzorem medycznym przed rozpoczęciem leczenia produktem. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 5 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki produktu. Obecnie nie wiadomo czy entrektynib może obniżać skuteczność działających systemowo hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Dlatego kobiety stosujące działające systemowo hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować barierowe metody mechaniczne. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu. Brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania entrektynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach i mechanizm działania leku wskazują, że entrektynib może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy jest stosowany podczas ciąży. Produkt nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Należy poinformować kobiety otrzymujące produkt o jego potencjalnym szkodliwym wpływie na płód. Należy doradzić kobietom w wieku rozrodczym, by w przypadku zajścia w ciążę skontaktowały się z lekarzem. Nie wiadomo, czy entrektynib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dzieci karmionych piersią. Należy zaprzestać karmienia piersią podczas leczenia produktem. Nie przeprowadzono badań płodności zwierząt w celu oceny wpływu entrektynibu.Działania niepożądaneNajczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (ł20%) były: uczucie zmęczenia, zaparcia, zaburzenia smaku, obrzęk, zawroty głowy, biegunka, nudności, upośledzenie czucia, duszność, niedokrwistość, zwiększenie mc., podwyższone stężenie kreatyniny we krwi, ból, zaburzenia poznawcze, wymioty, kaszel i gorączka. Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (ł2%) były: zakażenie płuc (5,2%), duszność (4,6%), zaburzenia poznawcze (3,8%), płyn w jamie opłucnej (3,0%) oraz złamania (2,4%). Trwałe odstawienie leku ze względu na ciężkie działanie niepożądane miało miejsce u 4,6% pacjentów. Działania niepożądane występujące u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży leczonych produktem w badaniach klinicznych. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie płuc, zakażenie układu moczowego. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość, neutropenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zwiększenie mc., zmniejszenie łaknienia; (często) hiperurykemia, odwodnienie; (niezbyt często) zespół rozpadu guza. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zaburzenia smaku, zawroty głowy, zaburzenia czucia, zaburzenia poznawcze, ból głowy , neuropatia obwodowa czuciowa, ataksja, zaburzenia snu; (często) zaburzenia nastroju, omdlenia. Zaburzenia oka: (bardo często) nieostre widzenie. Zaburzenia serca: (często) zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QTc w badaniu elektrokardiograficznym. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) hipotensja. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność, kaszel; (często) płyn w jamie opłucnej. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) zaparcie, biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, zaburzenia połykania. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) Zwiększenie aktywności AspAT/AlAT. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka; (często) reakcja nadwrażliwości na światło. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból mięśni, ból stawów, osłabienie mięśni; (często) złamania. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo często) podwyższone stężenie kreatyniny we krwi, zatrzymanie moczu. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) uczucie zmęczenia, obrzęk, ból, gorączka; szczegóły, patrz ChPL. Działania niepożądane występujące u dzieci i młodzieży leczonych produktem w badaniach klinicznych. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie dróg moczowych, zakażenie płuc. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość, neutropenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zwiększenie mc., zmniejszenie łaknienia. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zaburzenia smaku, zaburzenia czucia, zaburzenia nastroju, zaburzenia poznawcze, ból głowy, omdlenia, neuropatia obwodowa czuciowa, zaburzenia snu, zaburzenia smaku, ataksja, zawroty głowy, neuropatia obwodowa czuciowa. Zaburzenia oka: (bardzo często) nieostre widzenie. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) hipotensja. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność, kaszel, płyn w jamie opłucnej. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, ból brzucha, zaparcie, wymioty, biegunka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększenie aktywności AspAT/AlAT. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból stawów, ból mięśni, osłabienie mięśni, złamania. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo często) podwyższone stężenie kreatyniny we krwi, zatrzymanie moczu. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) uczucie zmęczenia, ból, gorączka, obrzęk; szczegóły, patrz ChPL. W badaniach klinicznych zgłaszano różnorodne objawy poznawcze. Obejmowały one zdarzenia zgłaszane jako zaburzenia poznawcze (6,3%), stan splątania (7,3%), zaburzenia uwagi (3,8%), upośledzenie pamięci (4,2%), amnezję (2,8%), zmiany stanu psychicznego (1,2%), halucynacje (1,0%), majaczenie (0,8%) oraz omamy wzrokowe (0,4%) i zaburzenia psychiczne (0,2%). Zaburzenia poznawcze w 3 stopniu nasilenia zgłoszono u 4,4% pacjentów. U dorosłych pacjentów z zajęciem OUN przed rozpoczęciem leczenia w badaniu częstość występowania tych działań niepożądanych była większa (29,7%) w porównaniu z pacjentami dorosłymi bez zajęcia OUN (23,1%). Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń poznawczych wynosiła 0,92 m-ca. Złamania wystąpiły u 5,3% (25/475) dorosłych pacjentów i 21,8% (7/32) dzieci i młodzieży. Ogółem, ocena w kierunku zajęcia przez nowotwór miejsca złamania była niewystarczająca, jednak u niektórych pacjentów zgłoszono nieprawidłowości w badaniach radiologicznych mogące wskazywać na zajęcie przez nowotwór tego obszaru. U 2 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży wystąpiły obustronne złamania szyjki kości udowej. Zarówno u pacjentów dorosłych, jak i w populacji dzieci i młodzieży większość złamań stanowiły złamania biodra lub inne złamania kończyn dolnych (np. trzonu kości udowej lub piszczelowej). Nie zaobserwowano przypadków odstawienia leczenia produktem z powodu złamań. W przypadku dorosłych pacjentów niektóre złamania wystąpiły w kontekście upadku lub innego urazu danej części ciała. Mediana czasu do wystąpienia złamania wyniosła 3,4 m-ca (zakres 0,26-18,50 m-ca) u pacjentów dorosłych. Leczenie produktem zostało czasowo przerwane u 36,0% pacjentów dorosłych, którzy doświadczyli złamania. W populacji dzieci i młodzieży wszystkie złamania wystąpiły przy minimalnym urazie lub bez związku z urazem. Łącznie 11 działań niepożądanych w postaci złamań było odnotowanych u 7 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży. Mediana czasu do złamania wynosiła 4,3 m-ca (zakres 2,46-7,39 m-ca) w tej grupie chorych. Leczenie produktem zostało przerwane u 42,9% (3/7) pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży, u których wystąpiły złamania; 3 z tych złamań stanowiły stopień 2, a 4 złamania stopień 3. Trzy spośród złamań stopnia 3 były poważne. Nie było doniesień o zajęciu miejsca złamania guzem. We wszystkich przypadkach, oprócz jednego, doszło do wyleczenia złamania. Ataksję (w tym ataksję, zaburzenia równowagi oraz zaburzenia chodu) zgłaszano u 15,7% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia ataksji wyniosła 0,4 m-ca (zakres 0,03-28,19 m-ca), natomiast mediana czasu trwania: 0,7 m-ca (zakres 0,03-11,99 m-ca). U większości (67,1%) pacjentów ataksja ustępowała. Działania niepożądane związane z ataksją występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku (23,8%) niż u osób poniżej 65 lat. Omdlenie zgłaszano u 4,6% pacjentów. U niektórych pacjentów omdlenie zgłaszano łącznie z jednocześnie występującą hipotensją, odwodnieniem lub wydłużeniem odstępu QTc, a u innych pacjentów nie zgłoszono innych jednoczesnych działań niepożądanych. Wśród 504 pacjentów, którzy otrzymali entrektynib w badaniach klinicznych, u 17 (4,0%) z co najmniej jednym badaniem EKG po punkcie początkowym badania klinicznego wystąpiło wydłużenie odstępu QTcF o >60 ms po rozpoczęciu podawania entrektynibu, a u 12 (2,8%) pacjentów odstęp QTcF wyniósł ł500 ms. Przypadki neuropatii obwodowej czuciowej zgłaszano u 15,7% pacjentów. Mediana czasu do jej wystąpienia wyniosła 0,49 m-ca (zakres 0,03-20,93 m-ca), a mediana czasu jej trwania wyniosła 0,8 m-ca (zakres 0,07-6,01 m-ca). U większości (55,7%) pacjentów neuropatia obwodowa ustąpiła. W badaniach klinicznych zgłaszano zaburzenia oka, w tym nieostre widzenie (8,5%), podwójne widzenie (2,6%) i zaburzenia widzenia (1,6%). Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń oka wyniosła 1,9 m-ca (zakres 0,03-21,59 m-ca). Mediana czasu trwania zaburzeń oka wyniosła 1 miesiąc (zakres 0,03-14,49 m-ca). U większości (61,7%) pacjentów działania niepożądane związane z zaburzeniami oka ustąpiły. Ogólny profil bezpieczeństwa produktu u dzieci i młodzieży jest podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. Bezpieczeństwo stosowania produktu u dzieci i młodzieży ustalono ekstrapolując dane z 3 otwartych, jednoramiennych badań klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych z guzami litymi z fuzją genów NTRK (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2), oraz dane od 32 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży (30 pacjentów włączonych do badania STARTRK-NG i 2 pacjentów włączonych do badania STARTRK-2). Spośród nich 2 pacjentów miało mniej niż 2 lata, 23 pacjentów było w wieku 2-11 lat, 7 pacjentów było w wieku 12-17 lat. Działaniami niepożądanymi i odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych stopnia nasilenia 3 lub 4 o częstotliwości wyższej (częstotliwość wyższa o co najmniej 5%) wśród dzieci i młodzieży w porównaniu z pacjentami dorosłymi były: neutropenia (28,1% w porównaniu z 3,4%), zwiększenie mc. (21,9% w porównaniu z 6,9%), ból głowy (6,3% w porównaniu z 0,6%) i złamania kości (12,5% w porównaniu z 1,9%). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u młodzieży są ograniczone, jednak profil bezpieczeństwa u młodzieży jest zbliżony do ogólnego profilu bezpieczeństwa produktu. Działaniami niepożądanymi stopnia ł3 zgłaszanymi u młodzieży były neutropenia i ból głowy. W grupie 504 pacjentów, którzy otrzymali entrektynib w badaniach klinicznych, 130 (25,8%) pacjentów było w wieku 65 lat lub starszym, a 34 (6,7%) było w wieku 75 lat lub starszym. Ogólny profil bezpieczeństwa entrektynibu u pacjentów w podeszłym wieku jest podobny do profilu bezpieczeństwa zaobserwowanego u chorych poniżej 65 lat. Działania niepożądane, które występowały częściej u pacjentów w wieku podeszłym niż u chorych poniżej 65 lat, to: zawroty głowy (48,5% w porównaniu z 36,6%), zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (31,5% w porównaniu z 23,3%), hipotensja (21,5% w porównaniu z 14,7%) oraz ataksja (23,8% w porównaniu 12,8%).PrzedawkowaniePacjenci, u których wystąpi przedawkowanie, wymagają ścisłego nadzoru i wdrożenia odpowiedniego leczenia. Nie istnieje znane antidotum na entrektynib.DziałanieEntrektynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora tropomiozynowego TRKA, TRKB i TRKC (kodowanych przez geny kinazy tyrozynowej receptora neurotroficznego [NTRK] odpowiednio NTRK1 NTRK2 i NTRK3), protoonkogenowej białkowej kinazy tyrozynowej ROS (ROS1) i kinazy chłoniaka anaplastycznego (ang. ALK) z IC50 o wartości 0,1 do 2 nM. Główny aktywny metabolit entrektynibu - M5, wykazywał w warunkach in vitro podobną siłę działania i aktywność w stosunku do TRK, ROS1 i ALK. Białka fuzyjne, w tym domeny kinaz TRK, ROS1 lub ALK wywierają rakotwórczy potencjał poprzez nadmierną aktywację kaskady sygnałów prowadzącej do nieograniczonej proliferacji komórek. Entrektynib w warunkach in vitro i in vivo wykazał działanie hamujące na linie komórek nowotworowych pochodzących z licznych typów guzów, w tym guzów podskórnych i wewnątrzczaszkowych, zawierających geny fuzyjne NTRK, ROS1 i ALK.Skład1 kaps. twarda zawiera 100 mg lub 200 mg entrektynibu.
Rx-z
GrejpfrutLek może wchodzić w interakcje z sokiem grejpfrutowym. Sok grejpfrutowy może nasilić wchłanianie leku z przewodu pokarmowego, a co za tym idzie zwiększyć jego stężenie w organizmie i nasilić działanie, nawet do wystąpienia działania toksycznego.
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
BLek powinien być zażywany w czasie jedzenia lub tuż po posiłku.
DLek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.
Komentarze
[ z 0]