WskazaniaZłośliwy międzybłoniak opłucnej. Produkt leczniczy w skojarzeniu z cisplatyną jest przeznaczony do stosowania u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Niedrobnokomórkowy rak płuca. Produkt leczniczy w skojarzeniu z cisplatyną wskazany jest, jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa.DawkowanieProdukt leczniczy w skojarzeniu z cisplatyną. Zalecana dawka produktu leczniczego wynosi 500 mg/m2 pc. Produkt należy podawać we wlewie dożylnym (iv.) w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m2 pc. Cisplatynę należy podawać we wlewie w ciągu 2 h, rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetreksedu pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej ilości przed i/lub po podaniu cisplatyny (szczegółowe dane na temat cisplatyny można znaleźć w ChPL leku). Produkt leczniczy w monoterapii: w przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddawanych wcześniej chemioterapii zalecana dawka produktu leczniczego wynosi 500 mg/m2 pc. Produkt należy podawać we wlewie dożylnym (iv.) w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Premedykacja: w celu ograniczenia częstości występowania i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania leku i następnego dnia pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu, podawanego doustnie, 2x/dobę. W celu ograniczenia objawów toksyczności pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również otrzymywać suplementację witaminową. Codziennie należy podawać doustnie kwas foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający ten związek (350-1000 µg). W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć, co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. W tyg. poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co 3 cykle leczenia pacjenci muszą także otrzymywać domięśniowo wit. B12 (1000 µg). Kolejne wstrzyknięcia wit. B12 można wykonywać w dniu podania pemetreksedu. Kontrola stanu pacjenta: przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapeutyku należy wykonać badania krwi oceniające czynności nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ang. ANC) ł1500 komórek/mm3, liczba płytek krwi ł100 000 komórek/mm3, CrCl ł45 ml/min, bilirubina całkowita Ł1,5x górna granica wartości uznanych za prawidłowe; fosfataza zasadowa, AspAT, AlAT Ł3x górna granica wartości uznanych za prawidłowe. U pacjentów z przerzutami guza do wątroby dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT Ł5-krotnej wartości uznanej za prawidłowe. Modyfikacja dawki. Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi oznaczonych podczas poprzedniego cyklu lub największego nasilenia objawów toksyczności, przy którym nie wystąpiły zmiany w obrazie krwi. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta. Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie zgodnie z zasadami przedstawionymi w tabelach 1, 2 i 3, które odnoszą się zarówno do stosowania produktu leczniczego w monoterapii, jak i w skojarzeniu pemetreksedu z cisplatyną. Modyfikacja dawki pemetreksedu (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny - zmiany w obrazie krwi: najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów <500/mm3 i najmniejsza liczba płytek krwi ł50 000/mm3: 75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu jak i cisplatyny); najmniejsza liczba płytek krwi <50 000/mm3 bez względu na to, jaka jest najmniejsza liczba neutrofilów: 75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu jak i cisplatyny); najmniejsza liczba płytek krwi <50 000/mm3 oraz krwawienia bez względu na to, jaka jest najmniejsza liczba neutrofilów: 50% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu jak i cisplatyny). Jeżeli wystąpią działania niepożądane ł3. stopnia, inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie produktu leczniczego aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Ponowne leczenie należy rozpocząć zgodnie z wytycznymi, szczegóły patrz ChPL. Modyfikacja dawki pemetreksedu (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny - działania toksyczne inne niż zmiany w obrazie krwi: jakiekolwiek działania niepożądane stopnia 3. lub 4. z wyjątkiem zapalenia błon śluzowych: dawka pemetreksedu (mg/m2) - 75% poprzedniej dawki; dawka cisplatyny (mg/m2) - 75% poprzedniej dawki; biegunka wymagająca hospitalizacji (bez względu na nasilenie) lub biegunka stopnia 3. lub 4.: dawka pemetreksedu (mg/m2) - 75% poprzedniej dawki; dawka cisplatyny (mg/m2) - 75% poprzedniej dawki; zapalenie błon śluzowych stopnia 3. lub 4.: dawka pemetreksedu (mg/m2) - 50% poprzedniej dawki; dawka cisplatyny (mg/m2) - 100% poprzedniej dawki. Jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej, dawkę pemetrexedu i cisplatyny należy zmodyfikować zgodnie z danymi zawartymi poniżej. W przypadku wystąpienia toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać. Modyfikacja dawki pemetreksedu (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny - toksyczność neurologiczna: nasilenie objawów wg CTC 0-1: 100% poprzedniej dawki pemetreksedu i cisplatyny (mg/m2); nasilenie objawów wg CTC 2: 100% poprzedniej dawki pemetreksedu (mg/m2), 50% poprzedniej dawki cisplatyny (mg/m2). Leczenie pemetreksedem należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub innego rodzaju stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4. Pacjenci w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych nie stwierdzono, by osoby w wieku 65 lat i starsze były w większym stopniu narażone na działania niepożądane, w porównaniu z osobami w wieku poniżej 65 lat. Brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów. Dzieci i młodzież. Stosowanie produktu leczniczego u dzieci i młodzieży, nie jest właściwe w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca. Zaburzenia czynności nerek. (Obniżenie GFR obliczane na podstawie standardowego wzoru Cockcrofta i Gaulta lub przez pomiar przesączania kłębuszkowego metodą klirensu Tc99m-DPTA z surowicy): pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki. W badaniach klinicznych nie stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów) u pacjentów z CrCl ł45 ml/min. Nie zebrano dostatecznych danych na temat stosowania pemetreksedu u pacjentów z CrCl mniejszym niż 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u tych pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby. Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, całkowitym stężeniem bilirubiny a farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby jak np. zwiększenie stężenia bilirubiny >1,5 krotnie powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe i/lub zwiększenie aktywności aminotransferaz >3-krotnie powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów bez przerzutów nowotworu do wątroby) lub >5-krotnie powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby).UwagiProdukt leczniczy można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego, patrz ChPL. Produkt leczniczy należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz ChPL.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Karmienie piersią. Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościPemetreksed może wywoływać mielosupresję objawiającą się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością (lub pancytopenią). Wystąpienie tego powikłania oznacza zazwyczaj konieczność zmniejszenia dawki leku. Podczas leczenia należy obserwować, czy nie występują objawy mielosupresji. Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów wzrośnie co najmniej do poziomu 1500 komórek/mm3, a liczba płytek krwi wzrośnie co najmniej do poziomu 100 000 komórek/mm3. Decyzje o zmniejszeniu dawki leku podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu najmniejszych wartości liczby neutrofilów i płytek krwi oraz największego stopnia nasilenia objawów toksyczności niehematologicznej. U osób, które przyjmowały kwas foliowy i wit. B12 przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem, stwierdzono mniejszą toksyczność oraz zmniejszenie częstości działań niepożądanych hematologicznych i niehematologicznych stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i wit. B12 w celu ograniczenia działań niepożądanych związanych z leczeniem. U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie podawano kortykosteroidów, obserwowano odczyny skórne. Częstość i nasilenie odczynów skórnych może zmniejszyć premedykacja deksametazonem (lub innym równoważnym lekiem). W badaniach leku nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z CrCl poniżej 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób z CrCl poniżej 45 ml/min. Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCl 45-79 ml/min) powinni unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), takich jak ibuprofen i ASA (>1,3 g/dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu. U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu. Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek. U większości pacjentów, u których pojawiły się te zaburzenia, stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę. Wpływ płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został w pełni określony. W badaniu 2. fazy u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilnym płynem w 3 przestrzeni, po podaniu dawki pemetreksedu nie obserwowano różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego należy rozważyć wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, jednak może nie być to konieczne. Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy. W związku z tym przed podaniem leków należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz przed i/lub po ich podaniu płyny w odpowiedniej ilości. Ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo-mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu. Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku, gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, występowały wcześniej czynniki ryzyka chorób układu krążenia. U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się upośledzenie układu odpornościowego. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych. Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Zaleca się, aby mężczyźni dojrzali płciowo nie decydowali się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 6 m-cy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w zamrażaniu nasienia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem. U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tych pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków promieniouwrażliwiających. U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii, zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w fiolce, tzn. lek uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt leczniczy wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdyż donoszono o występowaniu znużenia u osób leczonych pemetreksedem. Należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli wystąpi ten objaw.InterakcjePemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Równoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych (np. antybiotyków aminoglikozydowych, diuretyków pętlowych, związków platyny, cyklosporyny) może prowadzić do opóźnionego oczyszczania organizmu z pemetreksedu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z lekami z wyżej wymienionych grup. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować CrCl. Równoczesne stosowanie substancji, które również są wydzielane w cewkach nerkowych (np. probenecydu, penicyliny) może prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z takimi lekami. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować CrCl. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CrCl ł80 ml/min) stosowanie dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, takich jak ibuprofen >1600 mg/dobę) oraz ASA w większych dawkach (ł1,3 g/dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu, a w konsekwencji zwiększenie częstości jego działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność w czasie stosowania dużych dawek NLPZ lub ASA równocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CrCl ł80 ml/min). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCl 45-79 ml/min) należy unikać równoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) lub z ASA w dużych dawkach 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu. Z powodu braku informacji dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym T0,5, takich jak piroksykam lub rofekoksyb, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek należy przerwać stosowanie tych leków w okresie co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dzień podania leku i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu. Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie NLPZ, należy uważnie kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności, szczególnie zahamowania czynności szpiku i toksyczności ze strony przewodu pokarmowego. Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Z badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby wynika, że nie należy oczekiwać klinicznie istotnego hamowania przez pemetreksed procesu oczyszczania metabolicznego leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2. Interakcje typowe dla wszystkich leków cytotoksycznych: ze względu na zwiększone zagrożenie zakrzepami u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe, często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych leków przeciwzakrzepowych i chemioterapeutyków przeciwnowotworowych wiążą się z koniecznością częstszego pomiaru wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio), jeżeli podjęto decyzję o podawaniu pacjentowi leków przeciwzakrzepowych. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane: szczepionka przeciwko żółtej gorączce - możliwość wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego. Jednoczesne stosowanie niezalecane: szczepionki żywe atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) - możliwość wystąpienia układowego odczynu mogącego prowadzić do zgonu pacjenta. Ryzyko odczynu jest większe u pacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją (poliomyelitis).Ciąża i laktacjaKobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem. Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Dojrzali płciowo mężczyźni nie powinni decydować się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 6 m-cy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Nie ma danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, jednak należy podejrzewać, że pemetreksed stosowany w okresie ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powoduje poważne uszkodzenia płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ leku na rozrodczość. Pemetreksedu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu okazuje się to konieczne. Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka matki. Nie można wykluczyć występowania objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki leczonej pemetreksedem. W okresie leczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w konserwacji nasienia.Działania niepożądaneNajczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii i w skojarzeniu są: zahamowanie czynności szpiku objawiające się niedokrwistością, neutropenią, leukopenią, trombocytopenią; objawy toksyczności w obrębie układu pokarmowego, takie jak: jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych i zapalenie jamy ustnej. Do innych działań niepożądanych należą: nefrotoksyczność, zwiększona aktywność aminotransferaz, łysienie, zmęczenie, odwodnienie, wysypka, zakażenie lub sepsa i neuropatia. Rzadko obserwowane objawy to: zespół Stevens-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość oraz nasilenie działań niepożądanych obserwowanych u ponad 5% pacjentów z ogólnej liczby 168 osób chorych na międzybłoniaka opłucnej, których przydzielono w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną w skojarzeniu z pemetreksedem i 163 pacjentów z międzybłoniakiem, których przydzielono do grupy otrzymującej cisplatynę w monoterapii. W obu grupach wszystkim pacjentom (nieleczonym wcześniej chemioterapią) podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i wit. B12. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutrofile/granulocyty - zmniejszona liczba, leukocyty - zmniejszona liczba, hemoglobina - zmniejszone stężenie, płytki krwi - zmniejszona liczba. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) odwodnienie. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) neuropatia nerwów czuciowych; (często) zaburzenia smaku. Zaburzenia oka: (często) zapalenie spojówek. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła, nudności, jadłowstręt, zaparcie; (często) niestrawność. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, łysienie. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo często) kreatynina - zwiększenie stężenia, Zmniejszenie CrCl. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) znużenie. Powyżej przyjęto 5%, jako wartość progową częstości wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu i cisplatyny. Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u ł1% i Ł5% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: niewydolność nerek, zakażenia, gorączka, gorączka neutropeniczna, zwiększenie aktywności AspAT, AlAT i GGT, pokrzywka i ból w klatce piersiowej. Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: arytmia i neuropatia nerwów ruchowych. Poniższe dane przedstawiają częstość oraz nasilenie działań niepożądanych, które wystąpiły u ponad 5% pacjentów z ogólnej liczby 265 osób przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej pemetreksedem w monoterapii z suplementacją kwasu foliowego i wit. B12 i 276 pacjentów przydzielonych do grupy otrzymującej docetaksel w monoterapii. U wszystkich pacjentów rozpoznano miejscowo zaawansowany lub dający przerzuty niedrobnokomórkowy rak płuca. Wszyscy pacjenci byli wcześniej poddani chemioterapii. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutrofile/granulocyty - zmniejszona liczba, leukocyty - zmniejszona liczba, hemoglobina - zmniejszone stężenie; (często) płytki krwi - zmniejszona liczba. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła, nudności, jadłowstręt; (często) zaparcie. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) AlAT, AspAT - zwiększenie. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka/ łuszczenie skóry; (często) świąd, łysienie. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) znużenie; (często) gorączka. Powyżej przyjęto 5%, jako wartość progową częstości wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu. Klinicznie istotne objawy toksyczności zgodne z CTC, które stwierdzono u ł1% i Ł5% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: zakażenie bez neutropenii, gorączka neutropeniczna, reakcja alergiczna lub nadwrażliwość, zwiększenie stężenia kreatyniny, neuropatia nerwów ruchowych, neuropatia nerwów czuciowych, rumień wielopostaciowy i ból brzucha. Klinicznie istotne objawy toksyczności zgodne z CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: arytmie nadkomorowe. Stwierdzono podobieństwo istotnych klinicznie objawów toksyczności stopnia 3. i 4. obserwowanych w badaniach laboratoryjnych wykonanych w przebiegu trzech badań II fazy z zastosowaniem pemetreksedu w monoterapii (n = 164, analiza łączna) i w opisanym wyżej badaniu III fazy, również dotyczącym zastosowania pemetreksedu w monoterapii. Różnice dotyczyły częstości neutropenii (odpowiednio 12,8% vs. 5,3%) i podwyższonej aktywności aminotransferazy alaninowej (odpowiednio 15,2% versus 1,9%). Stwierdzone różnice prawdopodobnie wynikały ze zróżnicowania populacji pacjentów, ponieważ w badaniach II fazy uczestniczyły zarówno pacjentki z rakiem piersi niepoddawane wcześniej chemioterapii, jak i pacjentki wcześniej intensywnie leczone z powodu raka piersi, z wykrytymi wcześniej przerzutami do wątroby i/lub nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby przed rozpoczęciem badań. W poniższych danych przedstawiono częstość oraz nasilenie działań niepożądanych potencjalnie związanych ze stosowaniem leku, jakie zgłoszono u >5% z 839 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, których przydzielono w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną w skojarzeniu z pemetreksedem i u 830 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej cisplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną. Wszyscy pacjenci otrzymali badaną terapię jako 1 rzut leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. W obu grupach wszystkim pacjentom podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i wit. B12. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) hemoglobina - zmniejszone stężenie, neutrofile/granulocyty - zmniejszona liczba, leukocyty - zmniejszona liczba, płytki krwi - zmniejszona liczba. Zaburzenia układu nerwowego: (często) neuropatia nerwów czuciowych, zaburzenia smaku. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, wymioty, jadłowstręt, zaparcie, zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła, biegunka bez kolostomii: (często) niestrawność/zgaga. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) łysienie; (często) wysypka/ łuszczenie skóry. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo często) zwiększenie stężenia kreatyniny. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) znużenie. Powyżej przyjęto 5%, jako wartość progową częstości wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu i cisplatyny. Klinicznie istotne objawy toksyczności, które stwierdzono u ł1% i Ł5% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zakażenia, gorączka neutropeniczna, niewydolność nerek, gorączka, odwodnienie, zapalenie spojówek i zmniejszenie CrCl. Klinicznie istotne objawy toksyczności, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: zwiększenie aktywności GGT, ból w klatce piersiowej, arytmia i neuropatia nerwów ruchowych. Istotne klinicznie objawy toksyczności w grupach z podziałem według płci były podobne do obserwowanych w całkowitej populacji pacjentów otrzymujących pemetreksed i cisplatynę. Poniższe dane przedstawiają częstość oraz nasilenie działań niepożądanych potencjalnie związanych ze stosowaniem leku, jakie zgłoszono u >5% z 800 pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej pemetreksed w monoterapii i u 402 pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej placebo w badaniu poświęconym ocenie leczenia podtrzymującego z zastosowaniem pemetreksedu w monoterapii (JMEN: N=663) oraz badaniu poświęconym ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem (PARAMOUNT: N=539). U wszystkich pacjentów rozpoznano niedrobnokomórkowego raka płuca w stopniu zaawansowania IIIB lub IV i zastosowano wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny. W obu grupach wszystkim pacjentom podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i wit. B12. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) hemoglobina - zmniejszone stężenie; (często) leukocyty - zmniejszona liczba, neutrofile - zmniejszona liczba. Zaburzenia układu nerwowego: (często) neuropatia nerwów czuciowych. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, jadłowstręt; (często) wymioty, zapalenie błony śluzowej/ zapalenie jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) AlAT (SGPT) i AspAT (SGOT) - zwiększenie. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka/łuszczenie skóry. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) znużenie; (często) ból, obrzęk. Zaburzenia nerek: (często) zaburzenia nerek. Klinicznie istotne objawy toksyczności dowolnego stopnia wg CTC, które stwierdzono u ł1% i Ł5% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: gorączka neutropeniczna, zakażenie, zmniejszona liczba płytek krwi, biegunka, zaparcie, łysienie, świąd, gorączka (bez neutropenii), choroba warstwy powierzchniowej gałki ocznej (w tym zapalenie spojówek), wzmożone łzawienie, zawroty głowy i neuropatia nerwów ruchowych. Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej pemetreksedem: reakcja alergiczna lub nadwrażliwość, rumień wielopostaciowy, arytmia nadkomorowa i zatorowość płucna. Bezpieczeństwo oceniono u pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grup otrzymujących pemetreksed (N=800). Częstość zdarzeń niepożądanych została określona na podstawie zgłoszeń od pacjentów, którzy otrzymali Ł6 cykli leczenia podtrzymującego pemetreksedem (N=519) i porównana z częstością obserwowaną u pacjentów, którzy otrzymali >6 cykli leczenia pemetreksedem (N=281). Obserwowano zwiększenie częstości zdarzeń niepożądanych (wszystkich stopni) wraz z wydłużeniem czasu ekspozycji. Obserwowano istotne zwiększenie częstości neutropenii stopnia 3. lub 4. potencjalnie związanej ze stosowaniem leku w przypadku dłuższego stosowania pemetreksedu (Ł6 cykli: 3,3%, >6 cykli: 6,4%: p=0,046). Nie obserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości innych poszczególnych zdarzeń niepożądanych stopnia 3., 4. lub 5. w przypadku dłuższego stosowania produktu. W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu obserwowano niezbyt częste ciężkie zdarzenia niepożądane sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego, dławicę piersiową, udar naczyniowy mózgu i przemijający napad niedokrwienia, występujące zwykle wtedy, gdy pemetreksed był stosowany w połączeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, stwierdzono wcześniej obciążenie czynnikami ryzyka chorób układu krążenia. Rzadkie przypadki zapalenia wątroby, potencjalnie ciężkie, były zgłaszane w czasie prowadzenia badań klinicznych z pemetreksedem. Podczas badań klinicznych z pemetreksedem niezbyt często obserwowano pancytopenię. W trakcie badań klinicznych u pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki zapalenia okrężnicy (w tym krwawienie z jelit i odbytu, czasami prowadzące do zgonu, perforację jelit, martwicę jelit i zapalenie jelita ślepego). Podczas badań klinicznych u pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc z niewydolnością oddechową, czasami prowadzące do zgonu. U pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki obrzęków. Podczas badań klinicznych z pemetreksedem niezbyt często obserwowano zapalenie przełyku lub popromienne zapalenie przełyku. Podczas badań klinicznych z pemetreksedem często zgłaszano wystąpienie posocznicy, niekiedy będącej przyczyną zgonu. Po wprowadzeniu leku do obrotu u chorych leczonych pemetreksedem obserwowano i zgłoszono następujące objawy niepożądane: po zastosowaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi niezbyt często zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek. U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu niezbyt często zgłaszano przypadki popromiennego zapalenia płuc. U pacjentów poddanych uprzednio radioterapii rzadko zgłaszano przypadki nawrotów objawów popromiennych. Niezbyt często zgłaszano przypadki niedokrwienia obwodowego prowadzącego niekiedy do martwicy kończyny. Rzadko zgłaszano skórne choroby pęcherzowe, w tym zespół Stevens-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. Rzadko u pacjentów leczonych pemetreksedem zgłaszano występowanie niedokrwistości hemolitycznej. Rzadko zgłaszano przypadki wstrząsu anafilaktycznego.DziałaniePemetreksed to lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu foliowego zaburzający podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące folany niezbędne dla podziału komórek. W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących folany uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folanów i białka błonowego wiążącego folany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową. Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym T0,5 wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie leku w komórkach nowotworów złośliwych.Skład1 fiol. zawiera 100 mg pemetreksedu (w postaci soli sodowej pemetreksedu).
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Komentarze
[ z 0]