WskazaniaProdukt, w skojarzeniu z metotreksatem (MTX), jest wskazany: w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym, postępującym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o ciężkim nasileniu, nieleczonych dotychczas za pomocą MTX; w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. DMARDs) lub inhibitorami czynnika martwicy nowotworu (ang. anti-TNF). Produkt może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub u pacjentów, u których kontynuacja leczenia metotreksatem nie jest wskazana. Wykazano, że produkt zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę sprawności fizycznej przy podawaniu łącznym z metotreksatem.DawkowanieLeczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Wszyscy pacjenci leczeni produktem leczniczym powinni otrzymać Kartę Ostrzegawczą dla Pacjenta. Należy ocenić możliwość samodzielnego, podskórnego podawania leku przez pacjenta i poinformować go, by skontaktował się z lekarzem przed podaniem kolejnej dawki, jeśli występują u niego objawy reakcji alergicznej. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy ciężkiej reakcji alergicznej, powinien on bezzwłocznie skorzystać z pomocy lekarza. Zalecana dawka wynosi 162 mg, podawane podskórnie raz w tyg. Istnieją jedynie ograniczone dane dotyczące zmiany podawania produktu leczniczego z formy farmaceutycznej dożylnej na podskórną w stałej dawce. Podawanie leku należy kontynuować w odstępach cotygodniowych. Pacjenci, u których zmieniono sposób podawania z dożylnego na podskórny, muszą przyjąć pierwszą, podawaną podskórnie dawkę zamiast zaplanowanej dawki dożylnej pod kontrolą lekarza. Nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych. >1 do 3 x górna granica normy (GGN): należy zmodyfikować dawki podawanych równocześnie leków z grupy DMARD w przypadkach, gdy jest to właściwe. W przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie należy zmniejszyć częstotliwość podawania produktu leczniczego do jednej dawki co drugi tydz. lub przerwać jego podawanie do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). Należy wrócić do wykonywania iniekcji co tydz. lub co drugi tydz., jeśli jest to klinicznie uzasadnione. >3 do 5 x GGN: przerwać podawanie produktu leczniczego do czasu, gdy wartości transaminaz osiągną poziom < 3 x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGN. W przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości > 3 x GGN (potwierdzonych w powtórzonym badaniu) należy przerwać podawanie produktu leczniczego. >5 x GGN: przerwanie podawania produktu leczniczego. Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC). U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej produktu leczniczego, nie zaleca się rozpoczynania leczenia, jeśli bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) jest niższa od 2 x 109/l. ANC >1 x 109/l: utrzymanie dotychczasowej dawki. ANC od 0,5 do 1 x 109/l: przerwanie podawania produktu leczniczego. Gdy wartość ANC wzrośnie powyżej 1 x 109/l, należy wznowić podawanie produktu leczniczego co drugi tydz. i przejść do podawania cotygodniowego, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala. ANC < 0,5 x 109/l: przerwanie podawania produktu leczniczego. Mała liczba płytek krwi. 50-100 x 103/µl: przerwanie podawania produktu leczniczego. Gdy liczba płytek krwi wzrośnie powyżej > 100 x 103/µl, należy wznowić podawanie produktu leczniczego co drugi tydz. i przejść do podawania cotygodniowego, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala. < 50 x 109/µl: przerwanie podawania produktu leczniczego. Pominięta dawka. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego podawanego cotygodniowo podskórnie w ciągu 7 dni od zaplanowanego dnia podania dawki, należy go pouczyć o konieczności przyjęcia leku w kolejnym zaplanowanym dniu. Jeśli pacjent pominie dawkę leku podawanego podskórnie co drugi tydz. w ciągu 7 dni od dnia zaplanowanej dawki, należy go pouczyć o konieczności natychmiastowego przyjęcia pominiętej dawki i przyjęcia kolejnej dawki leku w kolejnym planowanym dniu. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym upośledzeniem czynności nerek.Stosowanie produkt leczniczego nie było badane u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. U tych pacjentów należy ściśle kontrolować czynność nerek. Produkt leczniczy nie został przebadany w grupie pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Z tego względu podanie zaleceń dotyczących dawkowania jest niemożliwe. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku w postaci podawanej podskórnie u dzieci od momentu narodzin do ukończenia 18. rż. Brak dostępnych danych.UwagiProdukt leczniczy jest przeznaczony do stosowania podskórnego. Po właściwym przeszkoleniu z zakresu techniki wstrzyknięć pacjenci mogą samodzielnie wstrzykiwać sobie produkt leczniczy, jeśli lekarz uzna to za właściwe. Cała zawartość (0,9 ml) amp.-strzyk. musi być podana w iniekcji podskórnej. Zalecane obszary wstrzykiwania (brzuch, udo i górna część ramienia) należy zmieniać, a zastrzyku nigdy nie należy wykonywać w znamiona, blizny lub obszary, gdzie skóra jest wrażliwa, zasiniona, zaczerwieniona, twarda lub uszkodzona. Nie należy wstrząsać amp.-strzyk. Dokładne instrukcje dotyczące podawania leku w amp.-strzyk. podano w ulotce dołączonej do opakowania.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynne, ciężkie zakażenia.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościU pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym produkt leczniczy, zgłaszano ciężkie zakażenia, niekiedy zakończone zgonem. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym u pacjentów z czynnym zakażeniem. Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie produktu leczniczego należy przerwać do czasu opanowania zakażenia. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia produktem u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami bądź z chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca oraz choroba śródmiąższowa płuc), które mogą predysponować do zakażeń. Zalecane jest zachowanie szczególnej czujności w celu odpowiednio wczesnego wykrycia ciężkiego zakażenia u chorych na RZS, uMIZS lub wMIZS o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, gdyż dolegliwości i objawy kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone, co jest związane ze stłumieniem reakcji ostrej fazy. Oceniając pacjenta pod względem możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć działanie tocilizumabu na białko C-reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne oraz dolegliwości i objawy zakażenia. Pacjentów należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu klinicznego i zastosowania właściwego leczenia. Chorzy na RZS przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego, podobnie jak w przypadku innych terapii biologicznych powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku występowania utajonej gruźlicy (TB). U pacjentów z utajoną gruźlicę powinni zostać przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego poddani standardowej terapii przeciwprątkowej Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników tuberkulinowego testu skórnego oraz testu gamma interferonowego wykonywanego na podstawie badania krwi, zwłaszcza u ciężko chorych pacjentów lub pacjentów z upośledzeniem odporności. Pacjentów należy poinstruować, aby zgłaszali się do lekarza w przypadku pojawienia się w czasie leczenia produktem leczniczym lub po jego zakończeniu objawów wskazujących na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/utrata mc., stan podgorączkowy). W trakcie leczenia biologicznego chorych na RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Do badań klinicznych z tocilizumabem nie włączano pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby. Niezbyt często zgłaszano przypadki perforacji uchyłków jako powikłanie zapalenia uchyłków po zastosowaniu produktu leczniczego u chorych na RZS. Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu produktu leczniczego u pacjentów z owrzodzeniem jelita lub zapaleniem uchyłków w wywiadzie. Pacjenci zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i/lub niewyjaśniona zmiana w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką powinni zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu pokarmowego. Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji alergicznych, w tym anafilaksji, w związku ze stosowaniem produktu leczniczego. Takie reakcje mogą mieć cięższy przebieg i potencjalnie kończyć się zgonem w przypadku pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości podczas wcześniejszego leczenia tocilizumabem, nawet w przypadku zastosowania premedykacji z użyciem leków steroidowych i przeciwhistaminowych. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości podawanie produktu leczniczego należy natychmiast przerwać, rozpocząć odpowiednie leczenie i zrezygnować ze stosowania tocilizumabu. W trakcie leczenia produktem leczniczym, zwłaszcza gdy jest on podawany równocześnie z metotreksatem, może dojść do zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub zaburzoną czynnością wątroby. W badaniach klinicznych w trakcie leczenia produktem leczniczym zgłaszano często przejściowe lub okresowe zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym i umiarkowanym, bez progresji do uszkodzenia wątroby. Obserwowano częstsze przypadki zwiększenia aktywności enzymów, gdy równocześnie z produktem leczniczym podawano leki potencjalnie hepatotoksyczne (np. metotreksat-MTX). W przypadku wskazań klinicznych należy rozważyć wykonanie innych badań oceniających czynność wątroby, w tym oznaczenie stężenia bilirubiny. Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej (AspAT) >1,5 x GGN (górna granica normy). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą >5 x GGN. U chorych na RZS aktywność AlAT i AspAT należy kontrolować co 4-8 tyg. przez pierwsze 6 m-cy leczenia, a następnie co 12 tyg. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w oparciu o aktywności transaminaz. W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT > 3-5 x GGN należy przerwać leczenie lekiem. W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. z metotreksatem odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem TNF. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej produktu leczniczego, nie zaleca się rozpoczynania leczenia, jeśli bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) jest niższa od 2 x 109/l. Należy zachować ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym u pacjentów, u których występuje niska liczba płytek krwi (tj. liczba płytek krwi poniżej 100 x 103/µl). Nie zaleca się kontynuacji leczenia w przypadku pacjentów z ANC <0,5 x 109/l lub liczbą płytek krwi < 50 x 103/µl. Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż w badaniach klinicznych produktu leczniczego dotychczas nie stwierdzono jasnego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych a występowaniem ciężkich zakażeń. U chorych na RZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować 4-8 tyg. po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Zalecenia dotyczące zmiany dawkowania w oparciu o bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych (ANC) i liczbę płytek krwi. U chorych leczonych tocilizumabem obserwowano zwiększone wartości parametrów gospodarki lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz trójglicerydów. U większości pacjentów nie stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego odpowiadały na leczenie lekami obniżającymi stężenie lipidów. U chorych na RZS ocenę parametrów lipidowych należy wykonywać 4-8 tyg. po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować się przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi dotyczącymi leczenia hiperlipidemii. Lekarze powinni być szczególnie wyczuleni na objawy mogące wskazywać na świeżo powstałe ośrodkowe zaburzenia demielinizacyjne. W chwili obecnej nie jest znana zdolność produktu leczniczego do powodowania ośrodkowej demielinizacji. U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Immunomodulujące produkty lecznicze mogą zwiększać ryzyko występowania nowotworów złośliwych. Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa nie należy podawać szczepionek żywych i żywych o osłabionej zjadliwości podczas leczenia produktem leczniczym. W randomizowanym badaniu otwartym, dorośli chorzy na RZS leczeni produktem leczniczym i metotreksatem (MTX) uzyskali skuteczną odpowiedź na szczepienie 23-walentną polisacharydową szczepionką przeciw pneumokokom oraz szczepionką tężca, co było porównywalne do odpowiedzi obserwowanej u pacjentów leczonych tylko MTX. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym u wszystkich pacjentów uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji programu immunizacji, zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do stosowania środków immunosupresyjnych. U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach standardowej opieki medycznej należy u nich opanować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię). Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi u chorych na RZS. Nie zaleca się podawania leku w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi. W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych nazwa handlowa podawanego produktu powinna zostać jasno zapisana (lub określona) w dokumentacji pacjenta. Lek ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (zawroty głowy).InterakcjeBadania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Równoczesne podanie pojedynczej dawki tocilizumabu wielkości 10 mg/kg mc. razem z metotreksatem (MTX) w dawce 10-25 mg raz/tydz. nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na MTX. Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały wpływu metotreksatu (MTX), NLPZ lub glikokortykosteroidów na klirens tocilizumabu. Ekspresja wątrobowych enzymów kompleksu CYP450 jest hamowana przez cytokiny, takie jak IL-6, które stymulują przewlekły proces zapalny. Dlatego też leczenie silnym inhibitorem cytokin, takim jak tocilizumab, może spowodować odwrócenie tej tendencji z następczym zwiększeniem aktywności CYP450. Badania in vitro na hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że IL-6 powoduje zmniejszenie ekspresji enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4. Tocilizumab normalizuje ekspresję tych enzymów. W badaniu u chorych na RZS po tyg. od podania pojedynczej dawki tocilizumabu poziomy simwastatyny (CYP3A4) zmniejszyły się o 57%, do poziomu porównywalnego lub nieznacznie wyższego, jaki obserwowano u zdrowych ochotników. Rozpoczynając lub kończąc leczenie tocilizumabem, należy poddać wnikliwej obserwacji chorych przyjmujących produkty lecznicze, których dawki dobiera się indywidualnie, a które są metabolizowane przez enzymy CYP450 3A4, 1A2 lub 2C9 (np. atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, fenprokumon, warfaryna, fenytoina, cyklosporyna lub benzodiazepiny), gdyż może być konieczne zwiększenie dawek poszczególnych leków w celu utrzymania właściwego działania leczniczego. Ze względu na długi okres półtrwania (t1/2) wpływ tocilizumabu na aktywność enzymów CYP450 może utrzymywać się kilka tyg. po zaprzestaniu podawania leku.Ciąża i laktacjaKobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem leczniczym i do 3 m-cy po jego zakończeniu. Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko spontanicznego wystąpienia poronienia, śmierci zarodka lub płodu przy podawaniu dużych dawek. Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane. Lek nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem sytuacji, gdy jego podawanie jest bezwzględnie konieczne. Nie wiadomo, czy tocilizumab przenika do mleka kobiecego. Nie badano u zwierząt przenikania tocilizumabu do mleka. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuacji lub przerwaniu podawania leku należy podejmować, mając na uwadze korzyści dla dziecka karmionego piersią oraz korzyści leczenia lekiem dla pacjentki. Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność.Działania niepożądaneDo najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących u ł5% chorych leczonych tocilizumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD) należały: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nadciśnienie tętnicze i zwiększenie aktywności AlAT. Najcięższe działania niepożądane to ciężkie zakażenia, powikłania zapalenia uchyłków jelita i reakcje nadwrażliwości. Bezpieczeństwo stosowania tocilizumabu oceniono w 4 badaniach kontrolowanych placebo (badania II, III, IV i V), w badaniu, w którym grupa kontrolna otrzymywała metotreksat (badanie I), oraz w fazach przedłużonych tych badań. Podanie dożylne. Bezpieczeństwo stosowania tocilizumabu oceniono w 4 badaniach kontrolowanych placebo (badania II, III, IV i V), w badaniu, w którym grupa kontrolna otrzymywała metotreksat (badanie I), oraz w fazach przedłużonych tych badań. Okres badania kontrolowanego z podwójnie ślepą próbą wynosił 6 m-cy w 4 badaniach (badanie I, III, IV i V) oraz do 2 lat w jednym badaniu (badanie II). W kontrolowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą 774 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX, 1870 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX lub innymi lekami DMARD, a 288 chorych otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w monoterapii. Analizą długookresowej ekspozycji na tocilizumab objęto populację wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę tocilizumabu w okresie badania z podwójnie ślepą próbą lub w otwartej fazie przedłużenia badania. Z całkowitej liczby 4009 pacjentów w tej populacji 3577 było leczonych tocilizumabem przez co najmniej 6 m-cy, 3296 - przez co najmniej 1 rok, 2806 - przez co najmniej 2 lata, 1222 - przez co najmniej 3 lata. Działania niepożądane występujące u chorych na RZS otrzymujących tocilizumab w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem lub innymi lekami DMARD w okresach badań kontrolowanych z podwójnie ślepą próbą. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) leukopenia, neutropenia. Zaburzenia endokrynologiczne: (niezbyt często) niedoczynność tarczycy. Zaburzenia narządu wzroku: (często) zapalenie spojówek. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból brzucha, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka; (niezbyt często) zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wrzód żołądka. Zaburzenia ogólnoustrojowe i odczyny w miejscu podania leku: (często) obrzęki obwodowe, reakcje nadwrażliwości, reakcja w miejscu wstrzyknięcia. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie górnych dróg oddechowych; (często) zapalenie podskórnej tkanki łącznej, zapalenie płuc, opryszczka wargowa, półpasiec; (niezbyt często) zapalenie uchyłków jelita. Badania laboratoryjne: (często) zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zwiększenie mc., zwiększenie bilirubiny całkowitej. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hipercholesterolemia; (niezbyt często) hipertrójglicerydemia. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy, zawroty głowy. Zaburzenia nerek: (niezbyt często) kamica nerkowa. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) kaszel, duszność. Zaburzenia w obrębie skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, świąd, pokrzywka. Zaburzenia naczyń: (często) nadciśnienie. W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wynosiła 127 zdarzeń na 100 pacjentolat w porównaniu do 112 zdarzeń na 100 pacjentolat w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość zakażeń podczas leczenia produktem leczniczym wynosiła 108 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji. W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość ciężkich zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. razem z lekami z grupy DMARD wynosiła 5,3 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 3,9 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W badaniu, w trakcie którego podawano leki w monoterapii, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 3,6 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie przyjmującej tocilizumab i 1,5 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie otrzymującej metotreksat. W populacji z długookresową ekspozycją całkowita częstość ciężkich zakażeń (bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych) wynosiła 4,7 zdarzeń na 100 pacjentolat. Zgłoszone ciężkie zakażenia, niektóre zakończone zgonem, obejmowały: czynną gruźlicę w postaci płucnej i pozapłucnej, inwazyjne zakażenia płuc, w tym kandydozę, aspergillozę, kokcydioidomikozę i zakażenie grzybem Pneumocystis jirovecii, zapalenie płuc, zapalenie podskórnej tkanki łącznej, półpasiec, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie uchyłków, sepsę i bakteryjne zapalenie stawów. Zgłaszano również przypadki zakażeń oportunistycznych. Zaburzona czynność płuc może zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym zapalenie płuc i zwłóknienie płuc), które w niektórych przypadkach zakończyły się zgonem. W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego u leczonych tocilizumabem wynosiła 0,26 na 100 pacjentolat. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego wynosiła 0,28 na 100 pacjentolat. Przypadki perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych tocilizumabem pierwotnie zgłaszano jako powikłania zapalenia uchyłków jelita, włączając uogólnione ropne zapalenie otrzewnej, perforację w obrębie dolnego odcinka przewodu pokarmowego, przetokę i ropień. W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zdarzenia niepożądane związane z infuzją (wybrane zdarzenia występujące w ciągu 24 h od wlewu preparatu) zgłoszono u 6,9% pacjentów przyjmujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. razem z lekami z grupy DMARD i u 5,1% pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zdarzenia zgłaszane w trakcie podawania wlewu dożylnego obejmowały głównie epizody nadciśnienia; zdarzenia zgłaszane w ciągu 24 h od zakończenia podawania wlewu obejmowały ból głowy i reakcje skórne (wysypka, pokrzywka). Zdarzenia te nie wymagały zmiany leczenia. Częstość reakcji anafilaktycznych (które wystąpiły ogółem u 8 na 4009 pacjentów, co stanowi 0,2%) była kilkakrotnie wyższa w przypadku dawki 4 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem tocilizumabu i wymagające przerwania podawania leku zgłoszono ogółem u 56 na 4009 pacjentów (1,4%) leczonych tocilizumabem w ramach badań klinicznych kontrolowanych i otwartych. Reakcje te generalnie obserwowano podczas drugiego do piątego wlewu dożylnego tocilizumabu. Po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu zgłaszano występowanie śmiertelnych przypadków anafilaksji w czasie leczenia z dożylnym podawaniem tocilizumabu. W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przebadano ogółem 2876 pacjentów pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko tocilizumabowi. Przeciwciała przeciwko tocilizumabowi stwierdzono u 46 pacjentów (1,6%), z których w 6 przypadkach współwystępowała medycznie istotna reakcja nadwrażliwości, która stała się przyczyną trwałego przerwania leczenia u 5 z pacjentów. U 30 pacjentów (1,1%) doszło do wytworzenia przeciwciał neutralizujących. W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 109/l wystąpiło u 3,4% pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w porównaniu do < 0,1% chorych przyjmujących placebo razem z lekami z grupy DMARD. U około połowy pacjentów, u których ANC wynosiła <1 x 109/l, zaburzenie to wystąpiło w ciągu 8 tyg. od rozpoczęcia leczenia. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 109/l zgłoszono u 0,3% chorych otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. razem z lekami z grupy DMARD. Zgłaszano przypadki zakażeń ze zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 103/µl wystąpiło u 1,7% pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD w porównaniu do <1% chorych przyjmujących placebo razem z lekiem z grupy DMARD. Zmniejszeniom liczby płytek krwi nie towarzyszyły krwawienia. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi były zgodne z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. W okresie porejestracyjnym bardzo rzadko zgłaszano przypadki pancytopenii. W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przejściowe zwiększenie aktywności AlAT/AspAT >3 x górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 2,1% pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w porównaniu do 4,9% chorych przyjmujących metotreksat i u 6,5% pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z DMARD w porównaniu do 1,5% u chorych przyjmujących placebo razem z DMARD. Dołączenie leków potencjalnie hepatotoksycznych (np. metotreksatu) do tocilizumabu podawanego w monoterapii powodowało zwiększenie częstości występowania wzrostów aktywności enzymów wątrobowych. Zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 5 x GGN stwierdzono u 0,7% pacjentów otrzymujących tocilizumab w monoterapii oraz u 1,4% pacjentów przyjmujących tocilizumab w skojarzeniu z DMARD, przy czym u większości z tych chorych na stałe przerwano leczenie tocilizumabem. Opisywanym zwiększeniom aktywności nie towarzyszyło klinicznie istotne zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej ani objawy kliniczne zapalenia wątroby lub uszkodzenia wątroby. W czasie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą częstość występowania zwiększonego stężenia bilirubiny pośredniej, ocenianego podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych, powyżej górnej granicy normy zgłoszono u 6,2% pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. razem z lekami DMARD. Łącznie w przypadku 5,8% pacjentów nastąpiło podwyższenie stężenia bilirubiny pośredniej do >1-2 x GGN, a w przypadku 0,4% pacjentów - do >2 GGN. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia sposób oraz częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT/AspAT były zgodne z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych często zgłaszano zwiększenie wartości parametrów gospodarki lipidowej obejmujące: stężenie cholesterolu całkowitego, trójglicerydów, cholesterolu LDL i/lub cholesterolu HDL. Na podstawie rutynowego monitorowania laboratoryjnego u około 24% pacjentów przyjmujących lek w badaniach klinicznych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości cholesterolu całkowitego ł6,2 mmol/l, a u 15% chorych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości LDL ł4,1 mmol/l. Zwiększone stężenia parametrów lipidowych ulegały normalizacji po wdrożeniu leczenia obniżającego stężenia lipidów. Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnej częstości występowania nowotworów złośliwych w następstwie ekspozycji na tocilizumab. Trwają długoterminowe badania oceniające bezpieczeństwo tocilizumabu. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu Stevens--Johnsona po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. Stosowanie podskórne. Bezpieczeństwo podskórnie podawanego tocilizumabu u chorych na RZS oceniano w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu - SC-I. SC-I było badaniem równoważności (non-inferiority) obejmującym 1262 chorych na RZS, służącym ocenie skuteczności i bezpieczeństwa tocilizumabu podawanego w dawce 162 mg co tydz. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. podawanej dożylnie. Wszyscy pacjenci otrzymali wcześniejsze leczenie niebiologicznymi lekami DMARD. Bezpieczeństwo i immunogenność określone dla tocilizumabu podawanego podskórnie były spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa dla tocilizumabu podawanego dożylnie. Nie zaobserwowano nowych ani nieoczekiwanych niepożądanych działań leku. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były częstsze w grupie otrzymującej lek podskórnie w porównaniu z częstością reakcji w grupie otrzymującej lek dożylnie, w której podawano podskórnie placebo. W trakcie 6-miesięcznego okresu kontrolowanego badania SC-I częstotliwość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosiła dla podawanego podskórnie, cotygodniowo tocilizumabu i placebo (grupa leczona lekiem podawanym dożylnie) odpowiednio 10,1% (64/631) oraz 2,4% (15/631). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (jak rumień, świąd, ból i krwiak) miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Większość z nich ustępowała bez leczenia i bez konieczności odstawienia leku. W badaniu SC-I ogółem 625 pacjentów otrzymujących tygodniowo 162 mg tocilizumabu przebadano pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko tocilizumabowi w przeciągu 6-miesięcznego okresu kontrolnego. U 5 pacjentów (0,8%) wykryto przeciwciała przeciwko tocilizumabowi; u wszystkich tych pacjentów były obecne przeciwciała neutralizujące przeciwko tocilizumabowi. U jednego pacjenta (0,2%) wykryto przeciwciało przeciwko izotypowi immunoglobuliny IgE. W badaniu SC-II przebadano ogółem 434 pacjentów otrzymujących co drugi tydzień 162 mg tocilizumabu pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko tocilizumabowi w przeciągu 6-miesięcznego okresu kontrolnego. U 7 pacjentów (1,6%) wykryto przeciwciała przeciwko tocilizumabowi; u 6 (1,4%) z tych pacjentów były obecne przeciwciała neutralizujące przeciwko tocilizumabowi. U 4 pacjentów (0,9%) wykryto przeciwciało przeciwko izotypowi immunoglobuliny IgE. Nie zauważono zależności między wytwarzaniem przeciwciał a odpowiedzią na leczenie lub działaniami niepożądanymi. W czasie monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego tocilizumabu SC-I u 2,9% pacjentów w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnie wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 109/l. Nie stwierdzono jednoznacznego powiązania pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 109/l a występowaniem ciężkich zakażeń. W czasie monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego tocilizumabu SC-I u żadnego z pacjentów, w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnie nie wystąpił spadek liczby płytek krwi poniżej 50 x 103/µl. W czasie monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego tocilizumabu SC-I w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnie, u odpowiednio 6,5% i 1,4% pacjentów wystąpił wzrost aktywności AlAT lub AspAT ł3 x GGN. W czasie monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego tocilizumabu SC-I u 19% pacjentów w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnie zarejestrowano trwałe podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), z czego u 9% pacjentów zarejestrowano trwałe podwyższenie LDL do ł4,1 mmol/l (160 mg/dl).PrzedawkowanieDostępne dane dotyczące przedawkowania leku są ograniczone. Zgłoszono jeden przypadek przypadkowego przedawkowania, w którym chory ze szpiczakiem mnogim otrzymał dożylnie pojedynczą dawkę w wysokości 40 mg/kg mc. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych. U zdrowych ochotników otrzymujących pojedynczą dawkę w wysokości do 28 mg/kg mc. nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych, aczkolwiek wystąpiła neutropenia wymagająca zmniejszenia dawki preparatu.DziałanieTocilizumab wiąże się swoiście z receptorami IL-6 (sIL-6R i mIL-6R), zarówno rozpuszczalnymi, jak i związanymi z błonami komórkowymi. Wykazano, że tocilizumab hamuje przekazywanie sygnału szlakiem pośredniczonym przez sIL-6R i mIL-6R. IL-6 jest plejotropową cytokiną prozapalną produkowaną przez wiele różnych komórek, w tym limfocyty T i B, monocyty i fibroblasty. IL-6 bierze udział w różnorodnych procesach fizjologicznych, takich jak aktywacja limfocytów T, indukcja wydzielania immunoglobulin, indukcja wytwarzania białek ostrej fazy w wątrobie i stymulacja hematopoezy. IL-6 odgrywa również rolę w patogenezie chorób, w tym chorób zapalnych, osteoporozy i chorób nowotworowych.Skład1 amp.-strzyk. zawiera 162 mg tocilizumabu w 0,9 ml. Tocilizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym podklasy immunoglobuliny G1 (IgG1), skierowanym przeciwko ludzkim rozpuszczalnym, jak i związanym z błonami komórkowymi receptorom interleukiny 6.
Rx-z
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Komentarze
[ z 0]