WskazaniaProdukt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych z: zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z obecnością fuzji genu RET, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorem genu RET; zaawansowanym rakiem tarczycy z obecnością fuzji genu RET, którzy wymagają terapii systemowej po wcześniejszym leczeniu sorafenibem i/lub lenwatynibem. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych i młodzieży w wieku co najmniej 12 lat z zaawansowanym rakiem rdzeniastym tarczycy (RRT) z mutacją w genie RET.DawkowanieLeczenie produktem leczniczym powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Badanie na obecność rearanżacji genu RET. Obecność fuzji genu RET (NDRP i rak tarczycy inny niż rak rdzeniasty) lub mutacji w genie RET (RRT) należy potwierdzić zwalidowanym testem przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym. Zalecana dawka produktu leczniczego wyliczona na podstawie mc. to: mniej niż 50 kg: 120 mg 2x/dobę. 50 kg lub więcej: 160 mg 2x/dobę. Jeśli pacjent zwymiotuje lub pominie dawkę, należy go pouczyć, aby następną dawkę przyjął w wyznaczonym czasie; nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Leczenie należy kontynuować do czasu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności. Aktualnie przyjmowaną dawkę selperkatynibu należy zmniejszyć o 50%, jeśli lek podawany jest jednocześnie z silnym inhibitorem aktywności CYP3A. W przypadku zaprzestania podawania inhibitora CYP3A, należy zwiększyć dawkę selperkatynibu (po upływie czasu odpowiadającego 3-5 okresom półtrwania inhibitora) do dawki stosowanej przed rozpoczęciem podawania inhibitora. W przypadku wystąpienia niektórych działań niepożądanych może być konieczne przerwanie podawania i/lub zmniejszenie dawki produktu. Zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego w zależności od mc. w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Dorośli i młodzież o mc. ł50 kg. Dawka początkowa: 160 mg doustnie 2x/dobę; pierwsze zmniejszenie dawki: 120 mg doustnie 2x/dobę; drugie zmniejszenie dawki: 80 mg doustnie 2x/dobę; trzecie zmniejszenie dawki: 40 mg doustnie 2x/dobę. Dorośli i młodzież o mc. <50 kg. Dawka początkowa: 120 mg doustnie 2x/dobę; pierwsze zmniejszenie dawki: 80 mg doustnie 2x/dobę; drugie zmniejszenie dawki: 40 mg doustnie 2x/dobę; trzecie zmniejszenie dawki: nie dotyczy. Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT. Stopnia 3. lub stopnia 4.: wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do poziomu początkowego. Wznowić podawanie od dawki zmniejszonej o 2 poziomy. Jeśli po co najmniej 2 tyg. selperkatynib jest tolerowany bez nawracającego zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT, zwiększyć dawkę o 1 poziom. Jeśli selperkatynib jest tolerowany bez nawrotu przez co najmniej 4 tyg., zwiększyć dawkę do dawki przyjmowanej przed wystąpieniem zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT stopnia 3. lub 4. Trwale zaprzestać podawania selperkatynibu, jeśli zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT stopnia 3. lub 4. nawraca pomimo modyfikacji dawki. Nadwrażliwość. Wszystkich stopni: wstrzymać dawkowanie do czasu ustąpienia objawów toksyczności i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce wynoszącej 1 mg/kg mc. Wznowić podawanie selperkatynibu w dawce wynoszącej 40 mg 2x/dobę, kontynuując jednocześnie leczenie steroidami. W przypadku nawrotu nadwrażliwości zaprzestać podawania selperkatynibu. Jeżeli po upływie co najmniej 7 dni selperkatynib jest tolerowany bez nawracającej nadwrażliwości, stopniowo zwiększać dawkę selperkatynibu o jeden poziom każdego tyg. do chwili osiągnięcia dawki przyjmowanej przed wystąpieniem nadwrażliwości. Jeśli selperkatynib był dobrze tolerowany co najmniej przez 7 dni w dawce ostatecznej, zmniejszyć dawkę steroidów. Wydłużenie odstępu QT. Stopnia 3.: w przypadku wydłużenia odstępu QTcF >500 ms wstrzymać dawkowanie, dopóki długość odstępu QTcF nie zmniejszy się <470 ms lub nie powróci do wartości początkowej. Wznowić leczenie selperkatynibem od następnej dawki niższej o jeden poziom. Stopnia 4.: trwale zaprzestać podawania selperkatynibu, jeśli wydłużenie odstępu QT wciąż jest niekontrolowane po dwukrotnym zmniejszeniu dawki lub jeśli u pacjenta występują przedmiotowe albo podmiotowe objawy ciężkich zaburzeń rytmu serca. Stopnia 3.: przed rozpoczęciem leczenia należy ustabilizować ciśnienie tętnicze u pacjenta. Należy wstrzymać podawanie selperkatynibu na pewien czas w przypadku wystąpienia istotnego z medycznego punktu widzenia nadciśnienia tętniczego, dopóki nie zostanie ustabilizowane lekami przeciwnadciśnieniowymi. W przypadkach wskazanych ze względów klinicznych należy wznowić podawanie od następnej dawki niższej o jeden poziom. Stopnia 4.: jeśli istotnego z medycznego punktu widzenia nadciśnienia nie można ustabilizować, należy trwale zaprzestać podawania selperkatynibu. Incydenty krwotoczne. Stopnia 3.: należy wstrzymać podawanie selperkatynibu do czasu ich ustąpienia i powrotu do stanu początkowego. Wznowić podawanie w mniejszej dawce. Jeśli incydenty stopnia 3. wystąpią ponownie po modyfikacji dawki, należy trwale zaprzestać podawania selperkatynibu. Stopnia 4.: trwale zaprzestać podawania selperkatynibu. Choroba śródmiąższowa płuc i/lub zapalenie płuc. Stopnia 2.: wstrzymać podawanie selperkatynibu do czasu ustąpienia objawów. Wznowić podawanie w mniejszej dawce. Odstawić selperkatynib w przypadku nawracającej choroby śródmiąższowej płuc i/lub zapalenia płuc. Stopnia 3. lub stopnia 4.: przerwać podawanie selperkatynibu. Inne działania niepożądane. Stopnia 3. lub stopnia 4.: należy wstrzymać podawanie selperkatynibu do czasu ich ustąpienia i powrotu do stanu początkowego. Wznowić podawanie w mniejszej dawce. Jeśli incydenty stopnia 4. wystąpią ponownie po modyfikacji dawki, należy trwale zaprzestać podawania selperkatynibu. Osoby w podeszłym wieku. Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na wiek pacjenta. Nie stwierdzono ogólnych różnic dotyczących związanych z leczeniem zdarzeń niepożądanych ani skuteczności selperkatynibu u pacjentów w wieku ł65 lat i u młodszych pacjentów. Dostępne dane dotyczące pacjentów w wieku ł75 lat są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek lub pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby. Istotne znaczenie ma ścisłe monitorowanie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w klasyfikacji Child-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B w klasyfikacji Child-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według klasyfikacji Child-Pugha) należy podawać selperkatynib w dawce 80 mg 2x/dobę. Dzieci i młodzież. Produktu leczniczego nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Brak danych dotyczących dzieci lub młodzieży z NDRP lub rakiem tarczycy z obecnością fuzji genu RET. Produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania w wieku od 12 lat w leczeniu pacjentów z RRT z obecnością mutacji w genie RET. W przypadku RRT z mutacją w genie RET dostępne dane dotyczące dzieci lub młodzieży w wieku poniżej 18 lat są bardzo ograniczone. Pacjentom należy podawać dawkę wyliczoną na podstawie masy ciała. Na podstawie wyników badania przedklinicznego (patrz punkt 5.3), należy monitorować otwarte chrząstki wzrostowe u młodzieży. Należy rozważyć przerwanie podawania leku lub zaprzestanie leczenia, biorąc pod uwagę nasilenie wszelkich nieprawidłowości w chrząstce wzrostowej oraz ocenę stosunku korzyści do ryzyka u konkretnego pacjenta.UwagiKaps. należy połykać w całości (pacjenci nie powinni otwierać, rozgniatać ani żuć kaps. przed połknięciem) i można je przyjmować w czasie posiłku lub niezależnie od posiłków. Pacjenci powinni przyjmować dawki codziennie mniej więcej o tej samej porze. Produkt leczniczy musi być przyjmowany z posiłkiem, jeśli stosowany jest jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej. Produkt leczniczy należy podawać 2 h przed przyjęciem lub 10 h po przyjęciu antagonistów receptora H2.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościU pacjentów leczonych selperkatynibem zgłaszano ciężkie, zagrażające życiu lub zakończone zgonem przypadki choroby śródmiąższowej płuc i/lub zapalenia płuc. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów płucnych wskazujących na chorobę śródmiąższową płuc i/lub zapalenie płuc. Należy wstrzymać podawanie selperkatynibu i niezwłocznie zbadać pacjentów w kierunku choroby śródmiąższowej płuc, jeśli wystąpią u nich ostre lub nasilone objawy ze strony układu oddechowego mogące wskazywać na śródmiąższową chorobę płuc (np. duszność, kaszel i gorączka) i zastosować odpowiednie leczenie. W zależności od nasilenia choroby śródmiąższowej płuc i/lub zapalenia płuc podawanie selperkatynibu należy przerwać, zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić. U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) stopnia ł3 i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) stopnia ł3. Przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem należy skontrolować aktywność AlAT i AspAT, po czym monitorować ją co 2 tyg. przez pierwsze 3 m-ce leczenia, co m-c przez następne 3 m-ce leczenia oraz w przypadkach wskazań klinicznych. W zależności od stopnia zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT może być wymagana modyfikacja dawki selperkatynibu. U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano występowanie nadciśnienia tętniczego. Przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem należy skontrolować ciśnienie tętnicze u pacjenta, a następnie monitorować je w trakcie leczenia i w razie potrzeby zastosować standardową terapię przeciwnadciśnieniową. W zależności od stopnia podwyższenia ciśnienia tętniczego krwi może być wymagana modyfikacja dawki selperkatynibu. Jeśli istotne klinicznie nadciśnienie nie może zostać ustabilizowane lekami przeciwnadciśnieniowymi, należy na stałe zaprzestać podawania selperkatynibu. U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT. Należy zachować ostrożność stosując selperkatynib u pacjentów z takimi zaburzeniami, jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QT, albo z innymi stanami klinicznymi zwiększającymi podatność na występowanie niemiarowości serca. Przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem długość odstępu QTcF u pacjentów powinna wynosić Ł470 ms, a stężenie elektrolitów w surowicy powinno mieścić się w zakresie wartości prawidłowych. U wszystkich pacjentów po 1 tyg. leczenia selperkatynibem należy wykonywać badania elektrokardiograficzne i kontrolować stężenie elektrolitów w surowicy co najmniej raz w m-cu przez pierwsze 6 m-cy oraz w przypadkach wskazań klinicznych, dostosowując częstość kontroli na podstawie występowania czynników ryzyka, w tym biegunki, wymiotów i/lub nudności. Przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem i w trakcie leczenia należy wyrównywać hipokaliemię, hipomagnezemię oraz hipokalcemię. Należy częściej monitorować odstęp QT za pomocą EKG u pacjentów, którzy wymagają jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT. Może być wymagane przerwanie podawania lub modyfikacja dawki selperkatynibu. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności selperkatynibu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej tydz. po przyjęciu ostatniej dawki selperkatynibu. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki selperkatynibu. Na podstawie wyników oceny bezpieczeństwa z badań nieklinicznych ustalono, że leczenie produktem może powodować zmniejszenie płodności u mężczyzn i kobiet. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety, przed leczeniem powinni zgłosić się po poradę dotyczącą zachowania płodności. U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano występowanie nadwrażliwości przy czym większość przypadków obserwowano u pacjentów z NDRP otrzymujących wcześniej immunoterapię przeciwciałem anty-PD-1/PD-L1. Do przedmiotowych i podmiotowych objawów nadwrażliwości należały: gorączka, wysypka i bóle stawów lub bóle mięśni z jednoczesnym zmniejszeniem liczby płytek krwi lub zwiększeniem aktywności aminotransferaz. W przypadku wystąpienia nadwrażliwości należy wstrzymać podawanie selperkatynibu i rozpocząć leczenie steroidami. W zależności od stopnia nasilenia reakcji nadwrażliwości może być wymagana modyfikacja dawki selperkatynibu. Leczenie steroidami należy kontynuować do czasu osiągnięcia przez pacjenta dawki docelowej, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę. W przypadku nawrotu nadwrażliwości należy na stałe zaprzestać podawania selperkatynibu. U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano występowanie ciężkich, w tym zakończonych zgonem, incydentów krwotocznych. Należy na stałe zaprzestać podawania selperkatynibu u pacjentów z zagrażającym życiu lub nawracającym, ciężkim krwotokiem. Przypadki TLS obserwowano u pacjentów leczonych selperkatynibem. Do czynników ryzyka TLS należą: duża masa guza, istniejąca wcześniej przewlekła niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny mocz. Pacjentów tych należy ściśle monitorować i leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi oraz należy rozważyć odpowiednią profilaktykę, w tym nawodnienie. Produkt leczniczy może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia uczucia zmęczenia lub zawrotów głowy w trakcie leczenia produktem leczniczym.InterakcjeSelperkatynib jest metabolizowany przez CYP3A4. Dlatego produkty lecznicze mogące wpływać na aktywność enzymów CYP3A4 mogą zmieniać farmakokinetykę selperkatynibu. Selperkatynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka warunkującego oporność lekową w raku piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) w warunkach in vitro, aczkolwiek wydaje się, że te transportery nie ograniczają wchłaniania selperkatynibu po podaniu doustnym, ponieważ jego biodostępność po podaniu doustnym wynosi 73%, a ekspozycja na selperkatynib była minimalnie zwiększona przez jednoczesne podanie inhibitora P-gp, ryfampicyny (zwiększenie wartości AUC0-24 i Cmax selperkatynibu odpowiednio o około 6,5% i 19%). Jednoczesne podanie pojedynczej dawki selperkatynibu wynoszącej 160 mg z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, spowodowało zwiększenie wartości Cmax i AUC selperkatynibu odpowiednio o 30% i 130% w porównaniu z podaniem samego selperkatynibu. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A i/lub P-gp, w tym między innymi ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny, pozakonazolu i nefazodonu, należy zmniejszyć dawkę selperkatynibu. Jednoczesne podawanie ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, powodowało zmniejszenie o około 87% i 70% odpowiednio wartości AUC i Cmax selperkatynibu w porównaniu z podaniem samego selperkatynibu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, w tym między innymi karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny i ziela dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Selperkatynib powodował zwiększenie wartości Cmax i AUC repaglinidu (substratu CYP2C8) odpowiednio o około 91% i 188%. Dlatego należy unikać jednoczesnego podawania z wrażliwymi substratami CYP2C8 (np. amodiachiną, cerywastatyną, enzalutamidem, paklitakselem, repaglinidem, torasemidem, sorafenibem, rozyglitazonem, buprenorfiną, seleksypagiem, dazabuwirem i montelukastem). Selperkatynib powodował zwiększenie wartości Cmax i AUC midazolamu (substratu CYP3A4) odpowiednio o około 39% i 54%. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania z wrażliwymi substratami CYP3A4 (np. alfentanylem, awanafilem, buspironem, koniwaptanem, daryfenacyną, darunawirem, ebastyną, lomitapidem, lowastatyną, midazolamem, naloksegolem, nisoldypiną, sakwinawirem, symwastatyną, typranawirem, triazolamem, wardenafilem). Rozpuszczalność selperkatynibu zależy od wartości pH, przy czym zmniejsza się przy wyższych wartościach pH. Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki selperkatynibu w przypadku stosowania jednocześnie z ranitydyną (antagonistą receptora H2) podawaną w wielokrotnych dawkach dobowych 2 h po podaniu dawki selperkatynibu. Jednoczesne podawanie z omeprazolem (inhibitorem pompy protonowej) w wielokrotnych dawkach dobowych spowodowało zmniejszenie wartości AUC0-INF i Cmax selperkatynibu podawanego na czczo. Jednoczesne podawanie z omeprazolem w wielokrotnych dawkach dobowych nie zmieniło istotnie wartości AUC0-INF i Cmax selperkatynibu, gdy produkt leczniczego podawany był z pokarmem. Selperkatynib hamuje aktywność nerkowego transportera, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn typu 1 (ang. multidrug and toxin extrusion protein 1, MATE1). In vivo mogą wystąpić interakcje selperkatynibu ze znaczącymi klinicznie substratami MATE1, takimi jak kreatynina. Selperkatynib jest inhibitorem P-gp i BRCP in vitro. In vivo, selperkatynib zwiększał Cmax i AUC dabigatranu, substratu P-gp, odpowiednio o 43% i 38%. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku przyjmowania wrażliwych substratów P-gp (np. feksofenadyny, eteksylanu dabigatranu, kolchicyny, saksagliptyny), a zwłaszcza tych o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyny). Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.Ciąża i laktacjaKobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej jeden tydz. po przyjęciu ostatniej dawki selperkatynibu. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej jeden tydz. po przyjęciu ostatniej dawki selperkatynibu. Brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania selperkatynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość. Produkt nie jest zalecany do stosowania w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących antykoncepcji. Można go stosować w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Nie wiadomo, czy selperkatynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt karmionych piersią. Należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia produktem leczniczym i co najmniej na jeden tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Brak danych dotyczących wpływu selperkatynibu na płodność u ludzi. Na podstawie wyników z badań na zwierzętach można wnioskować, że leczenie produktem leczniczym może powodować zmniejszenie płodności u osobników płci męskiej i żeńskiej. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety, przed leczeniem powinni zgłosić się po poradę dotyczącą zachowania płodności.Działania niepożądaneNajczęstsze ciężkie niepożądane działania leku to ból brzucha (2,5%), nadwrażliwość (2,0%), biegunka (1,9%), zwiększenie aktywności AlAT (1,5%) i zwiększenie aktywności AspAT (1,5%). Produkt leczniczy na stałe zaprzestano podawać ze względu na wystąpienie działań niepożądanych związanych z leczeniem u 8,0% pacjentów, niezależnie od przypisywanego związku przyczynowo-skutkowego. Do działań niepożądanych powodujących trwałe zaprzestanie podawania produktu (u 2 lub większej liczby pacjentów) należały: zwiększenie aktywności AlAT (0,6%), zmęczenie (0,6%), zwiększenie aktywności AspAT (0,5%), nadwrażliwość (0,3%) i trombocytopenia (0,3%). Niepożądane działania leku u pacjentów otrzymujących selperkatynib w monoterapii (LIBRETTO-001; N=796). Częstość wszystkich stopni. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie łaknienia (apetytu). Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, zawroty głowy. Zaburzenia serca: (bardzo często) wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) krwotok, nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) choroba śródmiąższowa płuc/zapalenie płuc, chłonkotok w jamie opłucnej. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, zaparcie, suchość w jamie ustnej; (często) chłonkotok w jamie otrzewnej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, zmęczenie, obrzęk. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby limfocytów, zmniejszenie stężenia magnezu, zwiększenie stężenia kreatyniny. Częstość stopnia ł3. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) zmniejszenie łaknienia (apetytu). Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy; (niezbyt często) zawroty głowy. Zaburzenia serca: (często) wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nadciśnienie tętnicze; (często) krwotok. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) choroba śródmiąższowa płuc/zapalenie płuc, chłonkotok w jamie opłucnej. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból brzucha, biegunka, nudności , wymioty; (niezbyt często) zaparcie. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) wysypka. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie; (niezbyt często) gorączka, obrzęk. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zmniejszenie liczby limfocytów; (często) zmniejszenie liczby płytek krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny; (niezbyt często) zmniejszenie stężenia magnezu, szczegóły patrz ChPL. Na podstawie oceny badań laboratoryjnych wykazano, że zwiększenie aktywności AlAT i AspAT zgłoszono odpowiednio u 55,5% i 58,9% pacjentów. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 3. lub 4. zgłoszono odpowiednio u 11,8% i 10,6% pacjentów. Mediana czasu, jaki upłynął do chwili wystąpienia zdarzenia wynosiła: zwiększenie aktywności AspAT - 4,3 tyg. (zakres: 0,7-151,7), zwiększenie aktywności AlAT - 4,3 tyg. (zakres: 0,9-144,0). U pacjentów, u których wystąpi zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3. lub 4., zaleca się modyfikację dawki. Spośród 792 pacjentów, u których zostało wykonane badanie EKG, po przeglądzie danych wykazano, że u 7,3% pacjentów maks. wartość QTcF oznaczona po badaniu początkowym wyniosła >500 milisekund, a u 19,8% pacjentów nastąpiło maks. wydłużenie odstępu QTcF o >60 milisekund w porównaniu z wartością początkową. W czasie ostatniego pomiaru wykonanego po badaniu początkowym wydłużenie wartości QTc o >60 milisekund zgłoszono u 2,1% pacjentów. Nie zgłoszono przypadków częstoskurczu typu torsade de pointes, nagłego zgonu, tachykardii komorowej, migotania komór ani trzepotania komór związanych ze stosowaniem selperkatynibu. Żaden pacjent nie przerwał leczenia z powodu wydłużenia odstępu QT. Może być wymagane przerwanie podawania lub modyfikacja dawki produktu. U 793 pacjentów, u których wykonano pomiary ciśnienia krwi, mediana maks. wzrostu skurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z wartością początkową wynosiła 31 mmHg (zakres: –12, +96). Tylko u 10,8% pacjentów początkowy stopień nadciśnienia nie zmienił się w trakcie leczenia, u 42,2% nastąpił wzrost o 1 stopień, u 37,1% o 2 stopnie, a u 9,3% o 3 stopnie. Nadciśnienie tętnicze jako działanie niepożądane związane z leczeniem zgłoszono u 43,9% pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie (28,2% z nadciśnieniem tętniczym stopnia 3., 4.) i u 38,8% pacjentów bez nadciśnienia tętniczego w wywiadzie (u 13,7% nadciśnienie tętnicze stopnia 3., 4.). Ogółem u 19,6% osób stwierdzono nadciśnienie tętnicze stopnia 3. związane z leczeniem (zdefiniowane jako maks. wartość skurczowego ciśnienia krwi powyżej 160 mmHg). Nadciśnienie tętnicze stopnia 4. związane z leczeniem zgłoszono u 0,1% pacjentów. Wyniki dotyczące rozkurczowego ciśnienia krwi były podobne, ale wzrosty ciśnienia były mniejsze. U jednego pacjenta przerwano leczenie na stałe z powodu nadciśnienia tętniczego. U pacjentów, u których wystąpi nadciśnienie tętnicze, zaleca się modyfikację dawki. Jeśli istotne z medycznego punktu widzenia nadciśnienie tętnicze nie może zostać ustabilizowane lekami przeciwnadciśnieniowymi, należy trwale zaprzestać podawania selperkatynibu. Do przedmiotowych i podmiotowych objawów nadwrażliwości należały: gorączka, wysypka i bóle stawów lub bóle mięśni z jednoczesnym zmniejszeniem liczby płytek krwi lub zwiększeniem aktywności aminotransferaz. W badaniu LIBRETTO-001 24,7% (197 z 796) pacjentów leczonych selperkatynibem otrzymało wcześniej immunoterapię anty-PD-1 lub anty-PD-L1. Nadwrażliwość wystąpiła łącznie u 5,9% (47 z 796) pacjentów otrzymujących selperkatynib, w tym nadwrażliwość stopnia 3. u 1,9% (15 z 796) pacjentów. Spośród 47 pacjentów z nadwrażliwością 55,3% (26 z 47) miało NDRP i otrzymywało wcześniej immunoterapię anty-PD-1 lub anty-PD-L1. Nadwrażliwość stopnia 3. wystąpiła u 3,6% (7 z 197) pacjentów wcześniej leczonych anty-PD-1 lub anty-PD-L1. Mediana czasu, jaki upłynął do chwili wystąpienia zdarzenia wynosiła 1,9 tygodnia (zakres: od 0,7 do 112,1 tyg): 1,7 tyg. u pacjentów otrzymujących uprzednio immunoterapię przeciwciałami anty-PD-1 lub anty-PD-L1 i 4,4 tyg. u pacjentów wcześniej nieleczonych immunologicznie anty-PD-1 lub anty-PD-L1. Może być wymagane przerwanie podawania lub modyfikacja dawki produktu. Incydenty krwotoczne stopnia ł3 wystąpiły u 3,1% pacjentów leczonych selperkatynibem, w tym u 4 (0,5%) pacjentów ze śmiertelnymi incydentami krwotocznymi - 2 przypadki krwotoku mózgowego i po jednym przypadku krwotoku w miejscu wytworzenia tracheostomii oraz krwioplucia. Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 24,3 tyg. (zakres: od 0,1 tyg. do 147,6 tyg.). Należy trwale zaprzestać podawania selperkatynibu u pacjentów z zagrażającym życiu lub nawracającym, ciężkim krwotokiem. W badaniu LIBRETTO-001 wzięło udział 3 pacjentów w wieku <18 lat (zakres: 15-17 lat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania selperkatynibu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. W grupie pacjentów otrzymujących selperkatynib 24,4% stanowiły osoby w wieku ł65-74 lat, 8,3% stanowiły osoby w wieku 75-84 lat, a 1,0% stanowiły osoby w wieku ł85 lat. Częstość występowania zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych była większa u pacjentów w wieku ł65-74 lat (51,5%), 75-84 lat (56,1%) i ł85 lat (100,0%) niż u pacjentów w wieku <65 lat (39,4%). Częstość występowania działań niepożądanych prowadzących do zaprzestania stosowania selperkatynibu była większa u pacjentów w wieku ł65-74 lat (7,2%), 75-84 lat (18,2%) i ł85 lat (25,0%) niż u pacjentów w wieku <65 lat (6,8%).PrzedawkowanieNie określono objawów przedawkowania. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe.DziałanieSelperkatynib jest inhibitorem receptora o aktywności kinazy tyrozynowej „przegrupowanego podczas transfekcji” (ang. rearranged during transfection, RET). Selperkatynib hamował aktywność kinazy RET typu dzikiego oraz wielu zmutowanych izoform RET, a także VEGFR1 i VEGFR3, których wartości IC50 są w zakresie od 0,92 nM do 67,8 nM. W innych testach enzymatycznych selperkatynib hamował także FGFR 1, 2 i 3 w większych stężeniach, które nadal były osiągalne w warunkach klinicznych. W teście wiązania przy stężeniu selperkatynibu wynoszącym 1 µM obserwowano istotną zdolność wiązania antagonisty (>50%) dla transportera 5-HT (serotoniny) (70,2% antagonisty) i receptora a2C-adrenergicznego (51,7% antagonisty). Stężenie wynoszące 1 µM jest około 7-krotnie większe niż maks. stężenie osoczowe frakcji niezwiązanej leku przy skutecznej dawce selperkatynibu. Pewne punktowe mutacje w genie RET lub rearanżacje chromosomowe obejmujące fuzje genu RET z zachowaniem ramki odczytu (ang. in-frame) z różnymi partnerami mogą spowodować powstanie aktywowanych konstytutywnie chimerycznych białek fuzyjnych RET, które mogą działać jak aktywatory transformacji onkogennej, pobudzając proliferację komórek nowotworowych linii komórkowych. Wykazano, że w modelach nowotworów in vitro i in vivo selperkatynib miał działanie przeciwnowotworowe w komórkach, w których doszło do konstytutywnej aktywacji białka RET w wyniku fuzji i mutacji genu, w tym CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M i RET M918T. Ponadto wykazano przeciwnowotworowe działanie selperkatynibu u myszy, którym wszczepiono wewnątrzczaszkowo pochodzący od pacjenta nowotwór z fuzją genu RET.Skład1 kaps. twarda zawiera 40 mg lub 80 mg selperkatynibu.
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
BLek powinien być zażywany w czasie jedzenia lub tuż po posiłku.
DLek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.
Komentarze
[ z 0]