WskazaniaRak piersi. Produkt leczniczy jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami: w monoterapii do leczenia tych pacjentów, którzy otrzymali dotychczas co najmniej 2 schematy chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami. Uprzednio stosowana chemioterapia musi zawierać przynajmniej antracykliny i taksany, o ile nie było przeciwwskazań do tego typu leczenia. U pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych wymagane jest również wcześniejsze niepowodzenie hormonoterapii, o ile nie było przeciwwskazań do tego typu leczenia; w skojarzeniu z paklitakselem do leczenia tych pacjentów, którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami i dla których antracykliny są niewskazane w skojarzeniu z docetakselem do leczenia tych pacjentów, którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami; w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy do leczenia pacjentek po menopauzie cierpiących na rak piersi z przerzutami z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych, nieleczonych wcześniej trastuzumabem; w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy do leczenia pacjentek po menopauzie cierpiących na rak piersi z przerzutami z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych, nieleczonych wcześniej trastuzumabem. Produkt leczniczy jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi we wczesnym stadium: po operacji, chemioterapii (neoadiuwantowej lub adiuwantowej) oraz radioterapii (jeżeli jest stosowana); po chemioterapii adiuwantowej z użyciem doksorubicyny i cyklofosfamidu, w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem; w skojarzeniu z chemioterapią adiuwantową z użyciem docetakselu i karboplatyny; w skojarzeniu z chemioterapią neoadiuwantową i następnie w terapii adiuwantowej opartej o produkt leczniczy w miejscowo zaawansowanym (w tym zapalnym) raku piersi lub w przypadku guza >2 cm średnicy. Produkt leczniczy powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów z przerzutowym lub wczesnym rakiem piersi, u których stwierdzono w komórkach guza, za pomocą dokładnych i walidowanych testów, albo nadekspresję receptora HER2, albo amplifikację genu HER2. Rak żołądka z przerzutami. Produkt leczniczy w skojarzeniu z kapecytabiną lub 5-FU i cisplatyną jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim gruczolakorakiem żołądka z przerzutami lub połączeniem żołądkowo-przełykowym, których nie poddawano wcześniej terapii przeciwnowotworowej z powodu choroby przerzutowej. Produkt leczniczy powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów z rakiem żołądka z przerzutami, u których stwierdzono w komórkach guza nadekspresję receptora HER2, określaną jako IHC2+ i potwierdzoną wynikami SISH lub FISH, lub wynikiem IHC3+. Należy zastosować dokładne i walidowane metody oceny.DawkowaniePrzed rozpoczęciem leczenia obowiązkowe jest oznaczenie receptorów HER2. Leczenie produktem leczniczym powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej i powinno być podawane wyłącznie przez personel medyczny. Postać dożylna produktu leczniczego nie jest przeznaczona do podawania podskórnego i należy podawać ją wyłącznie we wlewie dożylnym. W celu zapobiegnięcia pomyłkom medycznym ważne jest sprawdzenie etykiet na fiolkach, aby upewnić się, że przygotowywanym i podawanym produktem leczniczym jest (trastuzumab), a nie trastuzumab emtanzyna. Rak piersi z przerzutami. Schemat 3-tyg: zalecana początkowa dawka nasycająca wynosi 8 mg/kg mc. Zalecana dawka podtrzymująca powtarzana w 3-tyg. odstępach wynosi 6 mg/kg mc., zaczynając 3 tyg. po podaniu dawki nasycającej. Schemat tyg.: zalecana początkowa dawka nasycająca produktu wynosi 4 mg/kg mc. Zalecana cotygodniowa dawka podtrzymująca produktu wynosi 2 mg/kg mc., rozpoczynając po upływie tyg. od podania dawki nasycającej. Stosowanie w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem: w kluczowych badaniach (H0648g, M77001) paklitaksel lub docetaksel był podawany następnego dnia od podania 1-szej dawki trastuzumabu (dawkowanie, patrz ChPL paklitakselu lub docetakselu) i natychmiast po kolejnych dawkach trastuzumabu, jeżeli poprzednio podana dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Stosowanie w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy: w kluczowym badaniu (BO16216) trastuzumab i anastrozol były podawane od 1-szego dnia. Nie stosowano ograniczeń odstępów czasowych podawania trastuzumabu i anastrozolu (dawkowanie, patrz ChPL anastrozolu lub innego inhibitora aromatazy). Wczesne stadium raka piersi. Schemat 3-tyg. i tyg.: w schemacie 3-tyg. zalecana początkowa dawka nasycająca produktu wynosi 8 mg/kg mc. Zalecana dawka podtrzymująca produktu powtarzana w 3-tyg. odstępach wynosi 6 mg/kg mc., zaczynając 3 tyg. po podaniu dawki nasycającej. W schemacie tyg. (początkowa dawka nasycająca wynosi 4 mg/kg mc., a następnie 2 mg/kg mc. co tydz.) w skojarzeniu z paklitakselem po chemioterapii z użyciem doksorubicyny i cyklofosfamidu. Informacje dotyczące dawkowania w skojarzeniu z chemioterapią, szczegóły patrz ChPL. Rak żołądka z przerzutami. Schemat 3tyg.: zalecana początkowa dawka nasycająca wynosi 8 mg/kg mc. Zalecana dawka podtrzymująca powtarzana w 3-tyg. odstępach wynosi 6 mg/kg mc., zaczynając 3 tyg. po dawce nasycającej. Rak piersi i rak żołądka. Czas trwania leczenia. Pacjenci z rakiem piersi z przerzutami lub rakiem żołądka z przerzutami powinni być leczeni produktem leczniczym do momentu progresji choroby. Pacjenci z rakiem piersi we wczesnym stadium powinni być leczeni produktem leczniczym przez rok lub do momentu nawrotu choroby, w zależności, co wystąpi pierwsze. U chorych z rakiem piersi we wczesnym stadium nie zaleca się prowadzenia terapii przez okres dłuższy niż rok. Zmniejszenie dawki. W przeprowadzonych badaniach klinicznych nie zmniejszano dawki trastuzumabu. Pacjenci mogą kontynuować leczenie w czasie trwania odwracalnej, wywołanej chemioterapią mielosupresji, powinni być jednakże w tym czasie uważnie obserwowani pod kątem występowania powikłań neutropenii. W celu uzyskania informacji dotyczącej redukcji dawek lub opóźniania podawania paklitakselu, docetakselu lub inhibitora aromatazy, patrz odpowiednie ChPL. Jeżeli wartość frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. LVEF) zmniejszy się w stosunku do wartości wyjściowej o ł10 punktów procentowych ORAZ poniżej 50%, należy wstrzymać leczenie i powtórzyć pomiar LVEF w ciągu około 3 tyg. Jeżeli wartość LVEF nie uległa poprawie lub doszło do jej dalszego zmniejszenia, lub jeśli rozwinie się objawowa zastoinowa niewydolność serca (ang. CHF), należy poważnie rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego, chyba że korzyści dla danego pacjenta przeważają nad ryzykiem. Wszyscy tacy pacjenci powinni być konsultowani przez kardiologa i następnie poddani obserwacji. Dawki pominięte. W przypadku pominięcia podania dawki produktu leczniczego o tydz. lub mniej należy podać jak najszybciej zwykłą dawkę podtrzymującą (schemat tyg.: 2 mg/kg; schemat 3-tyg.: 6 mg/kg). Nie należy czekać do następnego zaplanowanego cyklu. Kolejne dawki podtrzymujące powinny być podawane odpowiednio 7 lub 21 dni później zgodnie z tyg. lub 3-tyg. schematem podawania. W przypadku pominięcia podania dawki produktu leczniczego o więcej niż tydz., należy jak najszybciej podać ponowną dawkę nasycającą produktu leczniczego przez około 90 minut (schemat tyg.: 4 mg/kg; schemat 3-tyg.: 8 mg/kg). Kolejne dawki podtrzymujące produktu leczniczego (schemat tyg.: 2 mg/kg; schemat 3-tyg.: 6 mg/kg) powinny być podawane odpowiednio 7 lub 21 dni później zgodnie z tyg. lub 3-tyg. schematem podawania. Szczególne grupy pacjentów. Nie przeprowadzano badań dotyczących farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. W populacyjnych analizach farmakokinetyki leku nie stwierdzono, by wiek oraz zaburzenia czynności nerek wpływały na dystrybucję trastuzumabu. Dzieci i młodzież. Stosowanie produktu leczniczego u dzieci i młodzieży nie jest właściwe.UwagiProdukt leczniczy jest przeznaczony do podania dożylnego. Dawka nasycająca powinna być podawana w 90-minutowym wlewie dożylnym. Podawanie we wstrzyknięciu lub bolusie dożylnym jest zabronione. Wlew dożylny produktu leczniczego powinien być prowadzony przez personel medyczny przygotowany do leczenia anafilaksji oraz powinien zostać zapewniony dostęp do zestawu ratującego życie. Pacjenci powinni być obserwowani przez co najmniej 6 h od rozpoczęcia 1-szego wlewu i przez 2 h od rozpoczęcia kolejnych wlewów pod kątem wystąpienia objawów, jak: gorączka oraz dreszcze lub inne objawy związane z wlewem dożylnym. Przerwanie lub spowolnienie wlewu może pomóc w kontrolowaniu tych objawów. Wlew może być wznowiony po ustąpieniu objawów. Jeżeli początkowa dawka nasycająca była dobrze tolerowana, kolejne dawki mogą być podawane w 30-minutowym wlewie. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, szczegóły patrz ChPL.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną, białka mysie lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężka duszność spoczynkowa z powodu powikłań związanych z zaawansowaną chorobą nowotworową lub wymagająca dodatkowej tlenoterapii.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościW celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych nazwa handlowa i numer serii podawanego produktu powinna być czytelnie udokumentowana. W celu zapewnienia zadowalającej wiarygodności wyników oznaczenie HER2 musi zostać wykonane w specjalistycznym laboratorium. Obecnie nie są dostępne dane z badań klinicznych, które dotyczą pacjentów poddawanych powtórnej terapii po wcześniejszej terapii adiuwantowej trastuzumabem. Pacjenci poddani terapii trastuzumabem mają zwiększone ryzyko wystąpienia CHF (Klasa II-IV wg klasyfikacji NYHA) lub bezobjawowego zaburzenia czynności serca. Zaburzenia te stwierdzono u pacjentów, u których trastuzumab był podawany w monoterapii, w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem, zwłaszcza po chemioterapii zawierającej antracykliny (doksorubicynę lub epirubicynę). Nasilenie tych zaburzeń było umiarkowane lub duże i mogły one prowadzić do zgonu pacjenta. Dodatkowo należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem powikłań sercowych, takich jak nadciśnienie tętnicze, udokumentowana choroba wieńcowa, niewydolność serca, LVEF <55%, zaawansowany wiek. Wszyscy kandydaci do leczenia lekiem trastuzumabem, a zwłaszcza osoby uprzednio leczone antracyklinami i cyklofosfamidem, powinny zostać poddane ocenie wyjściowej czynności serca obejmującej wywiad lekarski, badanie fizykalne, elektrokardiogram (EKG), echokardiogram i/lub badanie izotopowego bramkowania serca (MUGA) lub rezonans magnetyczny (MRI). Kontrola chorych może pomóc w określeniu pacjentów, u których doszło do zaburzeń czynności serca. Ocenę kardiologiczną, należy przeprowadzać wyjściowo, a następnie powtarzać ją co 3 m-ce w trakcie terapii oraz co 6 m-cy po zakończeniu leczenia przez 24 m-ce od podania ostatniej dawki trastuzumabu. Przed rozpoczęciem terapii produktem należy dokonać dokładnej oceny korzyści i ryzyka. W oparciu o farmakokinetyczną analizę populacyjną wszystkich dostępnych danych, trastuzumab może być obecny w krążeniu przez okres do 7 m-cy po zakończeniu leczenia trastuzumabem. Pacjenci otrzymujący antracykliny po odstawieniu trastuzumabu mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca. Jeżeli to możliwe, lekarze powinni unikać stosowania terapii opartej na antracyklinach w okresie do 7 m-cy po zakończeniu podawania trastuzumabu. W przypadku podawania antracyklin należy uważnie monitorować czynność serca pacjenta. Powinno się przeprowadzić odpowiednią ocenę kardiologiczną u chorych, u których występują wątpliwości po początkowej ocenie wydolności sercowo-naczyniowej. W trakcie terapii należy monitorować czynność serca (np. co 12 tyg.) u wszystkich pacjentów. Obserwacja może pomóc w określeniu pacjentów, u których doszło do zaburzeń czynności serca. U pacjentów, u których wystąpiły bezobjawowe zaburzenia czynności serca, zaleca się częstsze monitorowanie (np. co 6-8 tyg.). Jeżeli u pacjentów nasila się niewydolność lewej komory, bez objawów klinicznych, lekarz powinien rozważyć odstawienie trastuzumabu, jeśli do tej pory nie zaobserwowano klinicznych korzyści z jego stosowania. Bezpieczeństwo kontynuacji lub wznowienia terapii trastuzumabem u pacjentów, u których doszło do zaburzeń czynności serca, nie zostało przebadane prospektywnie. Jeżeli wartość LVEF zmniejszy się w stosunku do wartości wyjściowej o ł10 punktów procentowych ORAZ wyniesie poniżej 50%, należy wstrzymać leczenie i powtórzyć pomiar LVEF w ciągu około 3 tyg. Jeżeli nie dojdzie do poprawy frakcji wyrzutowej lub nastąpi jej dalsze zmniejszenie, lub wystąpi objawowa zastoinowa niewydolność serca, należy poważnie rozważyć przerwanie podawania trastuzumabu, chyba że korzyści dla danego pacjenta przeważają nad ryzykiem. Wszyscy tacy pacjenci powinni być konsultowani przez kardiologa i następnie poddani obserwacji. Jeżeli podczas leczenia trastuzumabem rozwinie się objawowa niewydolność mięśnia sercowego, należy wdrożyć standardowe leczenie farmakologiczne stosowane w CHF. U większości pacjentów, u których wystąpiły zastoinowa niewydolność serca lub bezobjawowe zaburzenia czynności serca w trakcie kluczowych badań klinicznych, zaburzenia te uległy poprawie po stosowaniu standardowej terapii w zastoinowej niewydolności serca składającej się z inhibitora ACE lub blokera receptora angiotensyny (ang. ARB) i b-adrenolityka. Większość pacjentów z objawami kardiologicznymi, którzy odnieśli kliniczne korzyści z leczenia trastuzumabem, kontynuowała leczenie bez dodatkowych klinicznych zdarzeń sercowych. Trastuzumabu i antracyklin nie powinien być stosowany jednocześnie w przerzutowym raku piersi. Pacjenci z przerzutowym rakiem piersi, którzy wcześniej byli leczeni antracyklinami, są również narażeni na ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca w trakcie terapii trastuzumabem, jest ono jednak mniejsze niż u pacjentów podczas jednoczesnego podawania trastuzumabu i antracyklin. U pacjentów z wczesnym rakiem piersi badania oceniające czynność serca wykonane przed rozpoczęciem leczenia powinny być powtarzane co 3 m-ce w trakcie leczenia, a następnie, oraz co 6 m-cy od chwili przerwania leczenia aż do upływu 24 m-cy od podania ostatniej dawki trastuzumabu. U pacjentów otrzymujących chemioterapię zawierającą antracykliny zaleca się kontynuację badań kontrolnych, które należy powtarzać raz w roku aż do upływu 5 lat od podania ostatniej dawki trastuzumabu lub dłużej, w przypadku stwierdzenia ciągłego spadku LVEF. Pacjenci z przebytym zawałem mięśnia sercowego, dławicą piersiową wymagająca stosowania leków, przebytą lub obecną CHF (NYHA Klasa II-IV), LVEF <55%, inną kardiomiopatią, zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia, klinicznie istotną wadą zastawek serca, źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (bez przypadków nadciśnienia tętniczego dobrze kontrolowanego farmakologicznie) lub z hemodynamicznie istotnym wysiękiem osierdziowym byli wykluczeni z udziału w kluczowych badaniach klinicznych z użyciem trastuzumabu stosowanego w ramach leczenia adjuwantowego lub neoadjuwantowego niezaawansowanego raka piersi. Z tego powodu u tych chorych nie zaleca się terapii trastuzumabem. Trastuzumabu w połączeniu z antracyklinami nie powinnyien być stosowaney jednocześnie w adiuwantowym leczeniu adjuwantowym. U pacjentów z wczesnym rakiem piersi obserwowano wzrost częstości objawowych i bezobjawowych incydentów zdarzeń sercowych w populacji, w której trastuzumab był podawany po zastosowaniu chemioterapii zawierającej antracykliny, w porównaniu do populacji otrzymującej schematu niezawierającego antracykliny, złożony z docetakselu i karboplatyny i wzrost ten był silniej zaznaczony w przypadkach, gdy trastuzumab był podawany jednocześnie z taksanami, niż wówczas gdy lek był stosowany sekwencyjnie po taksanach. Niezależnie od zastosowanego schematu, większość objawowych zdarzeń sercowych występowało w ciągu pierwszych 18 m-cy. W jednym z 3 rejestracyjnych badań, w którym była dostępna mediana obserwacji 5,5 roku (BCIRG 006), zaobserwowano ciągły wzrost skumulowanej częstości objawowych zdarzeń sercowych lub zmian LVEF u pacjentów, którzy otrzymywali trastuzumab jednocześnie z taksanem po wcześniejszym leczeniu antracyklinami, wynoszący do 2,37% w porównaniu z około 1% w 2 grupach porównawczych (antracyklina plus cyklofosfamid, a następnie taksan, oraz taksan, karboplatyna i trastuzumab). Na podstawie analizy 4 dużych badań klinicznych dotyczących terapii adiuwantowej określono czynniki ryzyka wystąpienia zdarzeń kardiologicznych: zaawansowany wiek (>50 lat), mała wartość LVEF (<55%) wyjściowo, przed rozpoczęciem lub w trakcie terapii paklitakselem, zmniejszenie wartości LVEF o 10-15 punktów procentowych oraz stosowanie leków przeciw nadciśnieniu tętniczemu w przeszłości lub obecnie. U pacjentów poddanych terapii trastuzumabem ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca po zakończeniu chemioterapii adiuwantowej było związane ze stosowaniem większej skumulowanej dawki antracykliny przed rozpoczęciem terapii trastuzumabem oraz w przypadku wskaźnika mc. (ang. BMI) >25 kg/m2. U pacjentów z wczesnym rakiem piersi kwalifikujących się do leczenia neoadiuwantowego-adiuwantowego trastuzumab powinien być stosowany jednocześnie z antracyklinami wyłącznie u pacjentów nieleczonych dotąd chemioterapią i tylko z użyciem małej dawki antracyklin, np. maks. dawka kumulacyjna: doksorubicyny 180 mg/m2 lub epirubicyny 360 mg/m2. Jeżeli pacjentów poddano jednoczasowo pełnemu leczeniu składającemu się z antracykliny w małej dawce i trastuzumabu, stosowanych w ramach terapii neoadjuwantowej, nie należy podawać dodatkowej chemioterapii po leczeniu operacyjnym. W pozostałych sytuacjach klinicznych decyzja o potrzebie użycia dodatkowej chemioterapii zależy od indywidulanych czynników. Doświadczenie z jednoczesnej terapii trastuzumabem i antracyklinami w małej dawce jest obecnie ograniczone do wyników 2 badań klinicznych (MO16432 oraz BO22227). W kluczowym badaniu MO16432 trastuzumab podawano równocześnie z chemioterapią neoadiuwantową zawierającą 3 cykle doksorubicyny (skumulowana dawka 180 mg/m2). Częstość występowania objawowego zaburzenia czynności serca wyniosła 1,7% w grupie otrzymującej trastuzumab. Doświadczenia kliniczne u chorych po 65 rż. są ograniczone. Zgłaszano ciężkie reakcje związane z wlewem (ang. IRRs) związane z wlewem trastuzumabu, obejmujące duszność, niedociśnienie, świsty, nadciśnienie, skurcz oskrzeli, tachyarytmię nadkomorową, zmniejszoną saturację tlenem, anafilaksję, zespół zaburzeń oddechowych, pokrzywkę i obrzęk naczynioruchowy. Można stosować premedykację, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia tych powikłań. Większość tych działań niepożądanych występuje podczas lub w ciągu 2,5 h od chwili rozpoczęcia 1-szego wlewu. Jeśli wystąpią reakcje związane z wlewem, wlew powinien zostać zatrzymany lub zwolniony, a pacjent powinien być obserwowany aż do ustąpienia wszystkich stwierdzonych objawów. W leczeniu tych objawów można stosować leki przeciwbólowe/przeciwgorączkowe, takie jak petydyna lub paracetamol, albo leki antyhistaminowe, takie jak difenhydramina. U większości pacjentów doszło do ustąpienia objawów i następnie otrzymali oni kolejne wlewy trastuzumabu. W leczeniu ciężkich reakcji związanych z wlewem z powodzeniem stosowano leczenie wspomagające, takie jak: tlenoterapia, leki z grupy agonistów receptora b-adrenergicznego i kortykosteroidy. W rzadkich przypadkach reakcje te związane są z gwałtownym przebiegiem klinicznym kończącym się zgonem pacjenta. U pacjentów z dusznością spoczynkową związaną z powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej i chorobami towarzyszącymi ryzyko wystąpienia kończących się zgonem reakcji związanych z wlewem może być zwiększone. Dlatego też tacy pacjenci nie powinni być leczeni trastuzumabem. Opisywano również początkową poprawę z następowym pogorszeniem stanu klinicznego i reakcjami opóźnionymi z gwałtownym pogorszeniem stanu klinicznego. Zgony następowały w okresie od kilku godzin do 1 tyg. po wlewie. Bardzo rzadko początek objawów reakcji związanych z wlewem i objawów ze strony układu oddechowego występował u pacjentów po czasie większym niż 6 h od rozpoczęcia wlewu trastuzumabu. Pacjenci powinni być ostrzeżeni o możliwości wystąpienia takiego opóźnienia oraz powinni być poinstruowani o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli tylko objawy te wystąpią. Po wprowadzeniu trastuzumabu do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji oddechowych związanych z podawaniem produktu. Przypadki te czasem kończyły się zgonem pacjenta. Dodatkowo zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc obejmującej nacieki w płucach, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie płuc (także niezakaźne), wysięk opłucnowy, zaburzenia oddechowe, ostry obrzęk płuc i niewydolność oddechową. Do czynników ryzyka śródmiąższowej choroby płuc należą wcześniejsze lub aktualnie prowadzone inne terapie przeciwnowotworowe, o których wiadomo, że są z nią związane. Terapie te obejmują: stosowanie taksanów, gemcytabiny, winorelbiny i radioterapii. Te zdarzenia mogą wystąpić jako część reakcji związanych z wlewem lub jako reakcje opóźnione. U pacjentów z dusznością spoczynkową związaną z powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej i chorobami towarzyszącymi ryzyko powikłań ze strony układu oddechowego może być zwiększone. Dlatego też tacy pacjenci nie powinni być leczeni trastuzumabem. Należy zachować ostrożność ze względu na możliwość wystąpienia niezakaźnego zapalenia płuc, szczególnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie taksany. Lek może mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom, u których stwierdzono reakcje związane z wlewem, należy odradzać prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn do momentu ustąpienia objawów.InterakcjeNie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji. Nie obserwowano w badaniach klinicznych istotnych klinicznie interakcji pomiędzy trastuzumabem a innymi równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi. Dane farmakokinetyczne z badań BO15935 i M77004 u kobiet z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami (ang. MBC) sugerowały, że ekspozycja na paklitaksel i doksorubicynę (i ich główne metabolity 6-a-hydroksypaklitaksel [POH] i doksorubicynol [DOL]) nie została zmieniona w obecności trastuzumabu (dawka nasycająca 8 mg/kg lub 4 mg/kg podana we wlewie dożylnym, a następnie odpowiednio dawki 6 mg/kg co 3 tyg. lub 2 mg/kg co tydz. podawane we wlewie). Jednakże trastuzumab może podnosić całkowitą ekspozycję na jeden metabolit doksorubicyny (7-deoksy1,3-dihydrodoksorubicynon [D7D]). Bioaktywność D7D i kliniczne znaczenie wpływu podniesienia poziomu tego metabolitu były niejasne. Dane z badania JP16003 - prowadzonego na jednej grupie badania trastuzumabu (4 mg/kg dawka nasycająca podana we wlewie dożylnym i 2 mg/kg we wlewie raz/tydz.) i docetakselu (60 mg/m2 we wlewie dożylnym) u japońskich kobiet z HER2-dodatnim MBC - sugerują, że jednoczesne stosowanie trastuzumabu nie miało wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki docetakselu. Badanie JP19959 było badaniem dodatkowym badania BO18255 (ToGA) prowadzonym u japońskich mężczyzn i kobiet z zaawansowanym rakiem żołądka w celu oceny farmakokinetyki kapecytabiny i cisplatyny stosowanych z trastuzumabem lub bez trastuzumabu. Wyniki tego dodatkowego badania sugerowały, że ekspozycja na bioaktywne metabolity (np. 5-FU) kapecytabiny nie była zmieniona przez jednoczesne stosowanie cisplatyny lub jednoczesne stosowanie cisplatyny z trastuzumabem. Jednak sama kapecytabina wykazywała wyższe stężenie i dłuższy okres półtrwania w połączeniu z trastuzumabem. Dane sugerują również, że farmakokinetyka cisplatyny nie była zmieniona pod wpływem jednoczesnego stosowania kapecytabiny lub jednoczesnego stosowania kapecytabiny z trastuzumabem. Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO01305 u pacjentów z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym rakiem HER2-dodatnim sugerują, że trastuzumab nie miał wpływu na farmakokinetykę karboplatyny. Porównując symulowane stężenia trastuzumabu w surowicy krwi po stosowaniu trastuzumabu w monoterapii (4 mg/kg dawka nasycająca/2 mg/kg raz/tydz. we wlewie dożylnym) i obserwowane stężenia w surowicy krwi u japońskich kobiet z HER2-dodatnim MBC (badanie JP16003), nie znaleziono dowodów na występowanie efektu farmakokinetycznego jednoczesnego podawania docetakselu w odniesieniu do farmakokinetyki trastuzumabu. Porównanie wyników farmakokinetycznych z 2 badań II fazy (BO15935 i M77004) i jednego badania fazy III (H0648g), w których pacjentów leczono jednocześnie trastuzumabem i paklitakselem, oraz z 2 badań II fazy, w których trastuzumab był podawany w monoterapii (W016229 i MO 16982), u kobiet z HER2-dodatnim MBC wskazuje, że poszczególne i średnie stężenia minimalne trastuzumabu w surowicy są zróżnicowane w obrębie poszczególnych badań, jednak nie stwierdzono wyraźnego wpływu jednoczesnego podawania paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Porównanie danych farmakokinetycznych trastuzumabu z badania M77004, w którym kobiety z HER2-dodatnim MBC leczono równocześnie trastuzumabem, paklitakselem i doksorubicyną, z danymi farmakokinetycznymi trastuzumabu z badań, w których trastuzumab był stosowany jako monoterapia (H0649g) lub w skojarzeniu z antracyklinami i cyklofosfamidem lub paklitakselem (badanie H0648g), sugerowało brak wpływu doksorubicyny i paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO01305 sugerują, że karboplatyna nie miała wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu. Jednoczesne stosowanie anastrozolu nie wydawało się wpływać na farmakokinetykę trastuzumabu.Ciąża i laktacjaKobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia trastuzumabem i przez 7 m-cy po jego zakończeniu. Badania postaci dożylnej trastuzumabu dotyczące rozrodczości przeprowadzono na małpach Cynomolgus, podając im dawkę 25 x większą od cotyg. dawki podtrzymującej u ludzi wynoszącej 2 mg/kg mc. i nie zaobserwowano zmniejszenia się płodności ani szkodliwego działania na płód. Obserwowano transport łożyskowy trastuzumabu w ciągu wczesnego (20.-50. dzień ciąży) i późnego (120.-150. dzień ciąży) okresu rozwoju płodowego. Nie wiadomo, czy trastuzumab może oddziaływać na zdolności rozrodcze. Na podstawie badań dotyczących rozrodczości na zwierzętach nie zawsze można przewidzieć działanie u ludzi, dlatego też nie należy stosować trastuzumabu podczas ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu u ciężarnych kobiet otrzymujących trastuzumab obserwowano przypadki zaburzeń wzrostu i/lub czynności nerek płodu w związku z małowodziem, niektóre związane ze śmiertelnym niedorozwojem płuc płodu. Kobiety ciężarne należy poinformować o możliwości wystąpienia uszkodzenia płodu. Jeśli kobieta w ciąży jest leczona trastuzumabem lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas otrzymywania trastuzumabu lub w ciągu 7 m-cy po otrzymaniu ostatniej dawki trastuzumabu, powinna być poddana ścisłej kontroli przez wielodyscyplinarny zespół lekarski. Badania postaci dożylnej trastuzumabu, przeprowadzone u karmiących małp Cynomolgus z zastosowaniem dawki 25 razy większej od cotygodniowej dawki podtrzymującej dla ludzi wynoszącej 2 mg/kg mc., wykazały, że trastuzumab jest wydzielany z mlekiem. Obecność trastuzumabu w surowicy krwi u noworodków małp nie była związana z jakimkolwiek niekorzystnym wpływem na ich wzrost lub rozwój od urodzenia do wieku 1 m-ca. Nie wiadomo, czy trastuzumab przenika do mleka ludzkiego. Z uwagi na to, że ludzka IgG1 przenika do mleka ludzkiego, a potencjalna szkodliwość trastuzumabu dla noworodka nie jest znana, nie należy karmić piersią podczas leczenia trastuzumabem, jak też przez okres 7 m-cy od podania ostatniej dawki. Nie są dostępne dane dotyczące wpływu na płodność.Działania niepożądaneWśród najcięższych i/lub najczęstszych działań niepożądanych zgłaszanych w czasie stosowania produktu leczniczego do chwili obecnej wymieniane są zaburzenia czynności serca, reakcje związane z wlewem, toksyczność hematologiczna (zwłaszcza neutropenia), zakażenia i reakcje związane z układem oddechowym. Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania postaci dożylnej trastuzumabu w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią w kluczowych badaniach klinicznych (n=8386) oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie, zapalenie nosogardzieli; (często) posocznica neutropeniczna, zapalenie pęcherza, półpasiec, grypa, zapalenie zatok, zakażenia skóry, zapalenie śluzówki nosa, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia układu moczowego, róża, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie gardła; (niezbyt często) posocznica. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (nieznana) progresja nowotworu złośliwego, progresja nowotworu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) gorączka neutropeniczna, niedokrwistość, neutropenia, zmniejszenie liczby białych krwinek/leukopenia, trombocytopenia; (nieznana) hipoprotrombinemia, trombocytopenia immunologiczna. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość; (nieznana) reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie mc., jadłowstręt; (nieznana) hiperkaliemia. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność; (często) lęk, depresja, zaburzenia myślenia. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) drżenia, zawroty głowy, bóle głowy, parestezje, zaburzenia smaku; (często) neuropatia obwodowa, hipertonia, nadmierna senność, ataksja; (rzadko) niedowład; (nieznana) obrzęk mózgu. Zaburzenia oka: (bardzo często) zapalenie spojówek, zwiększone łzawienie; (często) zespół suchego oka; (nieznana) obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, krwawienie siatkówkowe. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) głuchota. Zaburzenia serca: (bardzo często) obniżenie ciśnienia tętniczego, zwiększenie ciśnienia tętniczego, nieregularne bicie serca, kołatanie serca, trzepotanie serca, zmniejszenie frakcji wyrzutowej; (często) niewydolność serca (zastoinowa), tachyarytmia nadkomorowa, kardiomiopatia; (niezbyt często) wysięk osierdziowy; (nieznana) wstrząs sercowy, zapalenie osierdzia, rzadkoskurcz, obecność rytmu cwałowego. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) uderzenia gorąca; (często) hipotensja, rozszerzenie naczyń. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) świsty, duszność, kaszel, krwawienie z nosa, wodnisty katar; (często) zapalenie płuc, astma, zaburzenia płuc, wysięk opłucnowy; (rzadko) niezakaźne zapalenie płuc; (nieznana) zwłóknienie płuc, zaburzenia oddechowe, niewydolność oddechowa, nacieki płucne, ostry obrzęk płucny, zespół ostrych zaburzeń oddechowych, skurcz oskrzeli, niedotlenienie, zmniejszona saturacja tlenem, obrzęk krtani, orthopnoë, obrzęk płuc, choroba śródmiąższowa płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności, opuchnięcie wargi, ból brzucha, niestrawność, zaparcia, zapalenie jamy ustnej; (często) żylaki odbytu, suchość błon śluzowych jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) uszkodzenie komórek wątroby, zapalenie wątroby, tkliwość wątroby; (rzadko) żółtaczka; (nieznana) niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, opuchnięcie twarzy, łysienie, zaburzenia paznokci, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa; (często) trądzik, suchość skóry, wybroczyny krwawe, nadmierne pocenie się; () wysypka grudkowo-plamista, świąd, łamliwość paznokci, zapalenie skóry; (niezbyt często) pokrzywka; (nieznana) obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle stawowe, napięcie mięśniowe, bóle mięśniowe; (często) zapalenie stawów, bóle pleców, bóle kostne, skurcze mięśni, ból karku, ból kończyn. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) zaburzenia nerek; (nieznana) błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek, glomerulonefropatia, niewydolność nerek. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: (nieznana) małowodzie, hipoplazja nerek, hipoplazja płuc. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) zapalenie piersi/zapalenie sutka. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) osłabienie, ból w klatce piersiowej, dreszcze, zmęczenie, objawy grypopodobne, reakcje związane z wlewem, ból, gorączka, zapalenie błon śluzowych, obrzęki obwodowe; (często) złe samopoczucie, obrzęki. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) stłuczenia. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Zastoinowa niewydolność serca (klasa II-IV wg NYHA) jest częstym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem trastuzumabu i może prowadzić do zgonu pacjenta. U chorych poddanych terapii trastuzumabem wystąpiły objawy przedmiotowe i podmiotowe zaburzenia czynności serca, takie jak duszność, orthopnoë, nasilenie kaszlu, obrzęk płuc, rytm cwałowy z obecnością trzeciego tonu serca lub zmniejszenie wartości LVEF. W 3 rejestracyjnych badaniach klinicznych z terapią adiuwantową trastuzumabem podawanym w skojarzeniu z chemioterapią częstość występowania zaburzeń czynności serca stopnia 3/4 (w szczególności objawowa zastoinowa niewydolność serca) była podobna u pacjentów, którzy otrzymywali samą chemioterapię (tzn. nie otrzymywali trastuzumabu), i u pacjentów, którzy otrzymali trastuzumab sekwencyjnie po chemioterapii z taksanem (0,3-0,4%). Częstość ta była największa u pacjentów, którzy otrzymywali trastuzumab jednocześnie z taksanem (2,0%). Dane dotyczące jednoczesnego stosowania trastuzumabu i antracykliny w małej dawce w ramach leczenia neoadiuwantowego są ograniczone. Gdy trastuzumab podawano po zakończeniu chemioterapii adiuwantowej, po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 12 m-cy niewydolność serca klasy III-IV wg NYHA obserwowano u 0,6% pacjentów z grupy leczonej 1 rok. W badaniu BO16348 po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 8 lat częstość występowania ciężkiej zastoinowej niewydolności serca (klasa III i IV wg NYHA) w trakcie 1 roku leczenia trastuzumabem wynosiła 0,8%, a wskaźnik występowania łagodnych objawowych i bezobjawowych zaburzeń czynności lewej komory wynosił 4,6%. Odwracalność ciężkiej zastoinowej niewydolności serca (zdefiniowanej jako ciąg przynajmniej 2 kolejnych wartości LVEF ł50% po zdarzeniu) obserwowano u 71,4% pacjentów przyjmujących trastuzumab. Odwracalność łagodnych objawowych i bezobjawowych zaburzeń czynności lewej komory wykazano u 79,5% pacjentów. Około 17% kardiologicznych zdarzeń związanych z zaburzeniami czynności serca wystąpiło po zakończeniu terapii trastuzumabem. W kluczowych badaniach klinicznych dotyczących dożylnego stosowania trastuzumabu w leczeniu choroby przerzutowej częstość zaburzeń czynności serca wyniosła 9-12% w przypadku terapii skojarzonej z paklitakselem w porównaniu z 1-4% u chorych poddanych leczeniu paklitakselem w monoterapii. Natomiast u chorych, u których trastuzumab stosowano w monoterapii, częstość wzaburzeń serca wyniosła 6-9%. Zaburzenia czynności serca najczęściej stwierdzano u chorych poddanych jednocześnie terapii trastuzumabem i chemioterapii zawierającej antracyklinę i cyklofosfamid (27%) i była ona istotnie większa w porównaniu z częstością tego powikłania u chorych, u których stosowano jedynie chemioterapię złożoną z antracykliny i cyklofosfamidu (7-10%). W kolejnym przeprowadzonym badaniu, w którym czynność serca monitorwano prospektywnie, objawowa niewydolność serca wystąpiła u 2,2% chorych poddanych terapii trastuzumabem i docetakselem, natomiast u chorych w ramieniu z docetakselem w monoterapii nie obserwowano tego powikłania (0%). U większości chorych (79%) biorących udział w badaniach dotyczących leczenia paliatywnego, u których wystąpiły zaburzenia czynności serca, stwierdzono poprawę stanu zdrowia po zastosowaniu standardowego leczenia farmakologicznego CHF. Ocenia się, że około 40% pacjentów, którzy byli leczeni trastuzumabem, doświadczyło jakiejkolwiek formy reakcji związanej z wlewem. Jednakże większość reakcji związanych z wlewem ma nasilenie łagodne do umiarkowanego (wg kategorii systemu NCI-CTC) i występuje zazwyczaj na początku terapii na przykład podczas 1., 2. i 3. wlewu zmniejszając częstość w kolejnych wlewach. Obserwowano następujące reakcje: dreszcze, gorączkę, duszność, niedociśnienie, świszczący oddech, skurcz oskrzeli, tachykardię, zmniejszenie saturacji krwi, niewydolność oddechową, wysypkę, nudności, wymioty i ból głowy. Częstość wystąpienia reakcji związanych z wlewem, biorąc pod uwagę wszystkie stopnie nasilenia, różniła się pomiędzy badaniami w zależności od wskazania, metodologii zbierania danych oraz od faktu, czy trastuzumab stosowano jednocześnie z chemioterapią, czy w monoterapii. Ciężkie reakcje anafilaktyczne wymagające natychmiastowej dodatkowej interwencji mogą wystąpić zazwyczaj podczas 1. lub 2. wlewu trastuzumabu i mogą wiązać się ze zgonem pacjenta. W pojedynczych przypadkach wystąpiły reakcje anafilaktoidalne. Gorączka neutropeniczna, leukopenia, niedokrwistość, trombocytopenia i neutropenia występowały bardzo często. Częstość występowania hipoprotrombinemii nie jest znana. Ryzyko neutropenii może być nieznacznie zwiększone przy podawaniu trastuzumabu wraz z docetakselem u pacjentów po leczeniu antracyklinami. Ciężkie działania niepożądane ze strony układu oddechowego występują w związku ze stosowaniem trastuzumabu i mogą wiązać się ze zgonem pacjenta. Należą do nich między innymi nacieki w płucach, ostry zespół zaburzeń oddechowych, zapalenie płuc (także niezakaźne), wysięk w opłucnej, zaburzenia oddechowe, ostry obrzęk płuc i niewydolność oddechowa. Szczegóły dotyczące minimalizacji ryzyka są spójne z europejskim planem zarządzania ryzykiem i przedstawiono je w punkcie "Ostrzeżenia specjalne/Środki ostrożności". W badaniu z leczeniem neoadjuwantowym-adjuwantowym EBC (BO22227), przy medianie obserwacji przekraczającej 70 m-cy, 10,1% (30/296) pacjentów leczonych trastuzumabem w formie dożylnej wytworzyło przeciwciała skierowane przeciwko trastuzumabowi. Neutralizujące przeciwciała przeciw trastuzumabowi wykryto w próbkach po rozpoczęciu leczenia u 2 z 30 pacjentów z grupy leczonej trastuzumabem w formie dożylnej. Znaczenie kliniczne tych przeciwciał nie jest znane. Obecność przeciwciał przeciwko trastuzumabowi nie miała wpływu na właściwości farmakokinetyczne, skuteczność (określaną przez całkowitą odpowiedź patologiczną [pCR] i przeżycie wolne od zdarzeń [EFS]) i bezpieczeństwo wyrażone przez wystąpienie reakcji związanych z podaniem (ARRs)trastuzumabu w formie dożylnej. Brak jest dostępnych danych dotyczących immunogenności trastuzumabu w raku żołądka.PrzedawkowanieBrak doświadczeń dotyczących przedawkowania w badaniach klinicznych u ludzi. W badaniach klinicznych nie podawano trastuzumabu w monoterapii w dawkach większych niż 10 mg/kg mc.; w badaniu klinicznym u pacjentów z rakiem żołądka z przerzutami oceniano stosowanie dawki podtrzymującej 10 mg/kg mc. w co 3-tyg. schemacie dawkowania po wcześniejszym zastosowaniu dawki nasycającej 8 mg/kg mc. Dawki nieprzekraczające tego poziomu były dobrze tolerowane.DziałanieTrastuzumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które łączy się wybiórczo z receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (ang. HER2). Nadekspresja receptora HER2 występuje w 20-30% przypadków pierwotnych nowotworów piersi. Badania mające na celu określenie częstości występowania nadekspresji receptora HER2 w raku żołądka z wykorzystaniem badań immunohistochemicznych (IHC) oraz fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (ang. FISH) lub chromogenicznej hybrydyzacji in situ (ang. CISH) wykazały dużą zmienność w tym zakresie z wartościami 6,8-34,0% dla IHC oraz 7,1-42,6% w przypadku FISH. Badania dowodzą, że pacjenci z rakiem piersi, u których w guzach występuje nadekspresja receptora HER2, mają krótszy czas przeżycia bez objawów choroby w porównaniu z pacjentami z nowotworami bez nadekspresji receptora HER2. Zewnątrzkomórkowa domena receptora (ECD, p105) może złuszczać się do krwi i można ją oznaczać w próbkach surowicy krwi.Skład1 fiol. zawiera 150 mg trastuzumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego IgG1 produkowanego w zawiesinie kultur komórkowych ssaków (jajnika chomika chińskiego) i oczyszczanego w kilku etapach chromatografii, włączając specyficzną inaktywację wirusów i procedury usuwania.
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
Komentarze
[ z 0]