WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany do leczenia nerwiaka zarodkowego wysokiego ryzyka u pacjentów w wieku 12 m-cy i starszych, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię indukcyjną z przynajmniej częściową odpowiedzią, a następnie terapię mieloablacyjną oraz przeszczepienie komórek macierzystych, a także u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie nerwiakiem zarodkowym w wywiadzie, z chorobą resztkową lub bez. Przed leczeniem nawrotowego nerwiaka zarodkowego aktywnie postępującą chorobę należy ustabilizować przy pomocy innych odpowiednich metod. U pacjentów z nawrotową/oporną na leczenie chorobą w wywiadzie oraz u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej odpowiedzi na leczenie po terapii pierwszej linii, lek należy podawać w skojarzeniu z interleukiną-2 (IL-2).DawkowanieLek stosowany jest wyłącznie w warunkach szpitalnych i musi być podawany pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu terapii onkologicznych. Produkt leczniczy musi być podawany przez profesjonalny personel medyczny przygotowany do odpowiedniego postępowania w przypadku ciężkich reakcji alergicznych, w tym anafilaksji, w środowisku zapewniającym natychmiastowy, pełny dostęp do środków resuscytacji. Leczenie produktem obejmuje 5 kolejnych cykli, z których każdy trwa 35 dni. Indywidualną dawkę określa się na podstawie pc. Dawka całkowita na cykl leczenia powinna wynosić 100 mg/m2 pc. Lek można podawać na dwa sposoby: ciągła inf. przez pierwszych 10 dni każdego cyklu (łącznie 240 h) w dawce dobowej wynoszącej 10 mg/m2 pc. lub 5 inf. podawanych codziennie przez 8 h w dawce 20 mg/m2 pc., w ciągu 5 pierwszych dni każdego cyklu. W przypadku stosowania produktu w skojarzeniu z IL-2, należy ją podawać w postaci wstrzyknięć podskórnych w dawce 6 x 106 IU/m2 pc./dobę, przez 2 okresy trwające 5 kolejnych dni, co daje całkowitą dawkę wynoszącą 60 x 106 IU/m2 pc. na cykl leczenia. Pierwszy trwający 5-dni cykl powinien się rozpocząć 7 dni przed 1-szą inf. dinutuksymabu b, a 2. trwający 5-dni cykl powinien się rozpocząć jednocześnie z inf. dinutuksymabu b (dni 1-5. każdego cyklu leczenia dinutuksymabem b). Przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia należy dokonać oceny poniższych parametrów klinicznych i opóźnić leczenie do czasu uzyskania podanych wartości: pulsoksymetria >94% podczas oddychania powietrzem atmosferycznym; odpowiednia czynność szpiku kostnego: bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ł500/µl, liczba płytek krwi ł20 000/µl, hemoglobina > 8,0 g/dl; odpowiednia czynność wątroby: aktywność AlAT)/AspAT <5 x GGN; odpowiednia czynność nerek: ClCr lub wskaźnik filtracji kłębuszkowej (GFR) >60 ml/min/1,73 m2 pc. Modyfikacja dawki dinutuksymabu b. Na podstawie oceny ciężkości działań niepożądanych dinutuksymabu b przez lekarza u pacjentów można zastosować dawkę zmniejszoną o 50% lub tymczasowo przerwać podawanie inf. Wskutek tego wydłużeniu ulega okres infuzji bądź - jeśli jest to tolerowane przez pacjenta - można zwiększyć szybkość inf. do 3 ml/h (inf. ciągła), w celu podania całości dawki - szczegóły, patrz ChPL. Leczenie dinutuksymabem b należy całkowicie odstawić w razie wystąpienia następujących objawów toksyczności: anafilaksja 3. lub 4. stopnia; długotrwała obwodowa neuropatia ruchowa 2. stopnia; neuropatia obwodowa 3. stopnia; zaburzenia dotyczące oczu 3. stopnia; hiponatremia 4. stopnia (<120 mEq/l) pomimo odpowiedniej podaży płynów; zespół przesiąkania włośniczek (nawracający lub 4. stopnia) (wymagający wspomagania oddychania). Zaburzenia czynności nerek lub wątroby. Nie ma danych dla pacjentów z zaburzeniem czynności nerek i wątroby. Dzieci i młodzież. Dotychczas nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci <12 m-cy. Dane nie są dostępne.UwagiLek jest przeznaczony do infuzji dożylnych. Roztw. należy podawać przez obwodowy lub centralny cewnik dożylny. Inne leki podawane jednocześnie drogą dożylną należy podawać przez oddzielny dostęp dożylny (patrz punkt 6.6).
W przypadku infuzji ciągłych roztwór podaje się z szybkością 2 ml na godzinę (48 ml na dobę) z użyciem pompy infuzyjnej.
W przypadku codziennych infuzji trwających 8 godzin roztwór podaje się z szybkością około 13 ml na godzinę.
Przed rozpoczęciem każdej infuzji należy zawsze rozważyć możliwość premedykacji (patrz punkt 4.4).
Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem,PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Rozległa przewlekła albo ostra 3. lub 4. stopnia choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (cGVHD).Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościW celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ból neuropatyczny występuje zazwyczaj na początku leczenia i przed każdą inf. dinutuksymabu b wymagana jest premedykacja lekami przeciwbólowymi, w tym dożylnymi opioidami. W leczeniu bólu zalecana jest terapia potrójna, obejmująca nieopioidowe leki przeciwbólowe (zgodne z wytycznymi WHO), gabapentynę i opioidowe leki przeciwbólowe. Indywidualne dawki mogą się znacznie różnić między sobą. W trakcie leczenia należy ciągle stosować nieopioidowe leki przeciwbólowe, np. paracetamol lub ibuprofen. U pacjenta należy zastosować premedykację w dawce 10 mg/kg mc./dobę, rozpoczynającą się 3 dni przed inf. dinutuksymabu b. Kolejnego dnia dawkę dobową gabapentyny należy zwiększyć do 2 x10 mg/kg mc./dobę doustnie, a dzień przed rozpoczęciem inf. dinutuksymabu b i dalej do 3 x 10 mg/kg mc./dobę doustnie; maks. pojedyncza dawka gabapentyny wynosi 300 mg. Taki schemat dawkowania należy kontynuować tak długo, jak jest to konieczne. Doustną dawkę gabapentyny należy stopniowo zmniejszać po odstawieniu dożylnej inf. morfiny, najpóźniej po zakończeniu terapii inf. dinutuksymabem b. Leczenie opioidowymi lekami przeciwbólowymi jest standardem w trakcie leczenia dinutuksymabem b. W 1-szym dniu i cyklu inf. konieczna jest na ogół większa dawka niż w kolejnych dniach i cyklach. 2 h przed inf. dinutuksymabu b, przed rozpoczęciem ciągłej dożylnej inf. morfiny należy zacząć podawanie morfiny od bolusa w inf. z szybkością 0,02-0,05 mg/kg mc./h. Następnie zalecana jest szybkość dawkowania wynosząca 0,03 mg/kg mc./h jednocześnie z inf. dinutuksymabu b. W przypadku codziennych inf. dinutuksymabu b, inf. morfiny należy kontynuować ze zmniejszoną szybkością (np. 0,01 mg/kg mc./h) przez 4 h po zakończeniu inf. dinutuksymabu b. W przypadku inf. ciągłej, w zależności od bólu przez pacjenta, możliwe jest odstawienie morfiny w ciągu 5 dni poprzez stopniowe zmniejszanie szybkości dawkowania (np. do 0,02 mg/kg mc./h, 0,01 mg/kg mc./h, 0,005 mg/kg mc./h). Jeżeli ciągła inf. morfiny jest wymagana przez czas dłuższy niż 5 dni, leczenie należy stopniowo redukować o 20%/dobę po ostatnim dniu podawania inf. dinutuksymabu b. Po odstawieniu dożylnej morfiny, w przypadku silnego bólu neuropatycznego można podać na żądanie doustny siarczan morfiny (0,2-0,4 mg/kg mc. co 4-6 h). W przypadku umiarkowanego bólu neuropatycznego można podać doustny tramadol. Mimo zastosowania premedykacji mogą wystąpić ciężkie reakcje związane z inf., w tym zespół uwalniania cytokin (CRS), reakcje anafilaktyczne i reakcje nadwrażliwości. Wystąpienie ciężkiej reakcji związanej z infuzją (w tym CRS) powoduje konieczność natychmiastowego przerwania terapii dinutuksymabem b i może wymagać włączenia leczenia ratującego. Zespół uwalniania cytokin często objawia się w ciągu kilku minut do kilku godz. po rozpoczęciu 1-szej inf. i charakteryzuje się występowaniem objawów ogólnoustrojowych takich jak gorączka, niedociśnienie i pokrzywka. Reakcje anafilaktyczne mogą wystąpić już w ciągu kilku minut od 1-szej inf. dinutuksymabu b i często są związane ze skurczem oskrzeli i pokrzywką. Na ok. 20 minut przed rozpoczęciem każdej inf. dinutuksymabu b należy zastosować premedykację lekiem przeciwhistaminowym (np. difenhydraminą) w formie wstrzyknięcia dożylnego. Zaleca się ponowne podawanie leku przeciwhistaminowego stosownie do potrzeb co 4-6 h w czasie inf. dinutuksymabu. Pacjentów należy poddawać uważnej obserwacji w celu wykrycia reakcji anafilaktycznych i alergicznych, zwłaszcza podczas pierwszego i drugiego cyklu leczenia. W czasie podawania dinutuksymabu b należy zapewnić bezpośredni dostęp przy łóżku pacjenta do dożylnych leków przeciwhistaminowych, epinefryny (adrenaliny) oraz prednizolonu w postaci dożylnej na wypadek wystąpienia reakcji alergicznych zagrażających życiu pacjenta. W przypadku wystąpienia takich reakcji zaleca się podanie prednizolonu w formie bolusa dożylnego oraz epinefryny w formie bolusa dożylnego co 3-5 minut stosownie do potrzeb, zależnie od odpowiedzi klinicznej. W przypadku reakcji nadwrażliwości oskrzeli i/lub płuc zaleca się podanie epinefryny (adrenaliny) w postaci wziewnej, które należy ponawiać co 2 h, zależnie od odpowiedzi klinicznej. Zespół przesiąkania włośniczek charakteryzuje się spadkiem oporu naczyniowego i wynaczynieniem białek osocza i płynów do przestrzeni pozanaczyniowej. Zespół przesiąkania włośniczek na ogół rozwija się w ciągu kilku godz. po rozpoczęciu leczenia, natomiast występowanie objawów klinicznych (tzn. niedociśnienia, tachykardii) odnotowuje się po upływie 2-12 h. Konieczna jest uważna obserwacja czynności krążeniowej i oddechowej. Z uwagi na wiązanie dinutuksymabu b do komórek nerwu wzrokowego mogą wystąpić zaburzenia oka. W przypadku zaburzeń akomodacji wzroku, które można skorygować okularami nie jest konieczna modyfikacja dawki, dopóki oceniane są one jako akceptowalne. Leczenie należy przerwać u pacjentów, u których wystąpi toksyczne oddziaływanie na wzrok 3. stopnia (tzn. częściowa utrata wzroku według skali toksyczności). W przypadku zaburzeń dotyczących oczu pacjentów należy niezwłocznie skierować do lekarza okulisty. W związku z leczeniem produktem sporadycznie zgłaszano występowanie neuropatii obwodowej. Należy poddać ocenie przypadki neuropatii ruchowej lub czuciowej trwające dłużej niż 4 dni i wykluczyć przyczyny niezapalne, takie jak progresja choroby, zakażenia, zespoły metaboliczne i jednocześnie stosowane leki. Leczenie należy odstawić na stałe u pacjentów, u których występuje obiektywne długotrwałe osłabienie przypisywane podawaniu dinutuksymabu b. W przypadku pacjentów z umiarkowaną neuropatią (2. stopnia) (neuropatią ruchową z czuciową lub bez) leczenie należy przerwać i można je wznowić po ustąpieniu objawów neurologicznych. W wyniku przebytych terapii odporność pacjentów może być obniżona. Z uwagi na to, że mają oni zazwyczaj założony centralny cewnik żylny in situ, są narażeni na ryzyko zakażenia ogólnoustrojowego. U pacjentów nie powinny występować objawy zakażenia ogólnoustrojowego, a wszelkie zaobserwowane zakażenia należy opanować przed rozpoczęciem terapii. W związku ze stosowaniem produktu informowano o występowaniu toksyczności hematologicznej, jak erytropenia, trombocytopenia lub neutropenia. W przypadku toksyczności hematologicznej 4. stopnia, która przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia ulegnie złagodzeniu do co najmniej 2. stopnia lub do wartości początkowych, nie jest konieczna modyfikacja dawki. Zaleca się regularne monitorowanie czynności wątroby i stężeń elektrolitów. Dinutuksymab b wywiera silny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia dinutuksymabem b pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.InterakcjeNie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie można wykluczyć ryzyka pośredniego zmniejszenia aktywności CYP z powodu większych stężeń TNF-a i IL-6, a co za tym idzie interakcji z innymi stosowanymi równolegle produktami leczniczymi. Nie zaleca się równoczesnego leczenia kortykosteroidami w okresie od 2 tyg. przed 1-szym cyklem leczenia do 1 tyg. po ostatnim cyklu leczenia dinutuksymabem b z uwagi na ich działanie immunosupresyjne, poza stanami zagrażającymi życiu. Należy unikać szczepień w trakcie podawania dinutuksymabu b do 10 tyg. po ostatnim cyklu leczenia, z uwagi na stymulację układu odpornościowego przez dinutuksymab b i możliwe ryzyko rzadkiej toksyczności neurologicznej. Nie zaleca się dożylnego podawania immunoglobulin, ponieważ mogą one kolidować z zależną od dinutuksymabu b cytotoksycznością komórkową.Ciąża i laktacjaBrak danych dotyczących stosowania produktu u kobiet w ciąży. Brak danych z badań na zwierzętach dotyczących działania teratogennego lub embriotoksyczności. Celem dla dinutuksymabu b jest disialogangliozyd (GD2), który ulega ekspresji na powierzchni tkanek neuronalnych, zwłaszcza podczas rozwoju zarodkowo-płodowego, i może przenikać przez łożysko; z tego względu lek podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Produktu leczniczego nie należy stosować w okresie ciąży. Brak danych dotyczących stosowania produktu u kobiet karmiących piersią. Nie wiadomo, czy dinutuksymab b jest wydzielany z mlekiem ludzkim. Podczas leczenia produktem i przez 6 m-cy po podaniu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Wpływ dinutuksymabu b na płodność u ludzi jest nieznany. Specjalne badania wpływu na płodność na zwierzętach nie były prowadzone; jednakże w badaniach toksyczności przeprowadzonych na świnkach morskich i makakach (Cynomolgus) nie zaobserwowano szkodliwego wpływu na organy rozrodcze. Produktu nie należy stosować u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Zaleca się, aby kobiety w wieku rozrodczym stosowały antykoncepcję przez 6 m-cy po zakończeniu leczenia dinutuksymabem b.Działania niepożądaneBezpieczeństwo stosowania dinutuksymabu b oceniano u 514 pacjentów z nerwiakiem zarodkowym wysokiego ryzyka i nawrotowym/opornym na leczenie, którzy otrzymywali lek w formie inf. ciągłej (98) lub w formie powtarzanych codziennych inf. (416). U większości pacjentów stosowano go w skojarzeniu z kwasem 13-cis retynowym, a u 307 pacjentów wraz z IL-2. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były gorączka (88%) i ból (77%), który występował pomimo podawania leków przeciwbólowych. Innymi częstymi działaniami niepożądanymi były: nadwrażliwość (63%), wymioty (57%), biegunka (51%), zespół przesiąkania włośniczek (40%) i niedociśnienie (39%). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia (w tym zapalenie płuc, zakażenie skóry, zakażenie wirusem opryszczki, zapalenie rdzenia kręgowego, zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego), zakażenia związane ze sprzętem medycznym; (często) posocznica. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia; (często) trombocytopenia, leukopenia, limfopenia; (niezbyt często) zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, eozynofilia. Zaburzenia układu immunologicznego: (bardzo często) nadwrażliwość, zespół uwalniania cytokin; (często) reakcja anafilaktyczna; (niezbyt często) choroba posurowicza. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zatrzymanie płynów; (często) zmniejszenie apetytu, hipoalbuminemia, hiponatremia, hipokaliemia, hipofosfatemia, hipomagnezemia, hipokalcemia, odwodnienie. Zaburzenia psychiczne: (często) pobudzenie, niepokój. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) neuropatia obwodowa, drgawki, parestezja, zawroty głowy, drżenie; (niezbyt często) wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii. Zaburzenia oka: (bardzo często) rozszerzenie źrenic, zwężenie źrenicy, obrzęk oka (powieki, okołooczodołowy); (często) oftalmoplegia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zaburzenia akomodacji, nieostre widzenie, światłowstręt. Zaburzenia serca: (bardzo często) tachykardia; (często) niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory, płyn w worku osierdziowym. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) niedociśnienie, zespół przesiąkania włośniczek; (często) nadciśnienie; (niezbyt często) wstrząs hipowolemiczny, choroba wenookluzyjna. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) hipoksja, kaszel; (często) skurcz oskrzeli, duszność, niewydolność oddechowa, nacieki w płucach, obrzęk płuc, wysięk opłucnowy, przyspieszony oddech, skurcz krtani. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) wymioty, biegunka, zaparcia, zapalenie jamy ustnej; (często) nudności, obrzęk warg, wodobrzusze, wzdęcia brzucha, niedrożność jelit, suchość warg; (niezbyt często) zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) uszkodzenie komórek wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) świąd, wysypka, pokrzywka; (często) zapalenie skóry (w tym złuszczające), rumień, suchość skóry, nadmierna potliwość, wybroczyny, reakcja nadwrażliwości na światło. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) skurcze mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) skąpomocz, zatrzymanie moczu, hiperfosfaturia, krwiomocz, białkomocz; (niezbyt często) niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, dreszcze, ból - obejmuje ból brzucha, ból kończyny, ból mięśniowo-szkieletowy, ból w klatce piersiowej, ból stawów, obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy; (często) reakcja w miejscu wstrzyknięcia. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie mc., zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie aktywności GGTP, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny; (często) zmniejszenie mc., zmniejszenie wskaźnika filtracji kłębuszkowej, hipertriglicerydemia, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, wydłużenie czasu protrombinowego, wydłużenie czasu trombinowego. Najczęstsze reakcje nadwrażliwości obejmowały niedociśnienie (39%), pokrzywkę (18%) i skurcz oskrzeli (4%). U 32% pacjentów zgłaszano także zespół uwalniania cytokin. U 3,5% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje anafilaktyczne. Ból występuje zwykle podczas 1-szej inf. dinutuksymabu b i zmniejsza się w kolejnych cyklach leczenia. Pacjenci najczęściej zgłaszali ból brzucha, ból kończyn, ból pleców, ból w klatce piersiowej lub ból stawów. Ogółem w 10% przypadków zespół przesiąkania włośniczek był ciężki (3.-4. stopnia) i częstość jego występowania malała w kolejnych cyklach leczenia. Obejmowały one upośledzenie akomodacji oka możliwe do skorygowania okularami, jak również rozszerzenie źrenic (13%), nieostre widzenie (3%) lub światłowstręt (3%). Działania te na ogół ustępowały po zakończeniu leczenia. Zgłaszano także ciężkie zaburzenia oka takie jak oftalmoplegia (2%) i zanik nerwu wzrokowego. Zgłaszano zarówno neuropatie ruchowe, jak i czuciowe, łącznie u 9% pacjentów. Większość zdarzeń była 1.-2. stopnia i ustępowała. Stosowanie produktu z IL-2 zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w porównaniu z produktem bez IL-2, zwłaszcza pod względem gorączki (92% vs 79%), zespołu przesiąkania włośniczek (50% vs 25%), bólu związanego z dinutuksymabem b (75% vs 63%), niedociśnienia (43% vs 26%) i neuropatii obwodowej (14% vs 7%).PrzedawkowanieNie odnotowano przypadków przedawkowania dinutuksymabu b. W razie przedawkowania należy ściśle monitorować stan pacjenta w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.DziałanieDinutuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, swoiście skierowanym przeciw ugrupowaniu węglowodanowemu disialogangliozydu 2 (GD2), który charakteryzuje się dużą ekspresją na powierzchni komórek nerwiaka zarodkowego. Wykazano, że dinutuksymab b łączy się w warunkach in vitro z liniami komórek nerwiaka zarodkowego, o których wiadomo, że wykazują ekspresję GD2 i powoduje on zarówno cytotoksyczność zależną od dopełniacza (CDC), jak i cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC). W obecności ludzkich komórek efektorowych, w tym jądrzastych komórek krwi obwodowej i granulocytów od zdrowych dawców ludzkich, dinutuksymab b pośredniczył w niszczeniu linii komórkowych nerwiaka zarodkowego i czerniaka w sposób zależny od dawki. Ponadto, w badaniach in vivo wykazano, że dinutuksymab b pozwala na zahamowanie przerzutów do wątroby na syngenicznym mysim modelu przerzutów do wątroby.Skład1 ml konc. zawiera 4,5 mg dinutuksymabu b.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Upośledza !!
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu
Komentarze
[ z 0]