WskazaniaKrwawienia na tle zaburzeń czynnościowych, endometrioza.DawkowanieKrwawienia na tle zaburzeń czynnościowych. Należy zażywać 1 tabl. 3x/dobę przez 10 dni. W większości przypadków zahamuje to krwawienie z macicy, które nie jest związane ze zmianami organicznymi, w ciągu 1-3 dni. Jednakże w celu zapewnienia skuteczności leczenia tabl. należy zażywać przez pełne 10 dni. W ciągu 2-4 dni po zakończeniu leczenia wystąpi krwawienie z odstawienia, porównywalne pod względem obfitości i czasu trwania z normalnym krwawieniem miesiączkowym. Niewielkie krwawienie podczas przyjmowania tabl. Czasami po wstępnym zatrzymaniu krwawienia może wystąpić niewielkie krwawienie. Również w takim przypadku należy kontynuować przyjmowanie produktu. Brak zatrzymania krwawienia, ciężkie krwawienie międzymiesiączkowe: jeśli pomimo prawidłowego zażywania produktu krwawienie z dróg rodnych nie ustanie, należy wziąć pod uwagę inne stany np. polipy, rak szyjki macicy lub rak endometrium, mięśniak, pozostałości tkanki po poronieniu, ciąża pozamaciczna lub zaburzenia krzepnięcia. Zaleca się wtedy stosowne badania. Dotyczy to również przypadków, gdy po początkowym zatrzymaniu krwawienia występuje nawrót stosunkowo silnego krwawienia podczas zażywania tabl. Zapobieganie nawrotom krwawienia. W celu zapobieżenia nawrotom krwawień na tle zaburzeń czynnościowych u pacjentek z cyklami bezowulacyjnymi produkt można podawać profilaktycznie 1 tabl. 1-2x/dobę 16.-25. dnia cyklu (1 dzień cyklu = 1 dzień ostatniego krwawienia). W ciągu kilku dni po zażyciu ostatniej tabl. wystąpi krwawienie z odstawienia. Endometrioza. Leczenie należy rozpocząć pomiędzy 1. a 5. dniem cyklu od 1 tabl. produktu przyjmowanej 2x/dobę. W przypadku plamienia dawkę można zwiększyć do 2 tabl. przyjmowanych 2x/dobę. Jeśli krwawienie ustąpi, należy rozważyć zmniejszenie dawki do dawki początkowej. Leczenie należy prowadzić przez co najmniej 4-6 m-cy. Przy niezakłóconym przyjmowaniu leku owulacja i menstruacja zazwyczaj nie występują.UwagiTabl. należy połykać w całości, popijając niewielką ilością płynu. Jeśli konieczne jest zabezpieczenie antykoncepcyjne, należy stosować dodatkowe, niehormonalne (mechaniczne) metody antykoncepcyjne.PrzeciwwskazaniaNie należy stosować produktu w przypadku wystąpienia poniższych chorób. Jeżeli którakolwiek z poniższych chorób wystąpi podczas stosowania leku należy natychmiast przerwać jego przyjmowanie. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża lub podejrzenie ciąży. Karmienie piersią. Występowanie obecnie lub w przeszłości zaburzeń zakrzepowych lub zakrzepowo-zatorowych żył lub tętnic (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zawał mięśnia sercowego). Występowanie obecnie lub w przeszłości incydentów naczyniowo-mózgowych. Występowanie obecnie lub w przeszłości objawów zwiastunowych zakrzepicy (np. dławicy piersiowej, przemijającego ataku niedokrwiennego mózgu). Występowanie poważnego czynnika ryzyka zakrzepicy żył lub tętnic. Występowanie w przeszłości migrenowych bólów głowy z ogniskowymi objawami neurologicznymi. Cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi. Występowanie obecnie lub w przeszłości ciężkiej choroby wątroby (do czasu powrotu wyników prób czynnościowych wątroby do prawidłowych wartości). Występowanie obecnie lub w przeszłości łagodnych bądź złośliwych nowotworów wątroby. Wystąpienie lub podejrzenie wystąpienia nowotworów hormonozależnych.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościJeśli występuje lub nasili się którykolwiek z poniższych czynników ryzyka, należy rozważyć potencjalne korzyści i ryzyko dla pacjentki przed rozpoczęciem lub kontynuacją podawania produktu. Badania epidemiologiczne wskazują, że stosowanie doustnych środków hamujących owulację zawierających estrogen/progestagen jest związane ze zwiększoną częstością występowania powikłań zakrzepowo-zatorowych. Należy zatem wziąć pod uwagę podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowozatorowych, szczególnie w przypadku choroby zakrzepowo-zatorowej w wywiadzie. Ogólnie uznawane czynniki ryzyka występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) obejmują pozytywny wywiad osobniczy lub rodzinny (ŻChZZ u rodzeństwa lub rodziców w stosunkowo młodym wieku), wiek, otyłość, długotrwałe unieruchomienie, rozległy zabieg chirurgiczny lub rozległy uraz. Należy wziąć pod uwagę podwyższone ryzyko występowania choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie połogu. Należy przerwać stosowanie produktu w przypadku wystąpienia objawów zakrzepów tętniczych lub żylnych lub podejrzenia ich występowania. W rzadkich przypadkach łagodne, a w jeszcze rzadszych złośliwe nowotwory wątroby, obserwowano w przypadku stosowania hormonów takich, jak te występujące w produkcie. W pojedynczych przypadkach te nowotwory mogą prowadzić do wystąpienia zagrażających życiu krwawień do jamy brzusznej. U pacjentek chorych na cukrzycę konieczna jest ścisła obserwacja medyczna. Obserwowano rzadkie przypadki ostudy, szczególnie u kobiet z ostudą ciężarnych w wywiadzie. Kobiety ze skłonnością do ostudy powinny unikać słońca lub promieniowania ultrafioletowego w czasie stosowania produktu. Pacjentki z zaburzeniami depresyjnymi w wywiadzie należy dokładnie monitorować i przerwać stosowanie produktu, jeśli wystąpi nawrót ciężkiej depresji. Przed rozpoczęciem lub ponownym wdrożeniem leczenia produktem należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny oraz przeprowadzić badanie lekarskie mając na względzie przeciwwskazania oraz ostrzeżenia specjalne. Czynności te należy powtarzać okresowo w czasie stosowania produktu. Częstość oraz charakter tych badań powinny być ustalone indywidualnie dla każdej pacjentki, w oparciu o ustalone wytyczne. Badania te powinny obejmować badanie narządów miednicy mniejszej z badaniem cytologicznym wymazu z szyjki macicy włącznie, badanie brzucha, badanie piersi oraz pomiar ciśnienia krwi. Natychmiastowe przerwanie stosowania leku: wystąpienie migrenowych bólów głowy po raz 1-szy lub częstsze występowanie niezwykle silnych bólów głowy, nagłe zaburzenia percepcji, początkowe objawy zakrzepowego zapalenia żył lub choroby zatorowo-zakrzepowej (np. ból lub puchnięcie kończyn dolnych, ostre bóle podczas oddychania lub kaszlu bez wyraźnego powodu), ból i uczucie ucisku w klatce piersiowej, planowane zabiegi chirurgiczne (z 6-tyg. wyprzedzeniem), unieruchomienie (np. po wypadku), pojawienie się żółtaczki, pojawienie się bezżółtaczkowego zapalenia wątroby, uogólniony świąd, znaczące podwyższenie ciśnienia tętniczego krwi, ciąża. Produkt zawiera laktozę jednowodną. Produktu nie powinny przyjmować pacjentki z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp czy zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Dodatkowe ostrzeżenia wynikające z częściowego metabolizowania noretysteronu do etynyloestradiolu. Po podaniu doustnym noretysteron jest częściowo metabolizowany do etynyloestradiolu, w wyniku czego dochodzi do ekspozycji na dawkę około 4-6 µg etynyloestradiolu na 1 mg przyjętego doustnie noretysteronu/octanu noretysteronu. Ze względu na częściowe przekształcanie noretysteronu w etynyloestradiol, należy oczekiwać, że produkt będzie wykazywał podobne działania farmakologiczne jak złożone doustne środki antykoncepcyjne. W związku z tym należy dodatkowo uwzględnić ogólne ostrzeżenia związane ze stosowaniem złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych. Zaburzenia krążenia. Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest największe w 1-szym roku stosowania u kobiet, które rozpoczynają po raz 1-szy przyjmowanie złożonego doustnego produktu antykoncepcyjnego lub kiedy ponownie rozpoczynają stosowanie po przynajmniej jedno miesięcznej przerwie w przyjmowaniu złożonego doustnego produktu antykoncepcyjnego. Wyniki badań epidemiologicznych pokazują, że żylna choroba zakrzepowo-zatorowa u pacjentek stosujących doustne produkty antykoncepcyjne z małą zawartością estrogenów (<50 µg etynyloestradiolu) występuje u około 20-40 przypadków na 100 000 kobietolat w porównaniu z 5 do 10 przypadków na 100 000 kobietolat u pacjentek nie stosujących doustnych produktów antykoncepcyjnych. Stosowanie wszystkich złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych wiąże się ze zwiększonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w porównaniu z sytuacją kiedy nie stosuje się produktów z tej grupy. Zwiększone ryzyko występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest mniejsze w porównaniu do ryzyka związanego z ciążą, gdzie szacuje się 60 przypadków na 100 000 ciąż. Choroba zakrzepowo-zatorowa jest śmiertelna w 1-2% przypadków. Podczas stosowania wszystkich złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych może wystąpić ŻChZZ pod postacią zakrzepicy żył głębokich i/lub zatorowości płucnej. U kobiet stosujących złożone doustne produkty antykoncepcyjne bardzo rzadko opisywano występowanie zakrzepicy w innych naczyniach krwionośnych np.: żył i tętnic wątrobowych, krezkowych, nerkowych, siatkówki. Nie ustalono jednoznacznie związku pomiędzy występowaniem wymienionych powyżej działań niepożądanych, a stosowaniem złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych. Zaburzenia zatorowe żył lub tętnic, zaburzenia zakrzepowo zatorowe lub incydenty naczyniowo-mózgowe mogą zawierać następujące objawy: nietypowy, jednostronny ból i/lub obrzęk nogi; nagły, silny ból w klatce piersiowej, który może promieniować do lewego ramienia; nagła duszność; nagłe napady kaszlu; nietypowy, nasilony i długotrwały ból głowy; nagła częściowa lub całkowita utrata wzroku; podwójne widzenie; niewyraźna mowa lub afazja; zawroty głowy; utrata przytomności z lub bez napadów ogniskowych; uczucie osłabienia lub silne drętwienie połowicze lub w jednej części; zaburzenia motoryczne; „ostry” brzuch. U kobiety z wieloma czynnikami ryzyka lub z większym nasileniem określonego czynnika ryzyka należy brać pod uwagę możliwość podwyższonego łącznego ryzyka wystąpienia zakrzepicy. Takie zwiększone ryzyko może być większe niż zwykła suma ryzyka wynikającego z poszczególnych czynników. W przypadku ujemnego wyniku oceny stosunku korzyści do ryzyka nie należy przepisywać złożonego doustnego produktu antykoncepcyjnego. Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia powikłań żylnych lub tętniczych zaburzeń zatorowych, zaburzeń zakrzepowo-zatorowych lub incydentów naczyniowo-mózgowych: wiek; otyłość (BMI - wskaźnik masy ciała powyżej 30 kg/m2); dodatni wywiad rodzinny (występowanie żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych u rodzeństwa lub rodziców w stosunkowo młodym wieku). Jeżeli podejrzewa się predyspozycje genetyczne, przed podjęciem decyzji o zastosowaniu jakiegokolwiek złożonego doustnego produktu antykoncepcyjnego, pacjentka powinna poradzić się lekarza; długotrwałe unieruchomienie, rozległa operacja, jakikolwiek zabieg chirurgiczny w obrębie kończyn dolnych lub poważny uraz. W powyższych sytuacjach zaleca się zaprzestanie stosowania złożonego doustnego produktu antykoncepcyjnego (na co najmniej 4 tyg. przed planowanym zabiegiem chirurgicznym) i niewznawianie przyjmowania produktu przed upływem 2 tyg. do czasu powrotu pacjentki do pełnej sprawności ruchowej; palenie tytoniu (ryzyko to dodatkowo wzrasta u kobiet powyżej 35 lat); dyslipoproteinemia; nadciśnienie tętnicze; migrena; wady zastawkowe serca; migotanie przedsionków. Istnieją rozbieżności dotyczące wpływu żylaków oraz zakrzepowego zapalenia żył powierzchniowych na patogenezę żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Do innych chorób sprzyjających wystąpieniu działań niepożądanych ze strony układu krążenia zalicza się cukrzycę, toczeń rumieniowaty układowy (ang. SLE), zespół hemolityczno-mocznicowy, przewlekłe nieswoiste zapalenia jelit (chorobę Leśniowskiego - Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) oraz niedokrwistość sierpowatokrwinkową. Zwiększenie częstości występowania i nasilenia migrenowych bólów głowy w trakcie przyjmowania złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych może stanowić objaw prodromalny udaru niedokrwiennego mózgu oraz wymagać natychmiastowego zaprzestania stosowania złożonego produktu antykoncepcyjnego. Czynniki biochemiczne, które mogą wskazywać na wrodzoną lub nabytą predyspozycję do zakrzepicy żył lub tętnic to: oporność na aktywowane białko C, hiperhomocysteinemię, niedobór antytrombiny III, niedobór białka C, niedobór białka S, występowanie przeciwciał antyfosfolipidowych (przeciwciała antykardiolipinowe, antykoagulant toczniowy). Rozważając stosunek ryzyka i korzyści, należy również uwzględnić, że właściwe leczenie danej choroby może zmniejszać ryzyko zakrzepicy oraz że ryzyko związane z ciążą jest większe niż ryzyko wynikające ze stosowania złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych zawierających małe dawki estrogenu (<0,05 mg etynyloestradiolu). W niektórych badaniach epidemiologicznych wykazano wzrost ryzyka wystąpienia raka szyjki macicy u kobiet długotrwale stosujących złożone doustne produkty antykoncepcyjne. Wciąż istnieją jednak rozbieżności dotyczące wpływu dodatkowych czynników, takich jak zachowania seksualne oraz zakażenia ludzkim wirusem brodawczaka (HPV). W metaanalizie 54 badań epidemiologicznych wykazano, że istnieje nieznacznie zwiększone ryzyko względne (ang. RR=1,24) wystąpienia raka piersi u kobiet aktualnie stosujących złożone doustne produkty antykoncepcyjne. Zwiększone ryzyko stopniowo zanika w ciągu 10 lat od zakończenia przyjmowania złożonego doustnego produktu antykoncepcyjnego. Rak piersi rzadko występuje u kobiet przed 40 rż. Tak więc zwiększona liczba rozpoznań tego nowotworu u kobiet aktualnie lub niedawno stosujących złożony doustny produkt antykoncepcyjny jest niewielka w stosunku do całkowitego ryzyka wystąpienia raka piersi. We wspomnianych badaniach nie dostarczono dowodów na istnienie związku przyczynowo-skutkowego. Obserwowane zwiększone ryzyko może wynikać z wcześniejszego rozpoznawania raka piersi u kobiet stosujących złożone doustne produkty antykoncepcyjne, skutków biologicznych złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych lub obu tych czynników łącznie. U kobiet, które stosowały złożone doustne produkty antykoncepcyjne, rozpoznawany rak piersi jest zwykle mniej zaawansowany klinicznie niż u kobiet, które nigdy nie stosowały tych produktów. Nowotwory złośliwe mogą stanowić zagrożenie dla życia lub mogą prowadzić do zgonu. Inne stany. U wielu kobiet przyjmujących złożone doustne produkty antykoncepcyjne obserwowano niewielkie zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, jednak rzadko rozpoznawano istotne klinicznie zwiększenie ciśnienia. Jednak jeżeli podczas przyjmowania złożonego doustnego produktu antykoncepcyjnego dojdzie do wystąpienia utrwalonego nadciśnienia tętniczego, lekarz powinien rozważyć zaprzestanie stosowania złożonego doustnego produktu antykoncepcyjnego i wdrożenie leczenia przeciwnadciśnieniowego. Jeżeli istnieją wskazania, to po uzyskaniu prawidłowych wartości ciśnienia tętniczego na skutek leczenia przeciwnadciśnieniowego można ponownie rozpocząć stosowanie złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych. Opisywano występowanie następujących stanów lub pogorszenie ich przebiegu zarówno w czasie ciąży, jak i podczas stosowania złożonego doustnego produktu antykoncepcyjnego, jednak nie dowiedziono w pełni istnienia związku pomiędzy tymi stanami a stosowaniem złożonego doustnego produktu antykoncepcyjnego: żółtaczka i/lub świąd związane z zastojem żółci, kamica żółciowa, porfiria, toczeń rumieniowaty układowy, zespół hemolityczno-mocznicowy, pląsawica Sydenhama, opryszczka ciężarnych, utrata słuchu związana z otosklerozą. U kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub pogarszać objawy tej choroby. Ostre lub przewlekłe zaburzenia czynności wątroby mogą wymagać przerwania stosowania złożonego doustnego produktu antykoncepcyjnego do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do wartości prawidłowych. Nawrót żółtaczki cholestatycznej, która po raz 1-szy wystąpiła w ciąży lub podczas poprzedniego stosowania hormonów płciowych, wymaga zaprzestania przyjmowania złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych. Wykazano związek pomiędzy stosowaniem złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych i chorobą Leśniowskiego-Crohna oraz wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Nie jest znany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeInterakcje prowadzące do zwiększonego klirensu hormonów płciowych mogą powodować zmniejszenie skuteczności terapeutycznej produktu. Interakcje tego typu wykazano w przypadku wielu leków indukujących enzymy wątroby (np. fenytoina, barbiturany, prymidon, karbamazepina, ryfampicyna, okskarbazepina, dziurawiec zwyczajny oraz ryfabutyna); podobne działanie jest również podejrzewane w przypadku gryzeofulwiny. Progestageny mogą zakłócać metabolizm innych leków. Tym samym mogą wpływać na ich stężenie w osoczu i tkankach (np. cyklosporyny). Uwaga: w celu określenia potencjalnych interakcji należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi stosowanych jednocześnie preparatów. Stosowanie progestagenów może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym na biochemiczne parametry czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenie białek osocza (nośnikowych), np. globulin wiążących kortykosteroidy oraz frakcji lipidów / lipoprotein, parametry metabolizmu węglowodanów oraz parametry krzepliwości i fibrynolizy. Zmiany na ogół mieszczą się w normie dla poszczególnych badań laboratoryjnych.Ciąża i laktacjaStosowane produktu w czasie ciąży jest przeciwwskazane. Produktu nie należy podawać w okresie karmienia piersią.Działania niepożądaneDziałania niepożądane występują częściej podczas 1-szych m-cy stosowania produktu i ustępują w trakcie leczenia. Oprócz działań niepożądanych, u pacjentów stosujących lek obserwowano następujące działania niepożądane, chociaż nie we wszystkich przypadkach można było potwierdzić związek przyczynowy ze stosowanym produktem. Zaburzenia układu immunologicznego: (rzadko) reakcje nadwrażliwości. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy; (niezbyt często) migrena. Zaburzenia oka: (bardzo rzadko) zaburzenia widzenia. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo rzadko) duszności. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (rzadko) pokrzywka, wysypka. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (bardzo często) krwawienie z macicy/ pochwy w tym plamienie (we wskazaniu „endometrioza”), skąpe miesiączki (we wskazaniu „endometrioza”); brak miesiączki (we wskazaniu „endometrioza”). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) obrzęk. Do opisu niektórych działań niepożądanych, ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowano najbardziej odpowiednie terminy MedDRA.PrzedawkowanieBadania toksyczności ostrej noretysteronu octanu na zwierzętach nie wykazały ryzyka ciężkich działań niepożądanych w przypadku nieumyślnego przyjęcia wielokrotności dobowej dawki terapeutycznej.DziałanieNoretysteron jest silnym progestagenem. Całkowita przemiana błony śluzowej trzonu macicy z fazy proliferacyjnej do fazy wydzielniczej u kobiet poddawanych działaniu estrogenów następuje po doustnym podaniu noretysteronu w dawce 100-150 mg na cykl. Progestagenne działanie noretysteronu na endometrium stanowi podstawę leczenia krwawień na tle zaburzeń czynnościowych oraz endometriozy.Skład1 tabl. zawiera 5 mg noretysteronu octanu.
Rx
GrejpfrutLek może wchodzić w interakcje z sokiem grejpfrutowym. Sok grejpfrutowy może nasilić wchłanianie leku z przewodu pokarmowego, a co za tym idzie zwiększyć jego stężenie w organizmie i nasilić działanie, nawet do wystąpienia działania toksycznego.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
LukrecjaLukrecja (glycyrrhizina) w cukierkach, tabletkach wykrztuśnych i innych produktach prowadzi do nadmiernej utraty potasu przez organizm, prowadzącej do hipokaliemii. Diuretyk pętlowy zwiększa wydalanie jonów potasowych, chlorkowych, magnezowych, wapniowych i fosforanowych, co może powodować osłabienie, kurcze i bóle mięśni, porażenia, zaburzenia przewodzenia i rytmu serca oraz zatrzymanie krążenia. Hipokaliemia powoduje zwiększenie toksycznego działania glikozydów naparstnicy na mięsień sercowy (potas współzawodniczy z naparstnicą o miejsce wiązania z enzymem warunkującym działanie pompy sodowo-potasowej. Interakcja lukrecja-naparstnica może powodować bradykardię, blok zatokowo-przedsionkowy, częstoskurcz przedsionkowy z blokiem i częstoskurcz węzłowy.
Komentarze
[ z 0]