WskazaniaZłośliwy międzybłoniak opłucnej: produkt w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany do stosowania u pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej, nieleczonych wcześniej chemioterapią. Niedrobnokomórkowy rak płuca: produkt w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Produkt leczniczy monoterapii jest wskazany do stosowania jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa.DawkowanieProdukt leczniczy w skojarzeniu z cisplatyną. Zalecana dawka produktu leczniczego wynosi 500 mg/m2 pc. Produkt należy podawać we wlewie dożylnym (iv.) w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m2 pc. Cisplatynę należy podawać we wlewie w ciągu 2 h, rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetreksedu pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej ilości przed i/lub po podaniu cisplatyny (szczegółowe dane na temat cisplatyny można znaleźć w ChPL leku). Produkt leczniczy w monoterapii: w przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddawanych wcześniej chemioterapii zalecana dawka produktu leczniczego wynosi 500 mg/m2 pc. Produkt należy podawać we wlewie dożylnym (iv.) w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Premedykacja: w celu ograniczenia częstości występowania i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania leku i następnego dnia pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu, podawanego doustnie, 2x/dobę. W celu ograniczenia objawów toksyczności pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również otrzymywać suplementację witaminową. Codziennie należy podawać doustnie kwas foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający ten związek (350-1000 µg). W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć, co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. W tyg. poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co 3 cykle leczenia pacjenci muszą także otrzymywać domięśniowo wit. B12 (1000 µg). Kolejne wstrzyknięcia wit. B12 można wykonywać w dniu podania pemetreksedu. Kontrola stanu pacjenta: przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapeutyku należy wykonać badania krwi oceniające czynności nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ang. ANC) ł1500 komórek/mm3, liczba płytek krwi ł100 000 komórek/mm3, CrCl ł45 ml/min, bilirubina całkowita Ł1,5x górna granica wartości uznanych za prawidłowe; fosfataza zasadowa, AspAT, AlAT Ł3x górna granica wartości uznanych za prawidłowe. U pacjentów z przerzutami guza do wątroby dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT Ł5-krotnej wartości uznanej za prawidłowe. Modyfikacja dawki. Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi oznaczonych podczas poprzedniego cyklu lub największego nasilenia objawów toksyczności, przy którym nie wystąpiły zmiany w obrazie krwi. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta. Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie zgodnie z zasadami przedstawionymi w tabelach 1, 2 i 3, które odnoszą się zarówno do stosowania produktu leczniczego w monoterapii, jak i w skojarzeniu pemetreksedu z cisplatyną. Modyfikacja dawki pemetreksedu (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny - zmiany w obrazie krwi: najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów <500/mm3 i najmniejsza liczba płytek krwi ł50 000/mm3: 75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu jak i cisplatyny); najmniejsza liczba płytek krwi <50 000/mm3 bez względu na to, jaka jest najmniejsza liczba neutrofilów: 75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu jak i cisplatyny); najmniejsza liczba płytek krwi <50 000/mm3 oraz krwawienia bez względu na to, jaka jest najmniejsza liczba neutrofilów: 50% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu jak i cisplatyny). Jeżeli wystąpią działania niepożądane ł3. stopnia, inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie produktu leczniczego aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Ponowne leczenie należy rozpocząć zgodnie z wytycznymi, szczegóły patrz ChPL. Modyfikacja dawki pemetreksedu (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny - działania toksyczne inne niż zmiany w obrazie krwi: jakiekolwiek działania niepożądane stopnia 3. lub 4. z wyjątkiem zapalenia błon śluzowych: dawka pemetreksedu (mg/m2) - 75% poprzedniej dawki; dawka cisplatyny (mg/m2) - 75% poprzedniej dawki; biegunka wymagająca hospitalizacji (bez względu na nasilenie) lub biegunka stopnia 3. lub 4.: dawka pemetreksedu (mg/m2) - 75% poprzedniej dawki; dawka cisplatyny (mg/m2) - 75% poprzedniej dawki; zapalenie błon śluzowych stopnia 3. lub 4.: dawka pemetreksedu (mg/m2) - 50% poprzedniej dawki; dawka cisplatyny (mg/m2) - 100% poprzedniej dawki. Jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej, dawkę pemetrexedu i cisplatyny należy zmodyfikować zgodnie z danymi zawartymi poniżej. W przypadku wystąpienia toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać. Modyfikacja dawki pemetreksedu (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny - toksyczność neurologiczna: nasilenie objawów wg CTC 0-1: 100% poprzedniej dawki pemetreksedu i cisplatyny (mg/m2); nasilenie objawów wg CTC 2: 100% poprzedniej dawki pemetreksedu (mg/m2), 50% poprzedniej dawki cisplatyny (mg/m2). Leczenie pemetreksedem należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub innego rodzaju stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4. Pacjenci w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych nie stwierdzono, by osoby w wieku 65 lat i starsze były w większym stopniu narażone na działania niepożądane, w porównaniu z osobami w wieku poniżej 65 lat. Brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów. Dzieci i młodzież. Stosowanie produktu leczniczego u dzieci i młodzieży, nie jest właściwe w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca. Zaburzenia czynności nerek. (Obniżenie GFR obliczane na podstawie standardowego wzoru Cockcrofta i Gaulta lub przez pomiar przesączania kłębuszkowego metodą klirensu Tc99m-DPTA z surowicy): pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki. W badaniach klinicznych nie stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów) u pacjentów z CrCl ł45 ml/min. Nie zebrano dostatecznych danych na temat stosowania pemetreksedu u pacjentów z CrCl mniejszym niż 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u tych pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby. Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, całkowitym stężeniem bilirubiny a farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby jak np. zwiększenie stężenia bilirubiny >1,5 krotnie powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe i/lub zwiększenie aktywności aminotransferaz >3-krotnie powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów bez przerzutów nowotworu do wątroby) lub >5-krotnie powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby).UwagiProdukt leczniczy można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego, patrz ChPL. Produkt leczniczy należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz ChPL.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Kobiety karmiące piersią. Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej febrze (żółtej gorączce). Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościPemetreksed może wywoływać mielosupresję, objawiającą się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością (lub pancytopenią). Wystąpienie tego powikłania oznacza zazwyczaj konieczność zmniejszenia dawki produktu leczniczego. Podczas leczenia należy obserwować, czy nie występują objawy mielosupresji. Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów wzrośnie co najmniej do poziomu 1 500 komórek/mm3, a liczba płytek krwi wzrośnie co najmniej do poziomu 100 000 komórek/mm3. Decyzje o zmniejszeniu dawki produktu leczniczego podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu najmniejszych wartości liczby neutrofilów i płytek krwi i największego stopnia nasilenia objawów toksyczności niehematologicznej. U pacjentów, którzy przyjmowali kwas foliowy i wit. B12 przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem stwierdzono mniejszą toksyczność oraz zmniejszenie częstości występowania działań niepożądanych hematologicznych i niehematologicznych stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i wit. B12 w celu ograniczenia działań niepożądanych związanych z leczeniem. U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie podawano kortykosteroidów, obserwowano odczyny skórne. Częstość występowania i nasilenie odczynów skórnych może zmniejszyć wcześniejsze podanie deksametazonu (lub innego równoważnego leku). W badaniach pemetreksedu nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z ClCr poniżej 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u pacjentów z ClCr poniżej 45 ml/min. Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (ClCr 45-79 ml/min) powinni unikać przyjmowania NLPZ takich jak ibuprofen i ASA (>1,3 g/dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania produktu leczniczego i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu. U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim T0,5 na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania produktu leczniczego i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu. Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek. U większości pacjentów, u których pojawiły się te zaburzenia stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę. Wpływ płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został w pełni określony. W badaniu 2. fazy, u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilnym płynem w trzeciej przestrzeni, po podaniu dawki pemetreksedu nie obserwowano różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego też, należy rozważyć wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, jednak może nie być to konieczne. Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy. W związku z tym przed podaniem leków należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz przed i/lub po ich podaniu płyny w odpowiedniej ilości. Ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo-mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu. Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku, gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, występowały wcześniej czynniki ryzyka chorób układu krążenia. U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się upośledzenie układu odpornościowego. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych. Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Zaleca się, aby mężczyźni dojrzali płciowo nie decydowali się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 6 m-cy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę dotyczącą przechowywania nasienia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem. U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tych pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków promieniouwrażliwiających. U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tyg. lub lat poddawani byli radioterapii zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych. Nie przeprowadzano badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Donoszono jednak o występowaniu znużenia u osób leczonych pemetreksedem. Należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli wystąpi ten objaw.InterakcjePemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Równoczesne stosowanie produktów leczniczych nefrotoksycznych (np. antybiotyków aminoglikozydowych, diuretyków pętlowych, związków platyny, cyklosporyny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z produktami leczniczymi z wyżej wymienionych grup. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować ClCr. Równoczesne stosowanie substancji, które również są wydzielane w cewkach nerkowych (np. probenecydu, penicyliny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z takimi produktami leczniczymi. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować ClCr. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (ClCr ł80 ml/min), stosowanie dużych dawek NLPZ, takich jak ibuprofen >1600 mg/dobę) oraz ASA w większych dawkach (ł1,3 g/dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu a w konsekwencji zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność podczas stosowania dużych dawek NLPZ oraz ASA równocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (ClCr ł80 ml/min). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (ClCr 45-79 ml/min), należy unikać równoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np. z ibuprofenem) lub z ASA w dużych dawkach 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania produktu leczniczego i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu. Z powodu braku informacji dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym T0,5 takich jak piroksykam lub rofekoksyb, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek należy przerwać stosowanie tych leków w okresie co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dzień podania produktu leczniczego i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu. Jeśli jednoczesne stosowanie leków z grupy NLPZ jest konieczne, pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem toksyczności, zwłaszcza mielosupresji i toksyczności ze strony układu pokarmowego. Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Z badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby wynika, że nie należy oczekiwać klinicznie istotnego hamowania przez pemetreksed procesu oczyszczania metabolicznego produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2. Interakcje typowe dla wszystkich leków cytotoksycznych: ze względu na zwiększone zagrożenie zakrzepami u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe, często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych środków przeciwzakrzepowych i leków przeciwnowotworowych wiążą się z koniecznością częstszego pomiaru wskaźnika INR, jeżeli podjęto decyzję o podawaniu pacjentowi leków przeciwzakrzepowych. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane: szczepionka przeciwko żółtej febrze - możliwość wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego. Szczepionki żywe atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej febrze , której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) - możliwość wystąpienia układowego odczynu mogącego prowadzić do zgonu pacjenta. Ryzyko wystąpienia odczynu jest większe u pacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją (poliomyelitis).Ciąża i laktacjaAntykoncepcja u mężczyzn i kobiet: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia pemetreksedem. Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Dojrzali płciowo mężczyźni nie powinni decydować się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 6 m-cy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Brak danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, jednak należy podejrzewać, że pemetreksed stosowany w okresie ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powoduje poważne uszkodzenia płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ produktu leczniczego na rozrodczość. Pemetreksedu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu okazuje się to konieczne. Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka matki. Nie można wykluczyć występowania objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki leczonej pemetreksedem. W okresie leczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę dotyczącą przechowywania nasienia.Działania niepożądaneDo najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii i w skojarzeniu należą: zahamowanie czynności szpiku objawiające się niedokrwistością, neutropenią, leukopenią, trombocytopenią; objawy toksyczności w obrębie układu pokarmowego takie jak: jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych i zapalenie jamy ustnej. Do innych działań niepożądanych należą: nefrotoksyczność, zwiększona aktywność aminotransferaz, łysienie, zmęczenie, odwodnienie, wysypka, zakażenie i/lub) sepsa i neuropatia. Rzadko obserwowane objawy to: zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Poniżej przedstawiono częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych obserwowanych u ponad 5% pacjentów z ogólnej liczby 168 pacjentów chorych na międzybłoniaka opłucnej, których przydzielono w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną w skojarzeniu z pemetreksedem i 163 pacjentów z międzybłoniakiem, których przydzielono do grupy otrzymującej cisplatynę w monoterapii. W obu grupach wszystkim pacjentom (nie leczonym wcześniej chemioterapią) podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i wit. B12. Działania niepożądane występujące z tą samą częstością są przedstawione w kolejności zmniejszającego się nasilenia objawów. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutrofile/granulocyty - zmniejszona liczba, leukocyty - zmniejszona liczba, leukocyty zmniejszona liczba, płytki krwi - zmniejszona liczba. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) odwodnienie. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) neuropatia nerwów czuciowych; (często) zaburzenia smaku. Zaburzenia oka: (często) zapalenie spojówek, Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, zapalenie jamy ustnej i/lub zapalenie gardła , nudności, jadłowstręt, zaparcie; (często) niestrawność. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, łysienie. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo często) kreatynina - zwiększenie stężenia, zmniejszenie ClCr. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) znużenie (szczególy działań niepożądanych -patrz ChPL). Wartość progową częstości występowania wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu i cisplatyny. Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u ł1% i Ł5% pacjentów, przydzielonych losowo do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem obejmują niewydolność nerek, zakażenia, gorączkę, gorączkę neutropeniczną, zwiększenie aktywności AspAT, AlAT i GGT, pokrzywkę i ból w klatce piersiowej. Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem obejmują arytmię i neuropatię nerwów ruchowych.Poniżej przedstawiono częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych, które wystąpiły u ponad 5% pacjentów z ogólnej liczby 265 osób przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej pemetreksedem w monoterapii z suplementacją kwasu foliowego i wit. B12 i 276 pacjentów przydzielonych do grupy otrzymującej docetaksel w monoterapii. U wszystkich pacjentów rozpoznano miejscowo zaawansowany lub dający przerzuty niedrobnokoniedrobnokomórkowy rak płuca. Wszyscy pacjenci byli wcześniej poddani chemioterapii. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutrofile/ granulocyty - zmniejszona liczba, leukocyty - zmniejszona liczba, hemoglobina - zmniejszone stężenie; (często) płytki krwi - zmniejszona liczba. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, zapalenie jamy ustnej i/lub zapalenie gardła, nudności, jadłowstręt; (często) zaparcia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) AlAT - zwiększenie, AspAT - zwiększenie. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka i/lub łuszczenie skóry; (często) świąd, łysienia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) znużenie; (często) gorączka (szczególy działań niepożądanych -patrz ChPL). Przyjęto 5% jako wartość progową częstości występowania wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu. Klinicznie istotne objawy toksyczności zgodne z CTC, które stwierdzono u ł1% i Ł5% pacjentów, przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem obejmują zakażenie bez neutropenii, gorączkę neutropeniczną, reakcję alergiczną i/lub nadwrażliwość, zwiększenie stężenia kreatyniny, neuropatię nerwów ruchowych, neuropatię nerwów czuciowych, rumień wielopostaciowy i ból brzucha. Klinicznie istotne objawy toksyczności zgodne z CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem, to arytmie nadkomorowe. Stwierdzono podobieństwo istotnych klinicznie objawów toksyczności stopnia 3. i 4. obserwowanych w badaniach laboratoryjnych wykonanych w przebiegu 3 badań 2. fazy z zastosowaniem pemetreksedu w monoterapii (n = 164) i w opisanym wyżej badaniu 3. fazy, również dotyczącym zastosowania pemetreksedu w monoterapii. Różnice dotyczyły częstości występowania neutropenii (odpowiednio 12,8% i 5,3%) i podwyższonej aktywności aminotransferazy alaninowej (odpowiednio 15,2% i 1,9%). Stwierdzone różnice prawdopodobnie wynikały ze zróżnicowania populacji pacjentów, ponieważ w badaniach 2. fazy uczestniczyły zarówno pacjentki z rakiem piersi niepoddawane wcześniej chemioterapii, jak i pacjentki wcześniej intensywnie leczone z powodu raka piersi, z wykrytymi wcześniej przerzutami do wątroby i/lub nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby przed rozpoczęciem badań. Poniżej przedstawiono częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych potencjalnie związanych ze stosowaniem leku jakie zgłoszono u >5% z 839 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, których przydzielono w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną w skojarzeniu z pemetreksedem i u 830 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej cisplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną. Wszyscy pacjenci otrzymali badaną terapię jako 1-szy rzut leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. W obu grupach wszystkim pacjentom podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i wit. B12. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) hemoglobina - zmniejszone stężenie; neutrofile/granulocyty - zmniejszona liczba, leukocyty - zmniejszona liczba, płytki krwi - zmniejszona liczba. Zaburzenia układu nerwowego: (często) neuropatia nerwów czuciowych, zaburzenia smaku. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, wymioty, jadłowstręt, zaparcie, zapalenie jamy ustnej i/lub zapalenie gardła, biegunka bez kolostomii; (często) niestrawność i/lub zgaga. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) łysienie; (często) wysypka i/lub łuszczenie skóry. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo często) zwiększenie stężenia kreatyniny. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu: (bardzo często) znużenie (szczególy działań niepożądanych - patrz ChPL). Przyjęto 5% jako wartość progową częstości występowania wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu i cisplatyny. Klinicznie istotne objawy toksyczności, które stwierdzono u ł1% i Ł5% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem obejmują zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zakażenia, gorączkę neutropeniczną, niewydolność nerek, gorączką, odwodnienie, zapalenie spojówek i zmniejszenie ClCr. Klinicznie istotne objawy toksyczności, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem obejmują zwiększenie aktywności GGT, ból w klatce piersiowej, arytmią i neuropatię nerwów ruchowych. Istotne klinicznie objawy toksyczności w grupach z podziałem według płci były podobne do tych obserwowanych w całkowitej populacji pacjentów otrzymujących pemetreksed i cisplatynę. Poniżej przedstawiono częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych potencjalnie związanych ze stosowaniem leku jakie zgłoszono u >5% z 800 pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej pemetreksed w monoterapii i u 402 pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej placebo, w badaniu poświęconym ocenie leczenia podtrzymującego z zastosowaniem pemetreksedu w monoterapii (JMEN: n = 663) oraz badaniu poświęconym ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem (PARAMOUNT: n = 539). U wszystkich pacjentów rozpoznano niedrobnokomórkowego raka płuca w stopniu zaawansowania IIIB lub IV i zastosowano wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny. W obu grupach wszystkim pacjentom podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i wit. B12. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) hemoglobina - zmniejszone; (często) leukocyty - zmniejszona liczba, neutrofile - zmniejszona liczba. Zaburzenia układu nerwowego: (często) neuropatia nerwów czuciowych. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, jadłowstręt; (często) wymioty, zapalenie błony śluzowej i/lub zapalanie jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności AlAT (SGPT), zwiększenie aktywności AspAT (SGOT). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka i/lub łuszczenie skóry. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) znużenie; (często) ból. obrzęk. Zaburzenia nerek: (często) zaburzenia nerek (szczególy działań niepożądanych - patrz ChPL). Klinicznie istotne objawy toksyczności (każdego stopnia) wg CTC, które stwierdzono u ł1% i Ł5% pacjentów, przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem obejmują gorączkę neutropeniczną, zakażenie, zmniejszoną liczbę płytek krwi, biegunkę, zaparcie, łysienie, świąd, gorączkę (bez neutropenii), chorobę warstwy powierzchniowej gałki ocznej (w tym zapalenie spojówek), wzmożone łzawienie, zawroty głowy i neuropatię nerwów ruchowych. Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej pemetreksedem obejmują reakcję alergiczną i/lub nadwrażliwość, rumień wielopostaciowy, arytmię nadkomorową i zatorowość płucną. Bezpieczeństwo oceniono u pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grup otrzymujących pemetreksed (n = 800). Częstość występowania zdarzeń niepożądanych została określona na podstawie zgłoszeń od pacjentów, którzy otrzymali Ł6 cykli leczenia podtrzymującego pemetreksedem (n = 519) i porównana z częstością obserwowaną u pacjentów, którzy otrzymali >6 cykli leczenia pemetreksedem (n = 281). Obserwowano zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych (wszystkich stopni) wraz z wydłużeniem czasu ekspozycji. Obserwowano istotne zwiększenie częstości występowania neutropenii stopnia 3. lub 4. potencjalnie związanej ze stosowaniem leku w przypadku dłuższego stosowania pemetreksedu (Ł6 cykli: 3,3%, >6 cykli: 6,4%: p = 0,046). Nie obserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania innych poszczególnych działań niepożądanych stopnia 3., 4. lub 5. w przypadku dłuższego stosowania produktu leczniczego. W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu obserwowano niezbyt częste ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia i zdarzenia mózgowo-naczyniowe w tym zawał mięśnia sercowego, dusznicę bolesną, udar naczyniowy mózgu i przemijający atak niedokrwienny, występujące zwykle wtedy, gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, stwierdzono wcześniej obciążenie czynnikami ryzyka chorób układu krążenia. Rzadkie przypadki zapalenia wątroby, potencjalnie ciężkie, były zgłaszane podczas prowadzenia badań klinicznych z pemetreksedem. Podczas badań klinicznych z pemetreksedem niezbyt często obserwowano pancytopenię. Podczas badań klinicznych, u pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki zapalenia okrężnicy (w tym krwawienie z jelit i odbytu, czasami prowadzące do zgonu, perforację jelit, martwicę jelit i zapalenie jelita ślepego). Podczas badań klinicznych u pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc z niewydolnością oddechową, czasami prowadzące do zgonu. U pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki obrzęków. Podczas badań klinicznych z pemetreksedem niezbyt często obserwowano zapalenie przełyku i/lub popromienne zapalenie przełyku. Podczas badań klinicznych z pemetreksedem często zgłaszano wystąpienie posocznicy, niekiedy będącej przyczyną zgonu. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u chorych leczonych pemetreksedem obserwowano i zgłoszono następujące objawy niepożądane: Po zastosowaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, niezbyt często zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek. U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu niezbyt często zgłaszano przypadki popromiennego zapalenia płuc. U pacjentów poddanych uprzednio radioterapii rzadko zgłaszano przypadki nawrotów objawów popromiennych. Niezbyt często zgłaszano przypadki niedokrwienia obwodowego prowadzącego niekiedy do martwicy kończyny. Rzadko zgłaszano skórne choroby pęcherzowe, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. Rzadko u pacjentów leczonych pemetreksedem, zgłaszano występowanie immunopochodnej niedokrwistości hemolitycznej.PrzedawkowanieObjawy przedawkowania, o jakich donoszono, obejmują: neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, zapalenie błon śluzowych, polineuropatię czuciową i wysypkę. Prawdopodobne powikłania przedawkowania produktu leczniczego to mielosupresja objawiająca się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością. Mogą także wystąpić zakażenia z gorączką lub bez gorączki, biegunka i/lub zapalenie błon śluzowych. Jeżeli podejrzewane jest przedawkowanie produktu leczniczego należy monitorować stan pacjenta, wykonując badania morfologii krwi, i w razie potrzeby wdrożyć leczenie podtrzymujące. Jeżeli doszło do przedawkowania pemetreksedu, należy rozważyć zastosowanie folinianu wapnia i/lub kwasu folinowego.DziałaniePemetreksed to lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu foliowego zaburzający podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące folany niezbędne dla podziału komórek. W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących folany uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folanów i białka błonowego wiążącego folany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową. Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym T0,5 wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie produktu leczniczego w komórkach nowotworów złośliwych.Skład1 fiol. zawiera 100 mg lub 500 mg pemetreksedu (w postaci dwukwasu pemetreksedu).
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Komentarze
[ z 0]