WskazaniaPreparat jest wskazany w profilaktyce odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców przeszczepów nerki, obarczonych małym lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym. Zalecane jest stosowanie początkowo produktu, w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami przez okres od 2 do 3 m-cy. Preparat można stosować w terapii podtrzymującej w skojarzeniu z kortykosteroidami tylko pod warunkiem stopniowego odstawienia cyklosporyny w mikroemulsji. Produkt jest wskazany do stosowania w leczeniu sporadycznej limfangioleiomiomatozy z umiarkowaną chorobą płuc lub pogarszającą się czynnością płuc.DawkowanieLeczenie początkowe (2 do 3 m-cy po transplantacji). W zazwyczaj stosowanym schemacie dawkowania podaje się produkt, najwcześniej jak to tylko możliwe po przeszczepieniu, w pojedynczej dawce nasycającej 6 mg, a następnie podaje się dawkę 2 mg raz/dobę do czasu uzyskania wyników stężeń terapeutycznych produktu leczniczego. Dawkę produktu należy dobrać indywidualnie tak, aby minimalne stężenia syrolimusa we krwi pełnej, oznaczone przed podaniem następnej dawki (ang. trough level), mieściły się w zakresie 4-12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Leczenie produktem należy optymalizować, zmniejszając stopniowo dawki steroidów i cyklosporyny w mikroemulsji. Zalecane minimalne stężenia cyklosporyny w okresie pierwszych 2-3 m-cy po przeszczepieniu wynoszą 150-400 ng/ml (oznaczanie metodą z użyciem przeciwciał monoklonalnych lub inną równoważną metodą). W celu zminimalizowania wahań stężeń syrolimusa, produkt należy podawać w takim samym odstępie czasu w stosunku do cyklosporyny, 4 h po podaniu cyklosporyny, konsekwentnie przestrzegając przyjmowania z pokarmem lub bez niego. Leczenie podtrzymujące. Należy stopniowo, w ciągu 4-8 tyg., odstawić cyklosporynę oraz dostosować dawkę produktu tak, aby stężenia minimalne we krwi pełnej mieściły się w zakresie 12-20 ng/ml. Produkt należy podawać z kortykosteroidami. U pacjentów, u których odstawienie cyklosporyny jest albo nieskuteczne, albo nie może być przeprowadzone, nie należy kontynuować skojarzonego stosowania cyklosporyny i produktu dłużej niż 3 m-ce od transplantacji. U tych pacjentów, w przypadkach uzasadnionych klinicznie, należy przerwać stosowanie produktu i wdrożyć alternatywny schemat leczenia immunosupresyjnego. Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki. Stężenia syrolimusa we krwi pełnej należy ściśle monitorować w następujących populacjach pacjentów: u osób z zaburzeniami czynności wątroby; podczas jednoczesnego stosowania induktorów lub inhibitorów CYP3A4 oraz po ich odstawieniu; i/lub jeśli dawki cyklosporyny są znacząco zmniejszane lub jest ona odstawiana, gdyż w tych populacjach pacjentów istnieje największe prawdopodobieństwo konieczności zastosowania specjalnego dawkowania. Monitorowanie stężeń terapeutycznych nie powinno być jedyną podstawą modyfikowania terapii syrolimusem. Należy zwracać szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe, wyniki biopsji tkankowych oraz wartości parametrów laboratoryjnych. U większości pacjentów otrzymujących 2 mg produktu po upływie 4 h od podania cyklosporyny, stężenia minimalne syrolimusa we krwi pełnej mieściły się w zakresie docelowym 4-12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Optymalne leczenie syrolimusem wymaga monitorowania jego stężeń terapeutycznych u każdego pacjenta. Optymalnie, modyfikowanie dawkowania produktu należy przeprowadzić na podstawie więcej niż jednego oznaczenia wartości stężenia minimalnego, określonego po upływie więcej niż 5 dni od poprzedniej zmiany dawkowania. Pacjentom można zmienić produkt w postaci roztworu na tabletki, zawierające równoważną dawkę substancji czynnej. Jednakże zaleca się przeprowadzenie pomiaru stężenia minimalnego 1 tydz. lub 2 tyg. po zmianie postaci leku lub mocy tabl., w celu potwierdzenia, że stężenia minimalne mieszczą się w zalecanym przedziale. Po odstawieniu cyklosporyny zaleca się, aby stężenia minimalne syrolimusa mieściły się w zakresie docelowym 12-20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Cyklosporyna hamuje metabolizm syrolimusa i dlatego po odstawieniu cyklosporyny stężenie syrolimusa ulegnie zmniejszeniu, chyba że jego dawka zostanie zwiększona. Średnio przyjmuje się, że po odstawieniu cyklosporyny konieczne jest 4-krotne zwiększenie dawki syrolimusa, wynikające zarówno z braku interakcji farmakokinetycznej (zwiększenie 2-krotne), jak również ze zwiększonego zapotrzebowania na immunosupresję, wynikające z braku cyklosporyny (zwiększenie 2-krotne). Tempo zwiększania dawki syrolimusa powinno odpowiadać szybkości eliminacji cyklosporyny. Jeżeli konieczne jest dalsze modyfikowanie dawek podczas leczenia podtrzymującego (po odstawieniu cyklosporyny), u większości pacjentów dostosowanie dawki może być oparte na prostej proporcji: nowa dawka = obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Jeżeli konieczne jest uzyskanie znacznego zwiększenia wartości minimalnego stężenia syrolimusa, oprócz nowej dawki podtrzymującej należy rozważyć zastosowanie dawki nasycającej: dawka nasycająca produktu = 3 × (nowa dawka podtrzymująca - obecna dawka podtrzymująca). Maks. dawka dobowa nie powinna być >40 mg. Jeżeli w wyniku dodania dawki nasycającej planowana dawka dobowa przekroczy 40 mg, to dawkę nasycającą należy podać w ciągu 2 dni. Stężenia minimalne syrolimusa należy monitorować przez co najmniej 3-4 dni po podaniu dawki nasycającej. Zalecane wartości stężeń syrolimusa w ciągu 24-h między kolejnymi dawkami wyznaczono stosując metody chromatograficzne. Do oznaczania stężeń syrolimusa we krwi pełnej zastosowano kilka metod. Obecnie w praktyce klinicznej stężenie syrolimusa we krwi pełnej oznacza się dwiema metodami: chromatograficzną i immunologiczną. Wartości stężeń oznaczone tymi różnymi metodami nie są wzajemnie wymienne. Dostosowanie do zalecanego zakresu stężeń należy przeprowadzić z wykorzystaniem metody, którą zastosowano do oznaczenia minimalnych stężeń syrolimusa. Ponieważ wyniki oznaczeń są zależne od metody i laboratorium oraz mogą się one zmieniać w czasie, dostosowywanie do docelowych stężeń terapeutycznych należy dokonać na podstawie szczegółowych informacji dotyczących metody stosowanej w danym miejscu do oznaczenia danej próbki. Odpowiedni przedstawiciele miejscowego laboratorium powinni informować lekarzy na bieżąco o stosowanych metodach oznaczania stężeń syrolimusa. Rasa czarna. Istnieją ograniczone dane wskazujące, że u czarnych biorców przeszczepów nerek (głównie pochodzenia afroamerykańskiego) konieczne było stosowanie większych dawek oraz utrzymywanie większych stężeń minimalnych syrolimusa w celu uzyskania takiej samej skuteczności terapeutycznej, jaką obserwowano u pacjentów nienależących do rasy czarnej. Aktualnie dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu są jednak zbyt ograniczone, aby na ich podstawie można było wprowadzić odrębne zalecenia dotyczące stosowania syrolimusa u biorców rasy czarnej. Osoby w podeszłym wieku. Liczba pacjentów >65 lat włączonych do badań klinicznych produktu w postaci roztworu doustnego jest niewystarczająca do stwierdzenia, czy odpowiedź w tej grupie wiekowej będzie różniła się od odpowiedzi obserwowanej u pacjentów młodszych. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności modyfikacji dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens syrolimusa może być zmniejszony. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki podtrzymującej produktu o około połowę. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnych stężeń syrolimusa we krwi pełnej. Nie ma konieczności modyfikowania dawki nasycającej produktu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, po modyfikacji dawki lub po podaniu dawki nasycającej, należy monitorować stężenie syrolimusa co 5-7 dni do momentu, aż w 3 kolejnych oznaczeniach przed podaniem następnej dawki uzyska się stabilne stężenie syrolimusa, ponieważ w związku z wydłużonym okresem półtrwania stan stacjonarny osiągany jest z opóźnieniem. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży <18 lat.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Roztwór doustny Rapamune zawiera olej sojowy. Jeśli u pacjenta występuje uczulenie na orzeszki ziemne lub soję, nie należy stosować tego produktu.Ciąża i laktacjaW trakcie leczenia produktem oraz w ciągu 12 tyg. po jego zakończeniu należy stosować skuteczną antykoncepcję. Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania syrolimusa u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu nie stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W trakcie leczenia produktem oraz w ciągu 12 tyg. po jego zakończeniu należy stosować skuteczną antykoncepcję. Po podaniu syrolimusa znakowanego izotopem radioaktywnym stwierdzono radioaktywność w mleku samic szczurów podczas laktacji. Nie wiadomo czy syrolimus przenika do mleka ludzkiego. W trakcie leczenia produktem należy przerwać karmienie piersią z uwagi na ryzyko wystąpienia u niemowląt działań niepożądanych spowodowanych przez syrolimus. U niektórych pacjentów leczonych produktem zaobserwowano zaburzenia parametrów nasienia. W większości przypadków zaburzenia te ustępowały po zaprzestaniu stosowania produktu.Działania niepożądaneNajczęściej raportowane działania niepożądane (występujące u >10% pacjentów) to trombocytopenia, niedokrwistość, gorączka, nadciśnienie, hipokaliemia, hipofosfatemia, zakażenia układu moczowego, hipercholesterolemia, hiperglikemia, hipertrójglicerydemia, ból brzucha, torbiele limfatyczne, obrzęki obwodowe, bóle stawów, trądzik, biegunka, ból, zaparcie, nudności, ból głowy, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi i zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH). Częstość występowania każdego z działań niepożądanych może się zwiększać wraz ze wzrostem stężenia minimalnego syrolimusa we krwi.PrzedawkowanieDotychczasowe doświadczenie z przedawkowaniem jest minimalne. U jednego pacjenta opisano wystąpienie incydentu migotania przedsionków po przyjęciu 150 mg produktu.. W razie przedawkowania należy wdrożyć ogólne leczenie objawowe. Z uwagi na słabą rozpuszczalność syrolimusa w wodzie i jego silne wiązanie z erytrocytami oraz białkami osocza przypuszcza się, że preparat nie będzie podlegał dializie w znaczącym stopniu.DziałanieSyrolimus hamuje aktywację limfocytów T indukowaną przez większość czynników pobudzających, poprzez blokowanie, zależnego i niezależnego od jonów wapnia, wewnątrzkomórkowego przewodzenia sygnałów. Badania wykazały, że działanie terapeutyczne syrolimusa zależy od innego mechanizmu niż działanie cyklosporyny, takrolimusa i innych leków immunosupresyjnych. Z danych doświadczalnych wynika, że syrolimus wiąże się ze specyficznym białkiem cytozolowym FKPB-12, a kompleks FKPB-12-syrolimus hamuje aktywację mTOR ssaków (ang. mammalian Target Of Rapamycin), kinazy o zasadniczym znaczeniu dla postępu cyklu komórkowego. Zahamowanie aktywności mTOR prowadzi do zablokowania niektórych specyficznych szlaków przewodzenia sygnałów. Ostatecznym wynikiem tego działania jest zahamowanie aktywacji limfocytów, prowadzące do immunosupresji.Skład1 tabl. lub 1 ml roztworu doustnego zawiera 1 mg syrolimusa.
Rx
GrejpfrutLek może wchodzić w interakcje z sokiem grejpfrutowym. Sok grejpfrutowy może nasilić wchłanianie leku z przewodu pokarmowego, a co za tym idzie zwiększyć jego stężenie w organizmie i nasilić działanie, nawet do wystąpienia działania toksycznego.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Komentarze
[ z 0]